磺胺醋酰鈉的制備

1、磺胺醋酰鈉的合成、【藥物概述】本品為短效磺胺類藥物，具有廣譜抑菌作用。因與對氨基苯甲酸競爭細菌的 二氫葉酸合成酶，使細菌葉酸代謝受阻，無法獲得所需嘌呤和核酸，致細菌生長 繁殖受抑制。本品對大多數(shù)革蘭氏陽性和陰性菌有抑制作用， 尤其對溶血性鏈球 菌、肺炎雙球菌、痢疾桿菌敏感，對葡萄球菌、腦膜炎球菌及沙眼衣原體也有較 好抑菌作用。對真菌有一定作用。磺胺醋酰鈉化學(xué)名為M（4 氨基苯基）一磺酰 基一乙酰胺鈉一水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：磺胺醋酰鈉為白色結(jié)晶性粉末，無臭味，微苦，易溶于水，微溶于乙醇、丙 酮?！?】磺胺醋酰鈉CASS記號：144-80-9二、【實驗?zāi)康囊蟆? 通過磺胺醋酰鈉的合成，了解用控制

2、 pH溫度等反應(yīng)條件純化產(chǎn)品的方 法。2 通過本實驗操作，掌握乙?；磻?yīng)的原理。3 加深對磺胺類藥物一般理化性質(zhì)的認識。三、【實驗原理】nh2 +（ch3co）2o H 1213:CH0HSHOOHSMUO3H CHonsuoo)N8-7HP3H四、【儀器和試劑】1、實驗儀器：儀器攪拌器、溫度計、球形冷凝管、三頸瓶、恒溫水浴鍋、量杯、燒杯、抽濾瓶、布氏漏斗、精密 pH試紙。2、試劑：磺胺醋酐氫氧化鈉(22 . 5%、77%)活性炭試紙【3】3、主要物理性質(zhì)試劑名稱熔點C)沸點(C)相對分子 質(zhì)量溶解性性狀磺胺164-167172.20在水中溶 解度極 低，較易 溶于稀 堿。白色或微黃 色結(jié)晶性

3、粉 末醋酐-73.1102.09102.09溶于乙 醇、乙醚、 苯。無色透明液 體，有刺激氣 味。氫氧化鈉318139040.01易溶于水 溶液呈無 色熔融白色顆 粒或條狀，現(xiàn) 常制成小片 狀。五、【實驗流程圖及步驟】1、磺胺醋酰的制備100ml燒杯20ml 水V濾液加少量活性炭室溫脫色加入三頸瓶，攪 拌于水浴上加熱50 C左右 加料后繼續(xù) 保溫攪拌反應(yīng) 30min磺胺 17.2g 及 22.5%NaOH 溶液 22ml沉淀用3倍量的10%鹽酸溶解，放置30min每隔5min交替加入2ml醋酐和2mlNaOH加料 期間反應(yīng)溫度5055C,保持pH1213（5次）-加入3.6ml醋酐5min 后

4、滴加77%的NaOH 的 2.5ml（保持 pH1213）用濃鹽酸調(diào)pH至7于 水浴中放置12h冷卻得白色黏狀固體及無色溶液抽濾，用適量冰水洗滌， 用濃鹽酸調(diào)pH至45左右抽濾棄去不容物得無色粘稠狀r反應(yīng)液12、磺胺醋酰鈉的制備將以上磺胺醋酰投入50ml r燒杯中，滴少量水濕潤用40%NaOI調(diào)pH至5,析出磺胺醋酰，抽濾，于紅外燈干燥1、磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒及溫胺17.2 g, 22.5%氫氧 化鈉22 mL,開動攪拌,于水浴上加熱至 90 C,滴加 40%NaOH至恰好溶解，溶液 pH為78,趁熱抽濾，濾液轉(zhuǎn) 至小燒杯中冷卻析晶，抽濾， 計的干燥，得磺胺醋酰頸瓶中，加入磺 浴上加熱至

5、 50 r左磺胺溶解后，分次加入醋 酐3.6 mL,77%氫氧化鈉2.5 mL （首先，加入醋酐3.6 mL, 77%氫氧化鈉2.5 mL;隨后，每次間隔5 min，將剩余的77%氫 氧化鈉和醋酐分 5次交替加入）。加料期間反應(yīng)溫度維持在5055°C及pH1213;加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng) 30 min。反應(yīng)完畢，停止攪拌，將反 應(yīng)液傾入100mL燒杯中，加水20 mL稀釋。用36%鹽酸調(diào)至pH 7,于冰水 浴中放置30 min,并不時攪拌析出固體，抽濾固體，用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)至 pH 45,抽濾，得白色粉末。 用3倍量（3 mL / g） 10%鹽酸溶解得

6、到的白色粉末，放置 30min，不時攪 拌，盡量使單乙酰物成鹽 酸鹽溶解，抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色4 10 mi n,抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調(diào)至pH 5,析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。干燥，測熔點（mp.179 184C）。2、磺胺醋酰鈉的制備制備5% NaOH乙醇液100nd（備用）。將磺胺醋酰，移人100ml燒杯中，用量杯量取5% NaOH乙醇液40ml倒人燒杯中， 室溫攪拌 至固體完全溶解，在水浴中蒸去乙醇，析晶，干燥得磺胺醋酰鈉，計算收率。六、【實驗裝置圖】七、【其他合成路線及方法改進】方法一：改變磺胺醋酰合成實驗的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、控制反應(yīng)過程中的pH值，對滴加醋酐的

7、加人方法也作了一定的改進。由于磺胺醋酰產(chǎn)量低，難以獲得到最終產(chǎn)品磺胺醋酰鈉；改進實驗可從提高磺胺醋酰產(chǎn)量著手。改變滴加醋酐的 方式、適當(dāng)延長反應(yīng)時間和提高反應(yīng)溫度，均有利于磺胺醋酰產(chǎn)率的提高。反應(yīng) 中保持pH 12 13,必要時需補加堿液。滴加醋酐的方法對反應(yīng)影響較大，慢滴快 加攪拌是操作的關(guān)鍵，有兩種方法有利于磺胺醋酰的生成，一是將交替滴加醋酐 的時間由原來每次5 m in延長至10 m in左右（9 13 m in）,或?qū)⒃瓉斫惶娴渭?醋酐5次（每次2m l）改為交替滴加4次（每次2. 5m l）,并保持每次滴加醋酐的時 間為10 m in。將反應(yīng)溫度提高到60 65 ,或延長反應(yīng)時間至4

8、0 60 m in,均可提高磺胺醋酰的產(chǎn)率?！?】附:表I磺胺醋酰合成實臉結(jié)果Tah I Kxperintii lai 爐頁i tts of ilfacetan ilr 電門旳対也滴加Nl/HI吋間m >1)滴加醋肝 時間(m h)投料溫度W )反應(yīng)溫度時間(C' /m n)產(chǎn)&伯試驗擬示實驗改進前5550- 5555/30L 3- 2 3產(chǎn)累較低實驗改進后5555- 6d 55/304 K升高投料溫度提高產(chǎn)試5550- 5840- 45/403 525550- 5550- 55/40- 504 6- T 5延長反應(yīng)時問捉髙產(chǎn)尿35555- 6060- 65/204 5-

9、 Q 1提高投料和反應(yīng)溫度提豁產(chǎn)林455* 94卜5045- 50/6(18 7世栓滴加醋肝時問提高產(chǎn)駅10104A 56翱-60/209 15510- 1345- 5040- 45/409 74次加醋軒每次1 5m >方法二：通過加吡啶做催化劑，提高了醋酐的酰化能力，磺胺利用率有明顯 提高，磺胺醋酰的收率也由原來的約 50%提高到70%左右；用5% NaOH乙醇液 代替20% NaOH水溶液與磺胺醋酰成鹽，簡化了操作，提高了磺胺醋酰鈉的收率， 成鹽一步收率可達98%以上?！?】八、【思考與討論】1. 磺胺類藥物有哪些理化性質(zhì)？答：磺胺類藥物一般為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。具有

10、一定熔點。 難溶于水，可溶于丙酮或乙醇。(1) 酸堿性 因本類藥物分子中有芳香第一胺，呈弱堿性；有磺酰氨基，顯弱酸 性,故本類藥物呈酸堿兩性，可與酸或堿成鹽而溶于水(2) 自動氧化反應(yīng) 本類藥物含芳香第一胺，易被空氣氧氧化。(3) 芳香第一胺反應(yīng)磺胺類藥物含芳香第一胺，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉作用，可進行重氮化反應(yīng)，利用此性質(zhì)可測定磺胺類藥物的含量。 生成的重氮鹽在 堿性條件下，生成橙紅色偶氮化合物，可作本類藥物的鑒別反應(yīng)。(4) 與芳醛縮合反應(yīng) 芳香第一胺能與多種芳醛(如對二甲氨基苯甲醛、香草醛 等)縮合成具有顏色的希夫堿(5) 銅鹽反應(yīng)磺酰氨基上的氫原子，可被金屬離子(如銅、銀、鉆等)取代

11、， 生成不同顏色的難溶性沉淀，可用于鑒別。2. 反應(yīng)液處理時，pH7時析出的固體是什么，pH5時析出的固體是什么？在 10%鹽酸中不能溶解的物質(zhì)是什么？答：pH=7時候析出的固體是未反應(yīng)的磺胺；5的時候析出的是磺胺醋酰。在10% 鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解，而雙乙?；前酚捎诮Y(jié)構(gòu)中無游離的芳伯 胺基，不能和鹽酸成鹽故析出。3. 反應(yīng)過程中，若堿性過強，其結(jié)果是磺胺較多，磺胺醋酰次之，磺胺雙醋 酰較少；若堿性過弱，其結(jié)果是磺胺雙醋酰較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為 什么？請解釋原因。答：因堿度過大磺胺雙醋酰易水解成磺胺， 且易引起磺胺醋酰水解成磺胺； 而因 堿度過小時，反應(yīng)過程中易生成較多

12、的 N-乙酰磺胺，且磺胺雙醋酰分子結(jié)構(gòu)中 的N-乙?；灰姿庀聛恚手?。九、【注意事項】1. 本反應(yīng)是放熱反應(yīng)，氫氧化鈉與醋酐交替投料交替加入，目的是避免醋酐 和NaOHW時加入時產(chǎn)生大量的中和熱而溫度急速上升，造成芳伯胺基氧化和已 生成的磺胺醋酰水解，導(dǎo)致產(chǎn)量降低，因此反應(yīng)的溫度亦不能過高，需控制在50°C 55°C。滴加乙酸酐和氫氧化鈉溶液是交替進行的，先氫氧化鈉后醋酐,每滴完一種溶液后，反應(yīng)攪拌5分鐘，再滴入另一種溶液，滴加速度以液滴一滴一 滴加入為宜。2. 實驗中使用氫氧化鈉溶液濃度有差別， 在實驗中切勿用錯，否則會影響實 驗結(jié)果，保持反應(yīng)液最佳堿度是反應(yīng)成功的關(guān)

13、鍵之一。 用22.5%NaOI液是做為溶 劑溶解磺胺，使其生成鈉鹽而溶解。用77%NaO液是為了使反應(yīng)液維持在pH12-14 左右，避免生成過多雙乙?；前?。3. 由于磺胺和醋酐反應(yīng)時同時有磺胺醋酰和雙乙酰磺胺生成，反應(yīng)過程中若 堿性過強（pH>14 ），則乙?；磻?yīng)可能不完全，磺胺較多，磺胺醋酰次之，磺胺雙醋酰較少；因為堿性過強（pH> 14）雙乙酰磺胺易水解成磺胺，易引起磺胺 醋酰水解成磺胺；若堿度不足（pH<12），則雙乙?；前飞奢^多，磺胺醋酰次之， 磺胺較少，堿性過弱（pHv 12環(huán)境中反應(yīng)易生成較多的 N4-乙?；前?，且雙乙酰 磺胺分子結(jié)構(gòu)中的乙?；灰姿?。故實驗

14、中需嚴格控制各步投料量。4. 在本實驗中，溶液pH的調(diào)節(jié)是反應(yīng)能否成功的關(guān)鍵， 應(yīng)小心注意，否則 實驗會失敗或收率降低。酰化液處理過程中，pH7時析出的固體是N4-乙酰磺胺 和磺胺，pH5時析出的固體是磺胺醋酰鈉和雙乙?；前?，在 10% HCl中不溶物是雙乙酰磺胺，因為其結(jié)構(gòu)中無游離的芳伯氨基不能于HCI成鹽。5. 精制時加入活性炭起脫色之功效，所加入的量為產(chǎn)品量的1%不能太多，否則使產(chǎn)品收率下降。6. 磺胺醋酰在無水乙醇溶解時，置水溶加熱時間不宜太長(約35分鐘為宜)，否則產(chǎn)品易氧化和水解。固體溶解如溶液混濁，則需抽濾。必須嚴格控制 水浴溫度，若溫度過高易引起磺胺醋酰鈉水解和氧化，影響產(chǎn)量和質(zhì)量，溫度低不易成鈉鹽。7. 制備磺胺醋酰鈉時，氫氧化鈉溶液的量應(yīng)嚴格控制，按計算量加。因磺胺 醋酰鈉水溶度大，由磺胺醋酰制鈉鹽時，氫氧化鈉量多于計算量，則磺胺醋酰鈉 損失量大，必要時加少量丙酮，以使磺胺醋酰鈉析出。滴加 40%R氧化鈉溶液調(diào) pH78時可見溶液澄明，顯示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰鈉，若有微量不溶物，可能是未除盡的副產(chǎn)物。氫氧化鈉溶液切勿過量，因磺胺醋酰鈉在強堿性溶液中和 受熱情況下，易氧化水解而致產(chǎn)量和質(zhì)量下降。8. 產(chǎn)品過濾時，嚴禁用水洗滌產(chǎn)品，因所得產(chǎn)品為鈉鹽，在水中有較大的溶 解度。9. 在pH 7時析出的固體不是產(chǎn)物，應(yīng)棄去。產(chǎn)物在濾液中，切勿搞錯。