兩種不同劑型非諾貝特(力平脂D○R)降脂作用的臨床研究

1、    兩種不同劑型非諾貝特(力平脂DR)降脂作用的臨床研究        高脂血癥是冠心病的重要原因之一，用飲食控制，適當運動等措施如不見效，則應考慮藥物療法。作為新一代的苯氧芳酸類/降脂藥非諾貝特(力平脂?DR?)，于1975年開始應用于臨床以來，廣為歡迎。本文旨在對兩種不同劑型的非諾貝特降脂效果，安全性、預防心臟性事件發(fā)生的進行比較研究。 對象與方法1.研究對象為1997年8月1998年2月我院心內(nèi)科門診或住院患者經(jīng)飲食控制4周血清總膽固醇(TC)6.2mmol/L(2

2、40mg/dL)和/或血清甘油三酯(TG)1.81mmol/L(160mg/dL)，年齡3070歲，同意參加試驗者為研究對象。但需排除：內(nèi)分泌疾??；嚴重肝腎損害；近6個月內(nèi)有急性心肌梗死、腦血管意外、心臟手術(shù)者；妊娠或哺乳婦女；對苯氧芳酸類類藥物有過敏。入選的109例患者，按隨機分為2組，2組情況見表1。表1示2組性別、年齡、病程、合并癥、心功能，高脂血癥類型等無顯著性差異(P0.05)，具可比性。表1一般臨床資料項目微粒型組(n=55)普通型組(n=54)性別(男女)30253123年齡(歲)54±653±6病程(年)6±35.5±3合并癥(例)高血壓

3、2119冠心109高血壓+冠心56糖尿病32高尿酸血癥54心功能(例)級3535級2019高脂血癥類型(例)高TC高TG高TC+高TG102520925182.給藥方法非諾貝特微粒型組(簡稱微粒型組)55例，采用法國利博福尼制藥公司生產(chǎn)，微?；侵Z貝特(力平脂?DR?Lipathyl 200 M)膠囊，200 mg/d，口服，非諾貝特普通型組(簡稱普通型組)54例，采用上述公司生產(chǎn)非諾貝特100 mg膠囊制劑，100 mg,每天3次，口服，兩組均隨訪6個月1。3.觀察方法及指標服藥前、服藥后1、3、6月各查血脂；兩組入選者經(jīng)體查、服藥后24周隨訪1次，觀察臨床癥狀，發(fā)生心臟事件情況，心功能及副

4、反應，并注意心率、血壓、體重等；檢查心電、血尿常規(guī)、血糖、肝腎功能、心肌酶學、纖維蛋白原、血尿酸等；部分病人做多普勒超聲心動左室射血分數(shù)(LVEF)、舒張功能(E/A)等。4.療效評定根據(jù)1988年1月衛(wèi)生部1頒布的心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則草案1。5.統(tǒng)計方法組間、組內(nèi)各數(shù)值用t檢驗法，有效率用卡方檢驗法，P0.05為有顯著性差異。 結(jié)果1.調(diào)脂療效2組治療前及治療24周后的血脂情況，見表2。表2不同劑型非諾貝特降脂療效比較±s (mmol/L)微粒型組普通型組治療前(n=55)治療后(n=54)治療前(n=54)治療后(n=53)TC6.61±1.225.92

5、77;0.816.62±1.165.40±0.91TG3.58±1.521.83±0.963.61±1.431.88±0.86LDL4.96±1.314.32±0.894.95±1.404.34±0.84APOA1(g/L)1.14±0.241.44±0.14*1.15±0.231.41±0.12HDL1.64±0.181.88±0.121.62±0.191.80±0.13APOB(g/L)2.83±0.5

6、62.24±0.322.85±0.612.28±0.29血纖維蛋白(mg/dL)?264±112221.9±86263±108221.2±84血尿酸(mol/L)?402±102323±94403±98326±89注：TC：總膽固醇，TG：甘油三酯，HDL：低密度脂蛋白，LDL：高密度脂蛋白，APOA1：載脂蛋白A1，APOB：載脂蛋白B，：組內(nèi)比較P0.01，?：組內(nèi)比較P0.05。 從表2可見，微粒型組治療25周后TC下降19.9%(P0.01)，TG下降48.9(P0.001)，

7、LDL下降12.9%(P0.05)、APOB下降20.8(P0.01)，而APOA1升高26.3%(P0.001)、HDL升高14.8%(P0.05)；普通型組則使TC下降18.5%(P0.01)、TG下降48.0(P0.001)、LDL下降12.3%(P0.05)、APOB下降20.0(P0.01)，而APOA1升高22.6%(P0.01)、HDL升高11.1(P0.05)。而治療后2組組間比較，除了HDL有顯著性差異(P0.05)外，其余各項無明顯統(tǒng)計學上差異(P0.05)。2.對血纖維蛋白原及血尿酸的影響見表3。由表3可見，微粒型組治療24周后，血纖維蛋白原，血尿酸均較治前明顯下降，分別

8、下降16.3%(P0.001)、19.1%(P0.001)，但2組間比較，均無明顯統(tǒng)計學上差異(P0.05)。2組治療期間發(fā)生心臟性事件比較例(%)表4可見，微粒型組在治療半年期間發(fā)生USAP非致命性MI、心衰、PTCA/CABG非心臟性死亡與普通型組相似(P均0.05)。表32種不同劑型組治療期間發(fā)生心臟性事件比較例(%)微粒型組(n=55)普通型組（n=54)USAP8(14.5)9(16.7)非致命性MI4(7.3)5(9.3)心衰3(5.4)3(5.6)PTCA/CABG2(3.6)3(5.6)心臟性死亡0(0)0(0)非心臟性死亡1(1.8)1(1.85)注：PTCA經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)成

9、形術(shù)；CABG冠脈旁路術(shù)。 表42組治療前后體重、血壓、心率變化體重(kg)收縮壓(kPa)舒張壓(kPa)心率(次/min)治前治后治前治后治前治后治前治后微粒型組63.2±6.563.0±5.818.6±3.418.0±2.811.8±0.811.6±0.586±885±6(n=55)(n=54)(n=55)(n=54)(n=55)(n=54)(n=55)(n=54)普通型組63.1±6.863.6±6.219.2±3.618.8±3.212.1±0.911.9

10、±0.689±788±5(n=55)(n=54)(n=53)(n=54)(n=53)(n=54)(n=53)表4可見，2種不同劑型非諾貝特治療后體重、血壓、心率稍有下降，但三者P均0.05，且治療后三者組間比較，均無顯著性差異(P均0.05)。3.不良反應微粒型組：惡心、食欲不振2例(3.6%)，腹痛腹瀉各1例(1.8%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限2倍以上2例(3.6%)；普通型組：惡心：嘔吐2例(3.7%)、食欲減退3例(5.6%)、腹痛腹瀉2例(3.7%)、皮疹及瘙癢1例(1.9%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限2倍以上3例(5.6%)。 討論眾所周知，TC、

11、LDL增高，是動脈粥樣硬化及冠心病的重要致病因素之一，而近年來也已有足夠證據(jù)證明，高TG血癥，特別是伴有低HDL血癥時，對冠心病的發(fā)生與發(fā)展具有重要意義。據(jù)PROCAM研究，TG增高至1.9mmol/L(200 mg/dL)，使冠心病發(fā)生率增高1/31倍，若同時HDL1.09mmol/L(35mg/dL)，其冠心危險性比HDL1.9mmol/L者增高34倍。而新一代的苯氧芳酸類調(diào)脂藥物非諾貝特具有降低TC、TG、LDL及升高HDL的確切效果，在國內(nèi)外已被廣泛使用，其主要作用機制是：抑制APOC合成而增加APOA1的合成使HDL升高，還改善LDL亞型，增加LDL與受體的結(jié)合力，改善LDL經(jīng)受體途

12、徑代謝；從而改善脂蛋白間的脂質(zhì)交換情況使血TC下降同時抑制肝臟合成VLDL，提高脂蛋白脂酶活性，加快富含TG顆粒的脂蛋白分解代謝，從而降低血漿中TG。而微?；姆侵Z貝特比普通型非諾貝特縮小微粒體積，提高溶解率，降低吸收的變化性，提高藥物性能，降低日用劑量2，3。本研究提示：2種不同劑型非諾貝特治療24周，均能有效降低TC、TG、LDL、APOB(P均0.001)，且能提高HDL(P0.001)，APOA1(P0.05)，而微粒型更優(yōu)，其升高HDL效能優(yōu)于普通型(P0.05)。降低血脂，可以增加冠病患者的存活，減少心臟性事件的發(fā)生率及改善心臟的功能。Law等研究提示：血清TC每降低0.6mmol

13、/L，治療后頭12年冠心病的死亡及非致命性MI可減少7%，35年可達22%。其主要機制可能是使冠狀動脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)核脂質(zhì)含量減少，穩(wěn)定斑塊，從而減少冠心病事件的發(fā)生4。本文研究結(jié)果提示，用微粒型非諾貝特治療期間在降低USAP、非致命性MI、HF發(fā)生、需做PTCA/CABG等方面優(yōu)于用普通型組(下降3.7%33%)，上述各項2組組間比較，無明顯統(tǒng)計學上差異(P0.05)，心性死亡，非心性死亡，兩種制劑間已顯著性差異，有待增加例數(shù)進一步研究，同時，2組均可明顯降低纖維蛋白原和血尿酸(P均0.001)，但2組組間比較，無明顯統(tǒng)計學差異(P0.05)。非諾貝特不良反應較微。微粒型僅有惡心、食欲減退

14、2例(3.6%)、腹痛、腹瀉各1例(1.8%)、皮疹1例(1.8%)、輕度轉(zhuǎn)氨酶增高2例(3.6%)；而普通型組惡心、嘔吐2例(3.7%)、食欲減退3例(5.6%)、腹痛、腹瀉2例(3.7%)、皮疹及瘙癢1例(1.9%)、輕度轉(zhuǎn)氨酸升高3例(5.6%)。2組均不影響血壓、心率，但微粒型組在降低TC、TG、LDL、升高HDL、APOA1預防心臟性事件，更優(yōu)于普通型，且可降低日用量，可作為降低血脂，防治心臟性事件的有效藥物，值得推廣應用。作者單位：510080廣州市中山醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管醫(yī)學部心內(nèi)科參考文獻1陳斌，韓琴琴，陳曙霞，等. 吉非貝齊與非諾貝特降脂療效比較. 新藥與臨床, 1995，14(1)：77792Munoy A, Guichard J-P, Reginault Ph. Micronised fenofibrate. Atheroscherosis, 1994, 110(Suppl), S45483Kornityer M, Dramaix M, Vandenbroek MD, et al. Efficacy and tolerance