從ATTENTION研究看非甾體類(lèi)抗炎藥的安全性ppt課件

1、從ATTENTION研究看非甾體類(lèi)抗炎藥的安全性1非甾體抗炎藥（非甾體抗炎藥（NSAIDs）的發(fā)展簡(jiǎn)史）的發(fā)展簡(jiǎn)史1860年Rev.Edmond Stone觀察到柳樹(shù)皮有明顯止痛效果水楊酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百種的NSAIDs逐步發(fā)展和上市1971年1991-1995年2002年環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX概念形成發(fā)現(xiàn)COX-3John Vane 提出NSAIDs作用機(jī)理：抑制前列腺素合成酶的學(xué)說(shuō)2抗風(fēng)濕抗風(fēng)濕 NSAID鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛退熱退熱抗血小板聚集抗血小板聚集老年癡呆病老年癡呆病 抑制腫瘤抑制腫瘤NSAID的適應(yīng)證的適應(yīng)證 3NSAIDs

2、類(lèi)藥物抗炎鎮(zhèn)痛 臨床應(yīng)用廣泛1.楊世杰. 藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001.1鎮(zhèn)痛但無(wú)抗炎作用鎮(zhèn)痛但無(wú)抗炎作用抗炎抗炎 + 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛NSAIDs(除對(duì)乙酰氨基酚)對(duì)乙酰氨基酚麻醉性鎮(zhèn)痛劑強(qiáng)阿片類(lèi)弱阿片類(lèi)4NSAIDs世界范圍使用最廣泛的一類(lèi)處方藥美國(guó)：1700萬(wàn)人日常用藥；7300萬(wàn)張?zhí)幏?年英國(guó)：2300萬(wàn)張?zhí)幏?年, 1200萬(wàn)張用于60歲者英國(guó)、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs 3000萬(wàn)人/天，60歲占 40% 5億/年531.Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 2.Gastroenterology. 2005

3、May;128(5):1172-82上消化道損害，短期服用即可發(fā)生下消化道損害，不但發(fā)生早，而且更具有普遍性61 . Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8-16. 2. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 3. Singh G,et al. The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24 71. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 81876100多年前人們已意識(shí)到NSAIDs易導(dǎo)致胃腸道不良事件11

4、969第1次報(bào)道NSAID導(dǎo)致的小腸損傷12002ACR指出NSAIDs導(dǎo)致上消化道不良事件的4個(gè)危險(xiǎn)因素22010LOGICA研究評(píng)估NSAIDs使用者的胃腸道危險(xiǎn)因素存在情況32012ATTENTION調(diào)研國(guó)內(nèi)首個(gè)RA/OA患者合并GI高危因素及患者認(rèn)知度的全國(guó)多中心橫斷面非干預(yù)調(diào)研1.Neal M. Davies,et al. J Pharm Pharmaceut Sci. 2000;3(1):137-155.2.Thomas J. Schnitzer,et al. Journal of Pain and Symptom Management. 2002;23(4s):S24-S30.3

5、.Angel Lanas,et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:1453-1458. 9NSAIDs相關(guān)胃腸道危險(xiǎn)因素1年齡60歲2有癥狀的消化道潰瘍史3消化不良史4使用高劑量NSAID*5使用2種NSAIDs*6使用低劑量阿司匹林7使用糖皮質(zhì)激素LOGICA研究對(duì)3293名需要使用NSAIDs治療的骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行胃腸道風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將NSAIDs相關(guān)的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)分為3級(jí) 胃腸道風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)：- 高風(fēng)險(xiǎn)：有胃腸道出血史、使用抗凝劑或存在3種右表中的危險(xiǎn)因素- 中等風(fēng)險(xiǎn)：具備右表中任何1項(xiàng)危險(xiǎn)因素- 低風(fēng)險(xiǎn)：不具備右表中任何危險(xiǎn)因素Angel Lanas, et al. Ann

6、Rheum Dis 2010;69:1453-1458.*高劑量NSAID：NSAID用于治療關(guān)節(jié)炎患者疼痛的最大推薦劑量，如雙氯芬酸150 mg/d，醋氯芬酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/d； 奈普生1000 mg/d；吡羅昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d *使用2種NSAIDs ：可包括低劑量阿司匹林 抗凝劑：華法林或雙香豆素10N=3293需要使用NSAIDs治療的患者中，超過(guò)86%的患者是胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)人群Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.高風(fēng)險(xiǎn)中等風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)患者比例(%)低風(fēng)險(xiǎn)中等風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)86

7、.6%1112調(diào)研背景NSAIDs是關(guān)節(jié)炎患者最常應(yīng)用的一類(lèi)藥物關(guān)節(jié)炎合并胃腸道(GI)高危因素的患者，GI風(fēng)險(xiǎn)最高可達(dá)正常人群的13.5倍目前中國(guó)關(guān)節(jié)炎患者合并GI高危因素的調(diào)查尚少調(diào)研目的調(diào)查國(guó)內(nèi)處方NSAIDs關(guān)節(jié)炎患者GI危險(xiǎn)因素發(fā)生情況調(diào)查國(guó)內(nèi)關(guān)節(jié)炎患者對(duì)于服用NSAIDs的GI危險(xiǎn)因素認(rèn)知調(diào)查國(guó)內(nèi)處方NSAIDs的關(guān)節(jié)炎患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)情況13 ATTENTION項(xiàng)目是由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)起 全國(guó)多中心橫斷面非干預(yù)現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)卷調(diào)查研究 全國(guó)25家醫(yī)院風(fēng)濕免疫科醫(yī)生參與 通過(guò)調(diào)研4400例RA/OA患者年齡大于18歲確診為OA或RA的患者有至少6個(gè)月的OA或RA病史有使用NSAIDs藥物的指

8、征患者本人同意參加問(wèn)卷調(diào)查14 危險(xiǎn)因素胃腸道心血管1年齡60歲高血壓2消化道出血/穿孔病史高血脂消化道潰瘍病史糖尿病史 3使用抗凝藥物心血管病史*4正在服用NSAIDs5使用糖皮質(zhì)激素6使用低劑量阿司匹林7幽門(mén)螺桿菌感染8酗酒9吸煙* 包括急性心肌梗死、心絞痛、急發(fā)癥狀15n=2516n=1519n=130患者比例 (%)36.4760.413.12010203040506070OARAOA合并RA16N=4165患者比例(%)63.2940.4331.1428.2614.5712.4610.044.714.113.79010203040506070NSAIDs用藥史吸煙高齡糖皮質(zhì)激素使用低

9、劑量阿司匹林消化道潰瘍史酗酒消化道出血/穿孔史幽門(mén)螺旋桿菌感染抗凝藥17N=4165注：因?yàn)镺A合并RA患者130人，所以總數(shù)大于4165患者比例(%)56.03 38.7530.5018.6817.4716.8611.465.585.344.8568.5627.9346.9011.875.189.7140.144.162.763.5901020304050607080NSAIDs用藥史高齡吸煙使用低劑量阿司匹林酗酒消化道潰瘍史糖皮質(zhì)激素消化道出血/穿孔史抗凝藥幽門(mén)螺旋桿菌感染OA(n=1649)RA(n=2646)服用NSAIDs、高齡、吸煙、使用低劑量阿司匹林是OA、RA患者共有的高危因素

10、18N=4165患者比例(%)19患者比例(%)N=4165分布不知曉20N=4165患者比例(%)25.3319.389.329.05051015202530高血壓高血脂心血管病史糖尿病史2188.5%的關(guān)節(jié)炎患者合并有1個(gè)以上的危險(xiǎn)因素11.55%的患者沒(méi)有危險(xiǎn)因素24.54% 的患者有1個(gè)危險(xiǎn)因素28.52% 的患者有2個(gè)危險(xiǎn)因素35.39% 的患者有3個(gè)以上的危險(xiǎn)因素關(guān)節(jié)炎患者合并最多的GI危險(xiǎn)因素NSAIDs用藥史(63.29%)吸煙 (40.43%)高齡(31.14.%)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(28.26%)使用低劑量阿司匹林(14.57%)ATTENTION研究顯示：22 關(guān)節(jié)炎患者胃腸

11、道危險(xiǎn)因素認(rèn)知情況(不知曉率%)抗凝藥(83.70%)糖皮質(zhì)激素(74.34%)吸煙 (74.26%)使用低劑量阿司匹林(69.88%)NSAIDs用藥史(63.45%)幽門(mén)螺旋桿菌感染(58.91%)消化道出血穿孔史(57.83%)高齡(56.55%)消化道潰瘍史(49.81%)酗酒(40.53%)23研究表明：具有胃腸道危險(xiǎn)因素人群發(fā)生胃腸道風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)正常人群的13.5倍！Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72. 241. Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):7

12、69-72. 2. 耿貫一等，流行病學(xué)第四版，1997:56.3. Rodrguez LAG, et al. Arthritis Res 2001;3(2): 98-101. 4. Bardou M, et al. Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12.使用NSAIDs前應(yīng)先評(píng)估胃腸道風(fēng)險(xiǎn)GI：gastrointestinal，胃腸道 *使用NSAIDs：150天內(nèi)單次或多次使用NSAIDs *使用低劑量阿司匹林：30天內(nèi)使用，劑量為75mg/d225高齡 (年齡60歲) 是發(fā)生NSAIDs相關(guān)上胃腸道出血及穿孔事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1一項(xiàng)在英國(guó)進(jìn)行的對(duì)1475例上消化

13、道出血、穿孔的病人的研究顯示，與60歲人群相比，高齡增加患者服用非選擇性NSAIDs的上胃腸道出血、穿孔風(fēng)險(xiǎn)，可達(dá)13.2倍1。Garcia Rodriguez LA,et al. Lance t. 19 94;26(343):769-772.26NSAID可對(duì)胃黏膜造成損害，是唯一確定的消化性潰瘍致病因子1。美國(guó)的報(bào)道顯示，每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107000人，其中死亡16000人2。研究顯示：150天內(nèi)單次或多次使用NSAIDs的患者發(fā)生胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較未使用者增加4.7倍3。NSAIDs導(dǎo)致的胃腸道并發(fā)癥具有發(fā)生早4、發(fā)生率高5、隱匿性強(qiáng)5、危害嚴(yán)重7的特點(diǎn)。1.李國(guó)

14、慶. 現(xiàn)代診斷與治療. 2005;16(6):378-379.2.蔣宗濱. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志. 2006;12(4):241-243.3.Garcia Rodriguez LA,et al. Lance t. 19 94;26(343):769-772.4. Baskin WN ,et a l . Ann Intern Med. 1976;85(3):299-303.5.L anze FL,et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13 (6):761-7.6.S in g h,et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.

15、7.S in g h G ,et al. The Journal Rheumatology. 1999;26 (56):18-24.27使用糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生胃腸道風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的8.5倍。Garcia Rodriguez LA,et al. Arthritis Res. 2001;3(2):98-101.28美國(guó)有58%的老年人服用阿司匹林以預(yù)防心血管疾病，其應(yīng)用呈持續(xù)上升趨勢(shì)1-2。使用低劑量阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)是未使用者的2倍3。1.吳小艷. . 藥物不良反應(yīng)雜志. 2010;12(2):149.2. Herlitz J,et al. Am J Cardiovasc Drugs.

16、2010;10(2):125-141.3. Garcia Rodriguez LA,et al. Arthritis Res. 2001;3(2):98-101.29女，61歲，胃潰瘍男，66歲，胃潰瘍女，46歲，重度潰瘍性結(jié)腸炎男，63歲，十二指腸炎女，80歲，橫結(jié)腸粘膜充血水腫糜爛男，53歲，十二指腸球部潰瘍出血圖片來(lái)自C-GIVE病例收集項(xiàng)目30圖示服用阿司匹林16分鐘和30分鐘后胃粘膜的變化，可以明顯看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之間出現(xiàn)了凹凸不平的蜂巢狀損傷，以及粘膜表面的空心狀改變Baskin WN, et al. Annals of Internal Medicine , 1976

17、;85:299-303. 正常胃粘膜掃描電鏡照片，400倍服藥16分鐘時(shí)胃粘膜掃描電鏡照片，400倍服藥30分鐘時(shí)胃粘膜掃描電鏡照片，2000倍31發(fā)生上和下胃腸道不良事件的患者比例(%)P0.00012081(N=2238)(N=2246)接受雙氯芬酸加奧美拉唑治療組患者上和下胃腸道不良事件發(fā)生率是接受塞來(lái)昔布治療組患者的4倍意向分析人群劑量塞來(lái)昔布200 mg, bid雙氯芬酸 75 mg, bid奧美拉唑 20mg, qd4倍NSAID與上和下胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn)與上和下胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn)ITT 人群人群主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)Chan FK, et al. Lancet.2010 Jul 17;

18、 376(9736):173-9.32ATTENTION 調(diào)研引發(fā)的對(duì)非甾體類(lèi)抗炎藥心血管安全性思考33關(guān)于非甾體類(lèi)抗炎藥物心血管安全性的網(wǎng)式薈萃分析2011年1月11日在線發(fā)表于BMJ雜志2循證醫(yī)學(xué)等級(jí)為a級(jí)一種新型薈萃分析，可進(jìn)行數(shù)據(jù)間接比較，減少了直接進(jìn)行小樣本研究比較而產(chǎn)生的偏倚11.Thomas Lumley.Statist. Med.2002;21:23132324.2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.34Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086基于人年計(jì)算危險(xiǎn)比來(lái)評(píng)價(jià)療效，包括NSA

19、IDs與安慰劑及各NSAIDs間比較的危險(xiǎn)比分析NSAIDs在心血管安全性方面的有效證據(jù)納入31項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究，共116,429例患者，各項(xiàng)研究隨訪12-235周，隨訪超過(guò)115000人年；非選擇性NSAIDs：萘普生，布洛芬，雙氯芬酸選擇性COX-2：塞來(lái)昔布，依托考昔，羅非昔布，氯美昔布目的規(guī)模藥物分析35心血管源性死亡危險(xiǎn)比(95%CL)危險(xiǎn)比(95%CL)萘普生0.98 (0.41-2.37)布洛芬2.39 (0.69-8.64)雙氯芬酸3.98 (1.48-12.70)塞來(lái)昔布2.07 (0.98-4.55)依托考昔4.07 (1.23-15.70)羅非昔布1.58 (0.88-

20、2.84)氯美昔布1.89 (0.64-7.09)納入26項(xiàng)研究，312例事件，占總死亡的46%。與安慰劑對(duì)比，除了萘普生，其他藥物均增加心血管源性死亡風(fēng)險(xiǎn)。有利于安慰劑有利于NSAIDSven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c708636萘普生 220mg Bid(1332患者年) HR: 1.57 (95% CI: 0.87-2.81)P =0.13塞來(lái)昔布 200mg Bid(1346患者年) 安慰劑(1982患者年) 1.111.261.73每100人年APTC事件數(shù)HR: 1.14 (95% CI: 0.61-2.15)P =0.682.01.00.

21、501.5ADAPT Research Group. Public Libr Sci (PLoS) Clin Trials. 2006:e33:1-10塞來(lái)昔布心血管事件發(fā)生率與安慰劑相似37BMJ 2011;342:c7086NSAIDs對(duì)心梗的風(fēng)險(xiǎn)入選31項(xiàng)研究，受試者達(dá)到116429例患者，115000多例患者隨訪了數(shù)年38 選擇性選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用促血栓和抗血栓作用的失衡的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象； 由于由于減少了具有擴(kuò)張作用的減少了具有擴(kuò)張作用的PGI

22、2的產(chǎn)生的產(chǎn)生，COX-2選擇性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加選擇性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。39小 結(jié)國(guó)外LOGICA研究顯示超過(guò)86%的患者是胃腸道中、高危風(fēng)險(xiǎn)人群國(guó)內(nèi)ATTENTION調(diào)查顯示超過(guò)88%的患者是胃腸道中、高危風(fēng)險(xiǎn)人群國(guó)內(nèi)近一半的患者不知曉胃腸道高危因素的存在及其危害由國(guó)內(nèi)外調(diào)查研究引發(fā)深思：使用NSAIDs前應(yīng)先評(píng)估胃腸道風(fēng)險(xiǎn)高齡 / 使用NSAIDs / 糖皮質(zhì)激素 / 低劑量阿司匹林者應(yīng)慎重NSAIDs應(yīng)用塞來(lái)昔布治療其胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較低應(yīng)用塞來(lái)昔布治療其胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較低40Williams CS et a

23、l. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982COXCOX-1：分布廣泛維持機(jī)體重要生理功能NSAIDs類(lèi)抑制該酶引起一系列不良反應(yīng)，如胃腸道損傷等COX-2：生理狀態(tài)下也少量存在炎癥過(guò)程中大量合成NSAIDs類(lèi)抑制該酶，發(fā)揮抗炎、止痛、解熱的藥理作用COX-3：具體不

24、明，可能與對(duì)乙酰氨基酚的獨(dú)特作用機(jī)制相關(guān)41COX-2抑制劑昔布類(lèi)昔布類(lèi)塞來(lái)昔布羅非昔布 艾瑞昔布艾瑞昔布 依托考昔 魯米昔布傳統(tǒng)NSAIDs水楊酸類(lèi)水楊酸類(lèi)阿司匹林苯胺類(lèi)苯胺類(lèi)非那西林 有機(jī)酸類(lèi)有機(jī)酸類(lèi)奈基烷酸奈基烷酸奈丁美酮吲哚類(lèi)吲哚類(lèi)消炎痛舒林酸 昔康類(lèi)昔康類(lèi)美洛昔康丙酸丙酸. .苯乙酸苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬雙氯芬酸COX-2抑制劑：特異性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑NSAIDs類(lèi)藥物類(lèi)藥物421. MacDonald TM et al. Gut. 2003;52:1265-1270.嚴(yán)重上消化道事件：胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)胃腸道出血相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95% CI)P=

25、0.0430 0.20.40.60.81.01.21.4美洛昔康其他非選擇性NSAIDs昔布類(lèi)藥物RR = 0.84RR = 0.36RR = 1.0P=0.30395% CI: ( 0.60-1.17)95% CI: ( 0.14-0.97)7100患者-年1600患者-年628,000患者-年64%一項(xiàng)比較選擇性COX-2抑制劑和美洛昔康，相對(duì)其它非選擇性NSAIDs在需要住院治療的上消化道出血發(fā)生率的隊(duì)列研究。43 潰瘍并發(fā)癥：穿孔、潰瘍出血、梗阻。 癥狀性潰瘍是指內(nèi)窺鏡或鋇餐透視檢查確診的潰瘍，但不伴有消化道出血。嚴(yán)重上消化道事件：潰瘍并發(fā)癥及癥狀性潰瘍CCESS-I研究 1選擇性的N

26、SAIDS非選擇性NSAIDs1. Singh G et al. Am J Med. 2006;119:255-266.發(fā)生率/100患者-年潰瘍并發(fā)癥和癥狀性潰瘍P.05P=.008潰瘍并發(fā)癥低50%低88%SUCCESS-I是一項(xiàng)在全球1142個(gè)研究中心進(jìn)行的多人種、前瞻性、隨機(jī)、雙盲臨床研究，共納入13,274例骨關(guān)節(jié)炎患者。44經(jīng)濟(jì)學(xué)：與非選擇性NSAIDs相比，1非選擇性NSAIDs相關(guān)GI不良事件年治療成本（挪威克朗 ）136661021939601. Svarvar P,et al.Rheumatology(Oxford) 2000;39 suppl 2:43-50.低56%低55%非選擇性NSAIDs選擇性NSAIDS挪威ACCES藥物經(jīng)濟(jì)模型，用于評(píng)價(jià)OA/RA患者服用選擇性NSAIDS的費(fèi)用效益比。45有效性安全性46NSAIDsNSAIDs的使用原則的使用原則個(gè)體