人感染高致病性禽流感防治方案

1、.水槎鄉(xiāng)人感染高致病性禽流感防治方案人感染高致病性禽流感A(H5N1)簡稱“人禽流感是人類在接觸該病毒感染的病/死禽或暴露在被A(H5N1)污染的環(huán)境后發(fā)生的感染。在2003年下半年世界上多個國家爆發(fā)家禽和野生禽類的A(H5N1)病毒感染，其中有14個國家出現(xiàn)人禽流感病例。截止至2008年1月15日，由世界衛(wèi)生組織報道的全球確診病例共350例，其中217例患者死亡，病死率高達62.0% 1。我國大陸從2005年10月底確診第一例人禽流感病例以來，現(xiàn)已確診30例，其中17例患者死亡，病死率為66.71。住院患者的臨床資料分析提示，呼吸衰竭是最常見的并發(fā)癥，許多患者的病情迅速進展至急性呼吸窘迫綜合

2、征ARDS甚至多器官功能衰竭。從現(xiàn)有臨床報道分析，發(fā)現(xiàn)晚、病情重、進展快、死亡率高是現(xiàn)階段人感染高致病性禽流感的特點。如何盡早發(fā)現(xiàn)患者并給予適當(dāng)?shù)闹委?，改善預(yù)后，是我國臨床醫(yī)務(wù)工作者工作的重點和難點。本建議草案基于2005年11月人禽流感診療方案(2005版修訂版)2和世界衛(wèi)生組織人禽流感相關(guān)建議3,4，并參考相關(guān)文獻，結(jié)合我國的現(xiàn)狀，整理制定成文，以指導(dǎo)臨床人禽流感的診治。一、病毒學(xué)5高致病性禽流感A(H5N1)病毒構(gòu)造與人甲型流感病毒一樣，是多型性囊膜病毒，常為球型，病毒顆粒直徑為80120nm。A(H5N1)流感病毒的基因組含有8個節(jié)段負(fù)鏈單股RNA，至少編碼11種蛋白。每個RNA節(jié)段均

3、與核蛋白NP和3種RNA多聚酶PB2、PB1和PA相連接形成RNP復(fù)合物。RNPs被一層基質(zhì)蛋白M1所環(huán)繞，然后是含有病毒主要抗原的膜構(gòu)造。禽流感的主要抗原有兩種，一種呈棒狀，能凝集一些動物的紅細胞，稱為血凝素HA或H；HA為病毒外表最大的囊膜糖蛋白，在感染細胞中以單多肽鏈HAo形式合成，合成后裂解成重鏈HA1和輕鏈HA2，兩者又通過二硫鍵以共價鍵形式相連。HAo經(jīng)裂解后，病毒囊膜才能與宿主細胞膜發(fā)生融合，此時病毒顆粒方具有感染性，并刺激機體產(chǎn)生中和抗體。另一種呈蘑菇樣，能使病毒顆粒從凝集的紅細胞外表游離下來，稱為神經(jīng)氨酸酶NA或N。NA的主要功能是促進新合成的病毒顆粒從感染細胞外表游離下來，

4、從而使病毒再感染新的細胞。除此以外，還有數(shù)目不清的少量M2突起。M2蛋白為甲型流感病毒囊膜中含量較少的第三種膜蛋白，它是具有離子通道活性的四聚體。M2在病毒感染中的作用是通過調(diào)節(jié)病毒顆粒內(nèi)的pH來減弱病毒核糖核蛋白Ribonucleoproteins, RNPs與病毒核心局部M1蛋白之間的相互作用，從而在病毒的復(fù)制過程中發(fā)揮作用?？沽鞲胁《镜乃幬锬壳坝袃深?，一類針對M2蛋白的烷胺類藥物，包括金剛烷胺和金剛乙胺；另一類主要針對神經(jīng)氨酸酶，為神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物，目前包括奧司他韋Oseltamivir，商品名達菲、扎那米韋Zanamivir以及帕那米韋peramivir，但在我國上市的只有奧司他

5、韋。目前烷胺類藥物在普通季節(jié)性流感中的耐藥比例相當(dāng)高，幾乎100%耐藥，而目前對我國已經(jīng)別離的人禽流感病毒H5N1的有限資料說明，其烷胺類藥物的耐藥比例很低，并且沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物耐藥毒株。A(H5N1)病毒目前之所以只在偶然的情況下感染少數(shù)個別人，而沒有發(fā)生穩(wěn)定人間傳播，其主要可能原因包括：1受體特異性不同：A(H5N1)流感病毒主要識別和結(jié)合宿主細胞外表的受體為-2,3-糖苷唾液酸，而人流感病毒主要識別和結(jié)合宿主細胞外表受體為-2,6-糖苷唾液酸。人上氣道和氣管上皮細胞人流感病毒復(fù)制部位不含-2,3-糖苷唾液酸，降低了人感染A(H5N1)的可能性，也大大降低了通過飛沫進展人間傳

6、播的可能性。2A(H5N1)基因組中無人流感病毒基因節(jié)段。3連接肽含堿性氨基酸數(shù)目不同：所有人流感病毒HA蛋白分子上，HA1與HA2之間的連接肽僅含一個堿性氨基酸即精氨酸R，經(jīng)呼吸道上皮細胞中的Clara細胞所分泌的類胰蛋白酶裂解，發(fā)生感染；而A(H5N1)流感病毒HA1與HA2之間的連接肽含4個或以上堿性氨基酸如R-K-K-R，其中R為精氨酸，K為賴氨酸，最多可達8個堿性氨基酸如R-E-R-R-R-K-K-R，其裂解酶為類福林蛋白酶，將其裂解為雙堿性氨基酸，但該酶在人呼吸道上皮細胞根本不存在。但是，現(xiàn)在并不能排除或者肯定某些遺傳因素的作用。二、流行病學(xué)5一傳染源 至今已別離到禽H5N1流感病

7、毒的宿主有：1禽類，包括鴨野鴨、雞、火雞、鵪鶉、鵝、鴿、黑頭雁、斑頭雁、魚鷹、黑頭鷗、麻雀等；2哺乳類，如虎、豹、貓、豬和人等。因此，被A(H5N1)感染的禽類和哺乳類動物，包括感染的人群在內(nèi)，均可成為A(H5N1)潛在的傳染源使人感染，甚或成為導(dǎo)致人間傳播的傳染源。目前而言，最主要的傳染源仍為被A(H5N1)感染的禽類動物，尤其是散養(yǎng)家禽。從家庭聚集現(xiàn)象來看，人禽流感患者也可能具有一定傳染性。二傳播途徑A(H5N1)感染人體的途徑，主要是吸入具有傳染性的飛沫或飛沫核、直接接觸或通過污染物的間接接觸，將病毒接種到病人的上呼吸道或結(jié)膜的黏膜上。不同傳播途徑的相對傳播效率尚未確定。目前的多數(shù)證據(jù)說

8、明存在禽-人傳播、環(huán)境-人傳播和母-嬰間垂直傳播，少數(shù)和非持續(xù)證據(jù)支持人際間的有限傳播。三易感人群人感染A(H5N1)亞型禽流感病例多數(shù)為年輕人和兒童，這點與季節(jié)性流感大不一樣。1997年XX的人禽流感病例的平均年齡為17.2歲160歲。WHO對2003年底以來報告的202例人禽流感確診病例分析，年齡中位數(shù)為20歲3個月75歲。50的病例年齡小于20歲，90的病例年齡小于40歲。在年齡小于10歲的病例中，有21例小于5歲，32例在59歲之間。我國23例病例的年齡中位數(shù)為29歲662歲，主要發(fā)生在青壯年，大局部病例發(fā)生在農(nóng)村。四潛伏期和傳染期1潛伏期：人禽流感暴露后發(fā)病的潛伏期定義尚待確定，目前

9、多以病例的末次暴露時間與發(fā)病時間的間隔來估計，一般為1周以內(nèi)。1997年XX的大多數(shù)病例于暴露后24天發(fā)病，泰國17例患者于暴露后28天發(fā)病中位數(shù)4天，越南10例患者在暴露后24天發(fā)病中位數(shù)3天，我國14例患者在暴露后15天發(fā)病中位數(shù)4天。通過明確末次暴露時間與發(fā)病時的間隔，估算其潛伏期的中位數(shù)為4天15天。2傳染期：人禽流感患者血清中的保護性中和抗體在感染后2周左右達頂峰，抗體的頂峰滴度可維持約2個月，其傳染性在機體形成中和抗體之后即大大減弱。三、發(fā)病機制5, 6A(H5N1)病毒通過呼吸道感染患者后，引起以肺臟為主的多系統(tǒng)損傷，除表現(xiàn)為彌漫性肺損傷外，同時伴有心臟、肝臟、腎臟等器官組織損傷

10、。A(H5N1)病毒序列和病毒蛋白存在于肺泡II型上皮細胞、巨噬細胞、單核細胞、氣管上皮細胞、小腸的粘膜上皮細胞和大腦中樞神經(jīng)元細胞中。此外，病毒還存在于胎盤的巨噬細胞和細胞滋養(yǎng)層細胞中，并可穿過胎盤屏障感染胎兒。人禽流感患者肺臟中被感染的靶細胞主要是型肺泡上皮細胞，A(H5N1)病毒能夠在這些細胞中復(fù)制，直接導(dǎo)致細胞的死亡。同時，病毒可能刺激機體大量產(chǎn)生各種細胞因子，造成所謂“細胞因子風(fēng)暴，引起多種細胞損傷，造成肺臟廣泛的病變及滲出，隨著病程的延長，受累部位可出現(xiàn)廣泛纖維化。病毒可以血液中的免疫細胞為載體，擴散到肺外的多個臟器?；颊吡馨图毎椭行粤＜毎拇罅繙p少可能也與病毒的直接感染和細胞凋

11、亡有關(guān)。病毒感染腸道上皮細胞后，可能引起腹瀉等胃腸道病癥。另外病毒在神經(jīng)元中的復(fù)制增值，可能與患者的神經(jīng)系統(tǒng)病癥有關(guān)。體內(nèi)以及體外實驗證明，人高致病性禽流感患者急性呼吸道病癥、多器官功能衰竭、低白細胞血癥、噬血細胞現(xiàn)象以及肺組織中大面積損傷、細胞滲出等臨床和病理表現(xiàn)可能與病毒感染導(dǎo)致的高細胞因子血癥有關(guān)。四、病理改變5-7A(H5N1)發(fā)病后引起以呼吸系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)損傷，除表現(xiàn)為彌漫性肺損傷外，同時伴有不同程度的心臟、肝臟和腎臟等多器官組織損傷。一呼吸系統(tǒng)AH5N1患者肺臟肉眼上可有不同程度的充血和實變。光學(xué)顯微鏡下，最初病變主要為急性肺間質(zhì)漿液、單個核細胞滲出和肺泡腔內(nèi)的少量漿液滲出，很快

12、病變呈現(xiàn)彌漫性肺泡損傷diffuse alveolar damage，DAD改變。DAD根據(jù)病程進展可分為急性滲出期、增生期和纖維化期。早期急性滲出期主要表現(xiàn)為大局部氣管上皮、支氣管上皮及肺泡上皮變性、壞死及脫落，肺泡腔內(nèi)有多少不等的脫落上皮細胞及單核細胞，偶見紅細胞，并可見大量粉染滲出液漿液及少許纖維素滲出。肺泡壁及小氣道外表廣泛透明膜形成，局部肺泡塌陷，少數(shù)肺泡腔代償性擴X。肺泡間隔內(nèi)毛細血管擴X充盈肺充血。肺間質(zhì)少量淋巴、單核細胞浸潤。中晚期主要以增生性和纖維化性改變?yōu)橹?，表現(xiàn)為支氣管、細支氣管上皮和肺泡上皮增生及鱗狀上皮化生。大局部肺泡腔含氣減少，充以多種滲出成分，包括漿液、纖維素、紅

13、細胞及巨噬細胞，滲出物有不同程度的機化。肺泡間隔可有不同程度增寬伴間質(zhì)纖維化。合并細菌感染者局部區(qū)域細支氣管及其周圍肺泡構(gòu)造破壞，中性粒細胞浸潤，嚴(yán)重者可有小膿腫形成。嚴(yán)重的病例可有廣泛微血栓及小血管內(nèi)血栓形成。二淋巴造血系統(tǒng)重癥AH5N1患者全身淋巴組織萎縮伴活潑的嗜血現(xiàn)象，表現(xiàn)為脾臟白髓內(nèi)淋巴細胞顯著減少，伴灶狀組織細胞增生，局部細胞胞漿內(nèi)見吞噬的紅細胞。紅髓有出血。淋巴結(jié)內(nèi)淋巴濾泡萎縮，乃至消失，免疫組化標(biāo)記提示B淋巴細胞和T淋巴細胞均明顯減少。淋巴竇擴X，竇組織細胞增生，細胞漿內(nèi)可見吞噬的淋巴細胞、紅細胞和細胞碎片。扁桃體、腸管等處淋巴組織明顯減少。三其它系統(tǒng)重癥AH5N1患者可有心肌

14、間質(zhì)漿液性滲出及淋巴細胞浸潤，心肌細胞壞死不明顯，可有不同程度的心肌細胞變性，表現(xiàn)為間質(zhì)性心肌炎改變。肝臟廣泛肝細胞內(nèi)小泡狀脂肪變性，局部肝細胞胞漿疏松化。腎臟可有急性腎小管壞死。中樞神經(jīng)系統(tǒng)有腦水腫和腦充血改變。神經(jīng)細胞以嗜酸性變?yōu)橹?，表現(xiàn)為胞漿嗜酸性增強，構(gòu)造不清，局部細胞軸突腫脹，以根部為著，并粗細不均，有扭曲。少數(shù)細胞胞漿呈嗜堿性變。妊娠患者胎盤絨毛滋養(yǎng)葉細胞見灶狀變性壞死、間質(zhì)炎細胞浸潤。胎兒發(fā)育不全的肺組織內(nèi)見非特異性炎細胞浸潤。五、臨床表現(xiàn)5, 8, 9一臨床病癥人禽流感患者臨床上常見的病癥為高熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等，其中呼吸困難呈進展性加重，可在短時間內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸衰竭的表

15、現(xiàn)；相當(dāng)比例病人表現(xiàn)為流感樣病癥肌痛、咽痛、流涕等和消化系統(tǒng)病癥嘔吐、腹痛、腹瀉等等。個別患者在病程中出現(xiàn)精神神經(jīng)病癥，如煩躁、譫妄。但由于絕大局部確診病例均來自重癥“不明原因肺炎，故單純以“上呼吸道感染診斷者甚少。二體征體格檢查可發(fā)現(xiàn)受累肺葉段區(qū)域?qū)嵶凅w征，包括叩濁、語顫和語音傳導(dǎo)增強、吸氣末細濕啰音及支氣管呼吸音等。在病程初期常見于一側(cè)肺的局部，但隨病情進一步惡化，可擴展至雙肺的多個部位，肺內(nèi)可聞細濕啰音。合并心力衰竭時，局部病人心尖部可聞舒X期奔馬律。三實驗室檢查實驗室檢查可見大局部患者在病程中存在外周血白細胞、淋巴細胞和血小板不同程度減少，并可見多種酶學(xué)異常，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、

16、磷酸肌酸激酶、乳酸脫氫酶等。我國人禽流感患者中，相當(dāng)比例近40%患者出現(xiàn)蛋白尿+。四胸部影像學(xué)10-12人禽流感患者發(fā)生肺部感染后，X線胸片和肺CT檢查可見肺內(nèi)片狀高密度影。影像學(xué)檢查用以發(fā)現(xiàn)病變、確定病變的X圍、觀察病變的動態(tài)變化和提示并發(fā)癥。疾病早期發(fā)病3天左右或較長時間肺內(nèi)出現(xiàn)局限性片狀影像，為肺實變或磨玻璃密度，多為一個肺段或肺葉內(nèi)的病灶。各個肺野均可發(fā)生病變。疾病進展后發(fā)病37天左右肺部影像為大片狀或融合的斑片狀影，片狀影內(nèi)可見“空氣支氣管征。病變一般為多發(fā)，X圍較廣泛，位于一側(cè)或兩側(cè)肺部。病變可累及多個肺葉或肺段，但肺部影像多不以肺葉或肺段的解剖形態(tài)劃分界限。重癥患者的肺內(nèi)病變在兩

17、肺彌漫分布。少數(shù)病人可合并單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液。一些病例在初次影像檢查時病變已經(jīng)進展為較大的X圍或已累及多個葉段。病變最為嚴(yán)重時多為發(fā)病710天左右，患者常合并急性呼吸窘迫綜合癥，出現(xiàn)兩肺彌漫實變影像。人禽流感肺炎的肺部影像動態(tài)變化較快。重癥病例12天內(nèi)病變形態(tài)和X圍即可發(fā)生變化。肺部影像從小片到大片、從局限到廣泛、從單側(cè)到雙側(cè)、以及病變密度的轉(zhuǎn)變均較迅速。在恢復(fù)過程肺內(nèi)片狀影像逐漸消失。病灶吸收大約從兩周左右開場。大局部炎癥影像吸收較快。有些病例在疾病后期出現(xiàn)肺間質(zhì)增生。X線胸片顯示條索狀影及局部肺體積縮小。CT檢查顯示支氣管血管束增粗、小葉間隔增厚、出現(xiàn)條索和網(wǎng)狀影像。肺內(nèi)殘留影像可持續(xù)數(shù)月

18、以上。承受輔助通氣治療的患者可發(fā)生氣胸、縱隔氣腫和皮下氣腫等合并癥。人禽流感的胸部影像學(xué)表現(xiàn)具有肺炎的根本特點。病人早期的局限性片狀影像與一般肺炎相似。對于嚴(yán)重病例者肺內(nèi)片狀影像彌漫分布、病變進展迅速，臨床上較快發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征。五并發(fā)癥如病癥不緩解，病情仍持續(xù)開展，那么可發(fā)生一系列并發(fā)癥，包括呼吸衰竭、氣胸、縱隔氣腫、心肌炎、心力衰竭和腎衰竭等。重癥肺炎恢復(fù)者可見原有病變部位肺纖維化。六、診斷一A(H5N1)人禽流感診斷在流行發(fā)生季節(jié)，根據(jù)流行病學(xué)接觸史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，?？勺鞒鯝(H5N1)人禽流感的診斷。但對散發(fā)病例而言，在臨床上診斷較為困難。臨床上早發(fā)現(xiàn)、早診斷是治療的

19、關(guān)鍵，其診斷流程見圖1。1流行病學(xué)史定義：1發(fā)病前7d內(nèi)，接觸過病、死禽包括家禽、野生禽鳥，或其排泄物、分泌物，或暴露于其排泄物、分泌物污染的環(huán)境；2發(fā)病前14d內(nèi)，曾經(jīng)到過有活禽交易、宰殺的市場；3發(fā)病前14d內(nèi)，與人禽流感疑似、臨床診斷或?qū)嶒炇掖_診病例有過密切接觸，包括與其共同生活、居住，或護理過病例等；4發(fā)病前14d內(nèi)，在出現(xiàn)異常病、死禽的地區(qū)居住、生活、工作過；(5)高危職業(yè)史：從事飼養(yǎng)、販賣、屠宰、加工、診治家禽工作的職業(yè)人員；可能暴露于動物和人禽流感病毒或潛在感染性材料的實驗室職業(yè)人員；未采取嚴(yán)格的個人防護措施，處置動物高致病性禽流感疫情的人員；未采取嚴(yán)格的個人防護措施，診治、護理

20、人禽流感疑似、臨床診斷或?qū)嶒炇掖_診病例的醫(yī)護人員。2人禽流感的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1醫(yī)學(xué)觀察病例：有流行病學(xué)接觸史，1周內(nèi)出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)者。對于被診斷為醫(yī)學(xué)觀察病例者，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)及時報告當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制機構(gòu)，并對其進展7天醫(yī)學(xué)觀察。2疑似病例：具備流行病學(xué)史中任何一項，且無其它明確診斷的肺炎病例。3臨床診斷病例有兩種情形： 診斷為人禽流感疑似病例，但無法進一步取得臨床檢驗標(biāo)本或?qū)嶒炇覚z查證據(jù)，而與其有共同接觸史的人被診斷為確診病例，并且沒有其它疾病確定診斷依據(jù)者。 具備流行病學(xué)史中任何一項，伴有關(guān)臨床表現(xiàn)，實驗室病原檢測患者恢復(fù)期血清紅細胞凝集抑制Hemagglutination Inhibiti

21、on，HI試驗或微量中和試驗Microneutralization，MNA(H5N1)抗體陽性HI抗體或中和抗體效價40。4確診病例：有流行病學(xué)接觸史和臨床表現(xiàn)，從患者呼吸道分泌物標(biāo)本或相關(guān)組織標(biāo)本中別離出特定病毒，或采用其它方法，禽流感病毒亞型特異抗原或核酸檢查陽性，或發(fā)病初期和恢復(fù)期雙份血清禽流感病毒亞型毒株抗體滴度升高4倍或以上者。另外，在流行病學(xué)史不詳?shù)那闆r下，根據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查和實驗室檢查結(jié)果，特別是從患者呼吸道分泌物或相關(guān)組織標(biāo)本中別離出特定病毒，或采用其它方法，禽流感病毒亞型特異抗原或核酸檢查陽性，或發(fā)病初期和恢復(fù)期雙份血清禽流感病毒亞型毒株抗體滴度升高4倍或以上者，也可以確

22、定診斷。3重癥人禽流感的診斷標(biāo)準(zhǔn)：由于人禽流感患者有相當(dāng)比例開展為重癥肺炎，在短期內(nèi)出現(xiàn)ARDS，如何及時甄別干預(yù)重癥人禽流感患者，對控制病情至關(guān)重要。但鑒于目前病例數(shù)有限，故根據(jù)現(xiàn)有A(H5N1)病例的臨床表現(xiàn)，參考2003年重癥SARS的診斷標(biāo)準(zhǔn)13，具備以下三項之中的任何一項，即可診斷為重癥人禽流感。1呼吸困難，成人休息狀態(tài)下呼吸頻率30次/min，且伴有以下情況之一： 胸片顯示多葉病變或在正位胸片上病灶總面積占雙肺總面積的1/3以上； 病情進展，2448小時內(nèi)病灶面積增大超過50%，且在正位胸片上占雙肺總面積的1/4以上。2出現(xiàn)明顯低氧血癥，氧合指數(shù)低于300mmHg(1mmHg =

23、0.133 kPa)。3出現(xiàn)休克或多器官功能障礙綜合征MODS。詢問流行病學(xué)接觸史l 與禽接觸史死禽、野禽、家禽市場、宰殺等l 在禽流感疫地區(qū)l 一周內(nèi)到過疫點l 實驗室從事有關(guān)禽流感病毒研究發(fā)熱伴或不伴流感樣病癥 + 肺炎病例規(guī)X抗生素經(jīng)歷治療抗生素經(jīng)歷治療奧司他韋75mg bid4872 h好轉(zhuǎn)+-b繼續(xù)治療繼續(xù)治療隔離觀察-+a呼吸道分泌物鼻、咽喉送檢禽流感病毒亞型特異抗原、核酸排除或確診圖1 A(H5N1)人禽流感診斷流程圖。注：a對發(fā)熱伴或不伴流感樣病癥的患者合并肺炎時，如臨床發(fā)現(xiàn)有相關(guān)流行病學(xué)史，必須及時向有關(guān)部門報告，啟動程序并采取相應(yīng)措施；b對上述患者如未發(fā)現(xiàn)流行病學(xué)史，在正規(guī)

24、治療4872h后臨床仍未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)隔離觀察治療，并及時向有關(guān)部門報告，啟動程序并采取相應(yīng)措施。二人禽流感的鑒別診斷 在診斷人禽流感時，應(yīng)注意與SARS等其他病毒性和非典型病原如軍團桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等所致的肺炎進展鑒別。尤其是對中國疾病預(yù)防和控制中心新近提出的“不明原因肺炎病例，更應(yīng)提高警覺，注意及時加以甄別。七、人禽流感的管理和治療人禽流感的管理目前尚無統(tǒng)一的方案或標(biāo)準(zhǔn)，隨著病例數(shù)的不斷增加，仍需不斷總結(jié)成功的經(jīng)歷和失敗的教訓(xùn)。參考2007年3月世界衛(wèi)生組織在土耳其由各國專家共同制定的人禽流感相關(guān)建議3, 4，結(jié)合我國的臨床經(jīng)歷，對在短期內(nèi)迅速進展為肺炎伴呼吸衰竭者，應(yīng)高度重視，密

25、切觀察，積極采用氧療及其他呼吸支持手段。對醫(yī)療條件不能滿足救治需要的醫(yī)院，那么應(yīng)轉(zhuǎn)入相應(yīng)專科醫(yī)院或醫(yī)療中心。一對癥支持臥床休息，密切觀察病情變化，早期給予鼻導(dǎo)管吸氧，維持穩(wěn)定的脈氧飽和度93%。對發(fā)熱、咳嗽等臨床病癥給予對癥治療，如物理降溫、止咳祛痰等，有肝腎功能損傷者采用相應(yīng)治療。維持水、電解質(zhì)平衡，加強營養(yǎng)支持。注意保護消化道粘膜，防止消化道出血。預(yù)防下肢深靜脈血栓形成，必要時給予適當(dāng)抗凝治療。二藥物治療1抗病毒治療141奧司他韋Oseltamivir：奧司他韋僅有口服制劑，仍然是對A(H5N1)感染主要的抗病毒治療藥物，有限的資料說明早期應(yīng)用奧司他韋可降低病死率，故對臨床可疑病例，在明確

26、病原之前應(yīng)盡早給予奧司他韋治療。成人的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為75mg，2次/日，療程5天。兒童患者可根據(jù)體重給予治療，體重缺乏15kg時，給予30mg Bid；體重1523kg時，45mg Bid；體重2340kg時，60mg Bid；體重大于40kg時，75mg Bid。因未治療的患者病毒仍在復(fù)制，故對于診斷較晚的病人仍應(yīng)給予抗病毒治療。如果在應(yīng)用奧司他韋后仍有發(fā)熱且臨床病情惡化，在排除細菌感染的同時，提示病毒仍在復(fù)制，此時可延長抗病毒療程到10天。有些病人常規(guī)應(yīng)用奧司他韋抗病毒治療，但臨床情況仍不斷惡化，WHO建議方案為給予大劑量個體化治療，成人可加量至150mg，2次/日，療程延長至10天。但對

27、青少年應(yīng)慎用，因其神經(jīng)心理副作用仍不清楚。奧司他韋主要在胃和小腸吸收，對胃蠕動不良、胃擴X、腹瀉或胃腸功能紊亂者，其生物利用度會不同程度受到影響，建議對胃蠕動不良、胃擴X者經(jīng)鼻-空腸管給藥。2其他抗病毒藥物：神經(jīng)氨酸酶抑制劑：扎那米韋Zanamivir尚未獲準(zhǔn)上市，但已在體外和動物模型中證實對A(H5N1)有效，包括對奧司他韋耐藥A(H5N1)株。其給藥方法為經(jīng)鼻吸入10mg，2次/日，療程5天；預(yù)防劑量為經(jīng)鼻吸入10mg，1次/日，療程710天。金剛烷胺和金剛乙胺：對金剛烷胺和金剛乙胺敏感的A(H5N1)病毒株可給予相應(yīng)治療。19歲的患者，可給予5mg/kg/d (最大150mg)，分兩次口

28、服，療程5天；1065歲的患者，100mg，2次/日口服，療程5天；65歲以上的患者，100mg，2次/日口服，療程5天。預(yù)防性治療方案為在前述同等條件下，治療710天。但是，由于目前本類藥物在普通感冒中的不規(guī)X使用，可能已產(chǎn)生一定的耐藥性，其實際防治作用尚需證實。一般來說，除非疫區(qū)別離的A(H5N1)病毒株對金剛烷胺類藥物敏感，否那么，不主X抗病毒藥物聯(lián)合治療。2免疫調(diào)節(jié)治療 1糖皮質(zhì)激素：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的目的在于抑制肺組織局部的炎性損傷，減輕全身的炎癥反響狀態(tài)，防止肺纖維化等，目前其療效在臨床探索過程中。由于治療的病例數(shù)有限，目前尚未證實應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對人禽流感患者預(yù)后有任何有益的效果，尤

29、其是大劑量激素還可誘發(fā)感染，故一般不推薦使用。但根據(jù)我國對嚴(yán)重急性呼吸綜合癥SARS治療的經(jīng)歷15，人禽流感患者如出現(xiàn)以下指征之一時，可考慮短期內(nèi)給予適量糖皮質(zhì)激素治療，如氫化可的松200mg/d或甲基潑尼松龍0.51mg/kg/d，在臨床狀況控制好轉(zhuǎn)后，及時減量停用。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用指征：1短期內(nèi)肺病變進展迅速，出現(xiàn)氧合指數(shù)300mmHg，并有迅速下降趨勢；2合并膿毒血癥伴腎上腺皮質(zhì)功能不全。2其他免疫調(diào)節(jié)治療不推薦常規(guī)使用，如胸腺肽、干擾素、靜脈用丙種球蛋白IVIG等。3抗菌藥物對于社區(qū)獲得性肺炎而言，在未明確病因時，可根據(jù)當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)獲得性肺炎常見的感染病原及其耐藥狀況給予經(jīng)歷抗菌治療，給予b

30、-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類或呼吸氟喹諾酮類抗菌藥物治療，隨后根據(jù)血培養(yǎng)和/或痰培養(yǎng)結(jié)果及臨床表現(xiàn)調(diào)整方案；感染病原及其藥物敏感譜，那么可選擇特異抗菌藥物進展治療。如果已高度疑心或已確診為A(H5N1)感染，一般不提倡抗菌治療，但如果合并細菌感染，可根據(jù)當(dāng)?shù)睾退卺t(yī)院的情況選擇抗菌藥物治療。4其它1血漿治療：抗H5N1特異性中和抗體或多效價免疫血漿在H5N1動物模型中具有明顯療效16-18，對發(fā)病2周內(nèi)的重癥人禽流感患者，及時給予人禽流感恢復(fù)期患者血漿，有可能提高救治的成功率。我國現(xiàn)已有1例患者進展恢復(fù)期血漿治療后康復(fù)，但尚需進一步證實其療效19。2噬血細胞增多癥：A(H5N1)感染后的淋巴組織病

31、理結(jié)果顯示，個別重癥患者可合并反響性噬血細胞增多癥7，細胞毒藥物足葉乙甙可能有一定潛在療效。噬血細胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：發(fā)熱；脾大；外周血可見兩系或以上血細胞絕對值降低；高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥；骨髓像可見噬血細胞現(xiàn)象；高鐵蛋白血癥；NK細胞活性降低或缺如；可溶性CD25水平增高等8項診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中滿足5項標(biāo)準(zhǔn)即可確診。此類患者在治療上，可給予IVIG、糖皮質(zhì)激素和足葉乙甙等給予相應(yīng)經(jīng)歷性治療20。三氧療和呼吸支持對重癥人禽流感患者出現(xiàn)呼吸衰竭時應(yīng)及時給予呼吸支持治療，包括經(jīng)鼻管或面罩吸氧、無創(chuàng)和有創(chuàng)正壓通氣治療。實際上對病毒性肺炎患者出現(xiàn)呼吸衰竭時，維持和保證恰當(dāng)有效的氧合是治

32、療最重要的環(huán)節(jié)。1鼻導(dǎo)管和面罩對于鼻導(dǎo)管或面罩吸氧患者，假設(shè)在吸氧流量5 L/min或吸氧濃度 40%的條件下，SpO293%，或呼吸頻率仍30次/min以上，呼吸負(fù)荷較高，應(yīng)及時考慮給予無創(chuàng)正壓通氣NIPPV治療。2無創(chuàng)通氣無創(chuàng)正壓通氣治療在搶救重癥SARS和人禽流感病人中均發(fā)揮了一定作用，但在使用的過程中，要求病人：1保持神志清醒狀態(tài)；2依從性好，增強人-機的配合性；3使用2小時后，臨床無緩解趨勢，及時改用有創(chuàng)通氣治療。由于A(H5N1)仍是一種潛在的呼吸道傳染性疾病，在使用無創(chuàng)通氣的過程中，要求隔離治療區(qū)的通風(fēng)條件良好，可采取具有單一吸氧和呼氣的改進面罩，并在呼氣口附加高效微粒捕獲濾器High efficiency particulate arrestance filter，HEPAF，防止呼出氣對環(huán)境的污染后造成院內(nèi)感染，同時嚴(yán)格個人保護。3有創(chuàng)通氣對于意識障礙、依從性差或正確應(yīng)用NIPPV治療2小時仍未到達預(yù)期效果的患者，建議及時實施有創(chuàng)通氣治療。有創(chuàng)正壓呼吸機通氣的使用策略主要提倡小潮氣量肺保護策略治療為主21。在應(yīng)用有創(chuàng)呼吸機輔助治療時，一方面應(yīng)使用封閉式吸痰系統(tǒng)吸取氣道內(nèi)