銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識

1、.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，P. aeruginosa ，PA）是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布， 可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、 易變異和多耐藥的特點(diǎn)。下呼吸道是醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染最常見的發(fā)生部位，感染種類主要包括支氣管擴(kuò)張合并感染、慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）合并感染和肺炎等，由多重耐藥 PA（ multidrug resistantP aeruginosa ，MDR-PA）引起的下呼吸道感染病

2、死率高，治療困難，因此規(guī)范PA下呼吸道感染的診斷和治療具有特別重要意義。一、微生物學(xué)特點(diǎn)假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的革蘭陰性桿菌，和不動桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵糖（Nonfermenters ）革蘭陰性桿菌，是常見的條件致病菌，是醫(yī)院感染的主要病原之一。PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的70%以上。 PA呈球桿狀或長絲狀，寬約0.5 1.0 m，長約 1.5 3.0 m，一端有單鞭毛，無芽孢，成雙或短鏈排列。PA 能產(chǎn)生多種色素，如綠膿素和熒光素等，專性需氧，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長。二、流行病學(xué)（一）流行狀況近年來，

3、 PA感染的流行病學(xué)特點(diǎn)突出地表現(xiàn)在兩個方面，一是院內(nèi)感染尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。國內(nèi)已有多項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查顯示我國PA 感染的嚴(yán)重性，其中最具代表性的“中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測”資料顯示，2012 年綜合性教學(xué)醫(yī)院PA 的分離率占所有分離菌的第5 位，2005-2012 年 PA的分離率分別占革蘭陰性菌的11.6%、14.1%、16.9%、16.4%、15.8%、14.8%、14.2%和 14.0%，居第 25 位 1 。有 13 家教學(xué)醫(yī)院參與的中國醫(yī)院院內(nèi)獲得性細(xì)菌耐藥性分析（CARES）結(jié)果顯示， 2009 年和 2011 年 PA在所有分離細(xì)菌中也是居第 4 位，分離

4、率分別為10.8%和 12.6% 2 ，且 MDR-PA的比例高達(dá)12.7%。這一點(diǎn)在呼吸系統(tǒng)感染更為突出，根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）的全國醫(yī)院感染研究數(shù)據(jù)顯示，PA肺炎的發(fā)生率在逐年升高，1975-2003 年醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）中 PA比例從 9.6%上升至18.1%，幾乎翻了一倍3 。一項(xiàng)大規(guī)模ICU 感染病原學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，PA是最常見的革蘭陰性需氧菌，占 23%（8 244/35 790），也是最常見的從呼吸道分離出的細(xì)菌（ 31.6%）4 。美國一項(xiàng)關(guān)于呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）的回顧性研究結(jié)果顯示， PA分離率達(dá) 9.3%。即便得到有效地治療，PA導(dǎo)致的感染總

5、病死率仍高達(dá)42.1%87.0%，直接病死率為32.0%42.8%5 。2005 年胡必杰等 6 報道 562 例 HAP中 PA 的分離率為 18.6%，列第 1 位；我國近期進(jìn)行的 13 家大型教學(xué)醫(yī)院 HAP的臨床調(diào)查結(jié)果顯示， PA的分離率為 20.9%，居第 2位7 。2011 年 CARES研究也證實(shí) HAP中 PA 的分離率為 22.9%，居第 2 位 2 。二是 PA的耐藥率居高不下，全球細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)（SENTRY）顯示 PA在 HAP致病原中居前幾位，同時對常用抗菌藥物耐藥率的逐年升高8 。中國 CHINET 2005-2012 年連續(xù)監(jiān)測資料顯示，PA對常用抗菌藥物的耐

6、藥率保持在較高水平，但略呈下降趨勢。如亞胺培南的年度耐藥率分別為31.0%、 42.8%、 35.8%、 30.5%、 30.5%、 30.8%、29.1%和 29.1%，對美羅培南的年度精品.別耐藥率分別為32.0%、 34.1%、 28.5%、 24.5%、25.2%、25.8%、 25.0%和 27.1%，但其中全耐藥（ PDR）菌株數(shù)量顯著增多，在2011 年和 2012 年分別達(dá)到 1.8%和 1.5%1。2011 年CARES研究也證實(shí)PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率達(dá)29.3%和 22.1%，這一點(diǎn)在呼吸系統(tǒng)感染中更為突出，我國HAP臨床調(diào)查結(jié)果顯示，PA 對亞胺培南和美羅培南的

7、耐藥率分別高達(dá) 70.7%和 48.8%7 ，遠(yuǎn)高于 CHINET監(jiān)測中各種標(biāo)本分離菌中PA對碳青霉烯類的耐藥率。PA對于其他具有抗假單胞菌活性的藥物敏感性也不容樂觀，2012 年 CHINET資料顯示 PA對阿米卡星、頭孢哌酮- 舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星和哌拉西林- 他唑巴坦的耐藥率分別為13.5%、 19.8%、 19.6%、 17.9%和 17.5%1 。PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎（ CAP）非常少見，在美國 CAP中 PA的分離率僅有0.9%1.9%，中國的流行病學(xué)調(diào)查資料結(jié)果類似，只有1.0% 9。一項(xiàng)包括127 個研究、涉及33 148 例患者的 meta 分析結(jié)果提示，由PA 引

8、起的 CAP患者只有18 例，但是總病死率高達(dá)61.1%（11/18 ） 10 。說明需要入住ICU、有結(jié)構(gòu)性肺病變的CAP中 PA也是不可忽視的致病原9 。結(jié)構(gòu)性肺病變?nèi)缰夤軘U(kuò)張、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是PA 感染的高發(fā)人群，研究結(jié)果顯示， 3%20%的穩(wěn)定期慢阻肺患者下呼吸道痰和經(jīng)支氣管鏡吸引標(biāo)本的PA 培養(yǎng)陽性，而且定植的頻率隨著氣流阻塞的加重而增加；采用支氣管鏡保護(hù)性毛刷采集的標(biāo)本，在避免了呼吸道污染的情況下，仍有3%10%的慢阻肺急性加重患者的下呼吸道標(biāo)本中可分離到11PA。（二）耐藥機(jī)制1. 定義：一般認(rèn)為多重面耐藥（MDR）是指細(xì)菌對于常見抗菌藥物（包括頭孢菌素類、碳青霉烯類

9、、 - 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中3 類或 3 類以上的藥物耐藥，廣泛耐藥（ XDR）是指細(xì)菌僅對 12 種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環(huán)素），而 PDR則是指細(xì)菌對目前所有臨床應(yīng)用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。2.PA 是臨床最常見的MDR和 PDR致病菌之一，其耐藥機(jī)制涉及多個方面12 ：（ 1）產(chǎn)生滅活酶： PA可產(chǎn)生 - 內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等，其中 - 內(nèi)酰胺酶是耐藥的主要機(jī)制，具有重要的臨床價值，主要包括C 類頭孢菌素酶（AmpC）、超廣譜 -內(nèi)酰胺酶（ ESBL）、金屬酶（ MBL）和 KPC 酶等。（ 2）膜通透性下降

10、：主動外排系統(tǒng)過度表達(dá)： PA細(xì)胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動外排到細(xì)胞外的作用，并與細(xì)胞外膜的低通透性共同對耐藥起協(xié)同作用，在致 PA多重耐藥中發(fā)揮越來越重要的作用。在 PA細(xì)胞膜上常見的 7 種外排系統(tǒng)包括 MexAB-oprM、 MexXY-oprM、MexCD-oprJ、 MexEF-oprN、MexJk-oprM、 MexGHI-opmD和 MexVW-oprM等。外排系統(tǒng)能有效清除除多黏菌素外所有的抗菌藥物，從而導(dǎo)致多耐藥。膜孔蛋白丟失或表達(dá)下降：中國碳青霉烯耐藥PA 的主要耐藥機(jī)制是外膜孔蛋白 OprD2 缺失及表達(dá)量下降，導(dǎo)致藥物難以進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)。（3）靶位改變：拓?fù)洚悩?gòu)

11、酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶位是細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 和拓?fù)洚悩?gòu)酶。 PA對喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓?fù)洚悩?gòu)酶的基因突變，導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)改變， 使藥物不能與酶 -DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合而失去抗菌效力。 16s 核糖體 RNA甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。（4）細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm ）形成：生物被膜是指細(xì)菌附著于惰性物體表面后，繁殖并分泌一些多糖基質(zhì)和纖維蛋白等復(fù)合物，將細(xì)菌黏連包裹其中而形成的膜樣物。細(xì)菌能夠通過生物被膜的形式生存，逃避機(jī)體免疫和抗菌藥物的殺傷作用。密度感知系統(tǒng)（quorum sensing, QS）的細(xì)胞溝通機(jī)制在革蘭陰性

12、桿菌，特別是PA 的生物被膜形成中發(fā)揮重要作用。目前已經(jīng)知道精品.PA的 QS效應(yīng)機(jī)制主要通過2 個信號系統(tǒng)（ LasI-LasR和 RhII-RhIR ）構(gòu)成的級聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)調(diào)控。 生物被膜相關(guān)感染包括生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染（如導(dǎo)管插管相關(guān)感染等）和細(xì)菌生物被膜?。ㄈ鐝浡苑杭?xì)支氣管炎等），常呈慢性過程，反復(fù)發(fā)作，難以治愈。目前比較認(rèn)可的是 14 元環(huán)和 15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，雖然其自身沒有對抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成， 同時具有調(diào)節(jié)免疫及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗 PA藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PA生物被膜相關(guān)感染

13、。 16 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等對生物被膜形成無效。除 14 元環(huán)、 15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類外，喹諾酮類也有一定的抑制細(xì)菌生物被膜形成的作用。（ 5）其他耐藥機(jī)制：整合子（ integron ）是存在于細(xì)菌質(zhì)粒、染色體或轉(zhuǎn)座子上的一種基因捕獲和表達(dá)的遺傳單位，可以通過接合、 轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)座等方法在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移，成為細(xì)菌 MDR迅速發(fā)展的重要原因，這種情況在革蘭陰性菌尤其是PA中更為顯著。近些年對于整合子的研究日趨增多，整合子檢出率呈逐年上升趨勢，由 2006 年的 37.5%上升至 2008年的 52.4%。值得注意的是， 2012 年 CHINET細(xì)菌耐藥性檢

14、測結(jié)果顯示，PA 對碳青霉烯類的耐藥率已經(jīng)高于青霉素類和頭孢菌素類抗生素1，其機(jī)制尚需要進(jìn)一步探討，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視。三、診斷由于 PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對PA所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題，即痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本（ TTA）分離到的 PA應(yīng)該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌？區(qū)別定植與感染對于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過度，但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的難題。（一） PA感染的危險因素PA下呼吸道感染患者多有危險因素，常見的包括：（1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻⒘糁弥行撵o脈導(dǎo)管或胃管；（2）免疫功能低下

15、，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）；（ 3）慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化；（4）長期住院，尤其是長期住ICU；（5）曾經(jīng)長期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，菌群失調(diào)。當(dāng)患者存在這些危險因素時，如再與已感染PA的患者處于同一病房，或工作人員疏于環(huán)境和手部清潔，或不合理使用抗菌藥物等，則發(fā)生PA，甚至 MDR-PA下呼吸道感染的機(jī)會更多 5 。在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，尤其是進(jìn)展期以及因病情加重需要住ICU 和機(jī)械通氣的患者。 當(dāng)慢阻肺急性發(fā)作患者出現(xiàn)以下

16、 4 項(xiàng)中的 2 項(xiàng)時應(yīng)考慮 PA感染的可能： （ 1）近期住院史； （ 2）有經(jīng)常（ 4 個療程 / 年）或近期（近 3 個月內(nèi)）抗菌藥物應(yīng)用史；（3）病情嚴(yán)重（ FEV 30%）；（ 4）應(yīng)用口服糖1皮質(zhì)激素（近 2 周服用潑尼松龍10 mg/d ） 13 。（二） PA感染的臨床表現(xiàn)PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當(dāng)這些患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咯黃色或黃綠色膿性痰，痰液黏稠，伴有氣急等呼吸道癥狀時，應(yīng)考慮 PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時常伴慢性咳嗽、咳精品.痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時，應(yīng)考

17、慮PA感染的可能。 HAP患者，尤其是精品.呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎 （ VAP）中 PA為最常見的致病菌之一， 這與氣管插管或者切開建立人工氣道后 PA能夠直接侵入下呼吸道， 引起吸入性感染有關(guān)。 PA下呼吸道感染的影像學(xué)無特征性，可表現(xiàn)為彌漫性支氣管肺炎， 伴有小結(jié)節(jié)和小的透亮區(qū)“微膿腫” （其病理改變基礎(chǔ)類似體表感染，為特征性壞疽性深膿皰，周圍有紅斑環(huán)繞）。PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導(dǎo)管、心瓣膜置換術(shù)及各種嚴(yán)重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等。在嚴(yán)重全身感染時炎癥標(biāo)志物，如內(nèi)毒素和降鈣素原（PCT）可以出現(xiàn)升高

18、。PA下呼吸道感染可以分為三種類型：（1）慢性氣道疾病合并PA感染；（ 2）吸入性肺炎（社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性）；（3）血源性PA肺炎。值得注意的是，在臨床懷疑PA下呼吸道感染引起的體溫升高時，需排除其他感染如鼻竇炎、尿路感染或?qū)Ч芟嚓P(guān)感染等導(dǎo)致的發(fā)熱。（三）如何區(qū)別定植與感染PA-HAP很少血培養(yǎng)陽性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學(xué)診斷，判斷感染與否的證據(jù)主要來自呼吸道標(biāo)本，而 PA在結(jié)構(gòu)性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率，因此，臨床上面臨的一個困難問題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽性的PA是定植還是感染。從氣管插管后氣道內(nèi)分泌物中能夠在很長時間內(nèi)持續(xù)培養(yǎng)出PA，但可以沒有癥狀、體征和相應(yīng)的肺部影像學(xué)表現(xiàn)，

19、即使是膿性痰或者氣管內(nèi)分泌物PA培養(yǎng)陽性亦不能診斷VAP。文獻(xiàn)報道， 4%15%的慢阻肺患者痰中能夠分離到 PA12 。廣譜抗菌藥物的使用能增加ICU 患者氣道中 PA的定植。 這是由于 PA能增加黏液的分泌， 破壞纖毛的活力，引起上皮結(jié)構(gòu)受損，影響肺的清除能力。但與血培養(yǎng)中分離的 PA相比，氣道寄植的 PA雖然毒力較弱， 但耐藥性更強(qiáng)、 更易產(chǎn)生生物被膜 14 。即使經(jīng)過有效地抗菌藥物治療，PA仍可從 VAP發(fā)生后8d 的肺組織中分離到。因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷標(biāo)本BALF等 PA培養(yǎng)陽性，必須慎重評估其臨床意義。就目前的認(rèn)知水平，可以從以下幾個方面著手解

20、決PA定植與感染的鑒別診斷問題。首先，臨床醫(yī)師采集呼吸道標(biāo)本時，應(yīng)嚴(yán)格掌握痰標(biāo)本的正確留取方法，如對患者進(jìn)行充分培訓(xùn)，留取深部咳出的痰液， 并盡量避免上呼吸道分泌物的污染；氣管吸引標(biāo)本、 保護(hù)性毛刷標(biāo)本和 BALF標(biāo)本要比痰標(biāo)本更可靠、 更有價值， 應(yīng)盡可能采用以提高呼吸道分泌物標(biāo)本的質(zhì)量。臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量，痰標(biāo)本接種前應(yīng)進(jìn)行革蘭染色鏡檢，判斷痰標(biāo)本是否合格， 同時注意有無白細(xì)胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細(xì)菌的染色和形態(tài)。痰培養(yǎng)應(yīng)盡量采用定量培養(yǎng)， 至少應(yīng)做半定量培養(yǎng)。 呼吸道標(biāo)本的半定量、定量細(xì)菌培養(yǎng)能夠?yàn)榕R床提供有幫助的參考價值。細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果氣管內(nèi)吸引物（PA108CFU/

21、L）、BALF（PA10 7CFU/L）、防污染保護(hù)性氣管鏡毛刷采集的標(biāo)本（PA106CFU/L）達(dá)到上述閾值有更大的參考意義。當(dāng)呼吸道標(biāo)本 PA 培養(yǎng)陽性時，應(yīng)結(jié)合臨床情況進(jìn)行仔細(xì)分析。首先患者是否存在肺部感染的臨床與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，是否有PA感染的危險因素，如果患者一般情況良好，又沒有危險因素， PA培養(yǎng)陽性多考慮為污染或定植，可以觀察，暫不做抗感染處理，更多地采取感染控制措施。但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，應(yīng)高度警惕PA感染的可能，再充分參考其他臨床指標(biāo)如痰涂片鏡檢和定量、半定量培養(yǎng)結(jié)果，C 反應(yīng)蛋白和降鈣素原等綜合判斷。精品.患者在出現(xiàn)下呼吸道感染時第一次呼吸道標(biāo)本P

22、A培養(yǎng)陽性的臨床意義較大，應(yīng)結(jié)合臨床危險因素進(jìn)行分析是否為感染致病菌；而在初始治療采用不針對非發(fā)酵菌的抗菌藥物治療過程中，治療有效又反復(fù)培養(yǎng)出PA，則應(yīng)考慮為抗菌藥物篩選的結(jié)果。臨床另一困難之處是在那些具有PA感染危險因素的患者，呼吸道分泌物PA與其他病原體同時培養(yǎng)陽性時責(zé)任菌的判斷，需要謹(jǐn)慎確定。未經(jīng)治療患者如果與常見對抗菌藥物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬細(xì)菌等同時培養(yǎng)陽性，則PA為定植菌的可能性大；如果與MDR菌如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、鮑曼不動桿菌等同時培養(yǎng)陽性，前者又占優(yōu)勢，則需要分析各自定量和半定量培養(yǎng)結(jié)果，如果PA為低濃度培養(yǎng)陽性則定植菌的可能性大?？傊?，與

23、其他非發(fā)酵菌相同，在痰標(biāo)本中分離出PA的臨床意義即使想盡辦法仍很難正確評價。本共識建議臨床與微生物專家互通信息，共同協(xié)作解決這一問題，但最終判定責(zé)任歸于臨床而非微生物科。有無感染的臨床表現(xiàn)最為重要，即使是合格痰分離到多量單一PA，但臨床并不存在任何下呼吸道感染的表現(xiàn)，也無需針對PA治療。如果同時分離到其他細(xì)菌，又有下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，則需要區(qū)別何種是真正的致病原或?yàn)榛旌细腥?。?dāng)針對單一PA治療后療效滿意時較易確定是PA感染，但當(dāng)療效不滿意時也難以完全否定，因?yàn)樯杏袆┝俊煶?、?lián)合用藥與否、是否有混合感染（特別是厭氧菌）等許多問題的干擾，也可能在治療過程中產(chǎn)生急性耐藥（以單藥治療最為常見）。

24、因此， 在呼吸道標(biāo)本分離到 PA 的患者是否需要抗菌藥物治療應(yīng)當(dāng)參考以下幾點(diǎn)：（ 1）有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、 或加重的肺部滲出、浸潤、實(shí)變；（ 2）宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險因素如機(jī)械通氣與否及時間等；（3）正在接受非抗PA 抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重；（4）從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，綜合評價陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義。如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義3 。一旦決定針對 PA

25、進(jìn)行治療后，應(yīng)在72h 內(nèi)評價療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。四、治療由于細(xì)菌耐藥性的不斷增加，臨床上對PA下呼吸道感染的治療面臨越來越多的困難。常應(yīng)用于 PA感染治療的藥物包括抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、氨曲南、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類等， 特別是碳青霉烯類敏感性均有所降低。近年來在大型綜合醫(yī)院內(nèi)由于PA對碳青霉烯類耐藥性迅速增加，且同時對其他多種抗菌藥物耐藥，導(dǎo)致XDR甚至 PDR菌株不斷增多，使可應(yīng)用的敏感藥物非常有限，治療困難。（一） PA下呼吸道感染的治療原則PA肺部感染的治療，應(yīng)該遵循以下原則：（ 1）選擇有抗 PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療；（ 2）根據(jù)藥代動力學(xué)（

26、 PK）/ 藥效學(xué)（ PD）理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；（ 3）充分的療程；（ 4）消除危險因素；（ 5）重視抗感染外的綜合治療。（二）具有抗 PA 活性的抗菌藥物（表 1）1. 抗 PA青霉素類及其與 - 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、 阿洛西林、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉維酸。其中最具代表性的藥物是精品.哌拉西林 / 他唑巴坦。 2012 年 CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示， PA對哌拉西林 / 他唑巴坦的敏感度為 68.4%，高于單藥哌拉西林（ 62.6%），而替卡西林 / 克拉維酸的敏感度僅為 19.7%精品.1。即使在HAP

27、中 PA對哌拉西林 / 他唑巴坦A 的敏感度同樣可達(dá)78.0%（而單藥哌拉西林為767.1%），顯示了良好的抗PA活性，是治療PA 感染的基礎(chǔ)用藥之一。2. 抗 PA頭孢菌素類及其與 - 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：2012 年 CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示， PA對頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/ 舒巴坦的敏感度分別為74.0%、49.6%、 71.7%和 62.5%1 。3. 抗假單胞菌碳青霉烯類： 包括美羅培南 , 亞胺培南 , 帕尼培南和比阿培南。 2012 年 CHINET各種標(biāo)本分離細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對亞胺培南、美羅培南的敏感度分別為66.6%和 67.7%1

28、，但在教學(xué)醫(yī)院 HAP患者痰中分離到的 PA對這兩種藥物的敏感度只有30%左右 7 。對 PA引起的嚴(yán)重感染，美羅培南的常用劑量為1 g ， 1 次/68 h ，最好能使用靜脈泵給藥，每次靜脈滴注時間持續(xù)3 h 。亞胺培南的常用劑量為1 g ， 1 次 /68h ，使用靜脈泵給藥，每次持續(xù) 2 h 。其他如帕尼培南，常用劑量為0.5 g，1 次 / 68h ，或 1 g ， 1 次 /12h ；比阿培南的常用劑量為 0.3 g ， 1 次/6 h ，或 0.6 g ，1 次 /12 h。需要注意的是，厄他培南對PA無抗菌活性；國內(nèi)目前還有法羅培南供應(yīng)，屬青霉烯類而非碳青霉烯類，但為口服制劑，很

29、少用于 PA感染的治療。4. 噻肟單酰胺菌素類：2012 年 CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA 對氨曲南的敏感度為49.9% 1 ，可試用于對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶G-菌感染者，但氨曲南一般不單獨(dú)用于抗 PA 感染，應(yīng)聯(lián)合其他抗PA 有效藥物，可以發(fā)揮協(xié)同作用。5. 抗 PA喹諾酮類： 此類藥物中環(huán)丙沙星和左氧沙星都具有較強(qiáng)的抗PA 活性，但環(huán)丙沙星的抗 PA活性更強(qiáng)， MIC 值為為 0.5 mg/L，低于左氧沙星（ 1.0 mg/L）；左氧沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿， 其口服吸收率高， 肺組織濃度高， 但左氧沙星通常不用于 PA的肺外感染。2012 年 CHINET細(xì)

30、菌耐藥性檢測結(jié)果顯示， PA對環(huán)丙沙星和左氧沙星敏感度分別為75.2%和72.5%。此類藥物為濃度依賴性抗生素，半衰期較長者多主張1 天 1 次給藥，如左氧沙星0.5g0.75 g ，靜滴， 1 次 /d ；歐洲建議重癥感染可以用到0.5 g ，靜脈滴注，1 次 /12 h13。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時日劑量單次給藥會明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量分次給藥。6. 氨基糖苷類： 常用的有阿米卡星、 慶大霉素和妥布霉素；應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、 依替米星， 其中以阿米卡星的活性最強(qiáng)。2012 年 CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對阿米卡星和慶大霉素敏感度分別為82.3%

31、和 71.3% 1。此類藥物通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染。 根據(jù) PK/PD理論， 此類藥物藥效為濃度依賴性，且耳腎的毒性反應(yīng)并不依賴于血藥濃度，主張無論半衰期長短都將過去常用的2 次 /d 或多次給藥方法改為日劑量單次給藥，但國內(nèi)外的推薦劑量之間有差別。國內(nèi)通常推薦劑量阿米卡星為15 mg·kg-1-1·d ，靜脈滴-1-1注， 1 次 /d ；妥布霉素和慶大霉素為 7 mg·kg·d ，靜脈滴注， 1 次 /d ；我國常用的還有異帕米星、奈替米星和依替米星。阿米卡星歐洲推薦的劑量為1520 mg·kg-1-1·d ， ATS-1-1推

32、薦的劑量為 20 mg·kg·d ，高于我國的推薦劑量，這值得引起我國臨床醫(yī)師的注意，提示我國在臨床實(shí)踐中可能存在治療劑量不足的情況；另外歐美推薦的劑量是否適合我國人群，其安全性尚需要我國高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持。為減少不良反應(yīng)發(fā)生，此類藥物建議療程通常不超過 1 周。精品.7. 多黏菌素： 包括多黏菌素 B（colistin ，黏菌素） 、多黏菌素 E，主要應(yīng)用于 XDR-PA菌株，或聯(lián)合治療應(yīng)用于 PDR-PA菌株感染。 2012 年 CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示 PA對多黏菌素 B 敏感度為 99.0%1 。此類藥物腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整。臨

33、床上主要應(yīng)用的是多黏菌素 E。該類藥物存在一定的異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，可與抗 PA碳青霉烯類或氨基糖苷類、喹諾酮類、抗PA 的其他 - 內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。在一項(xiàng) VAP對照研究中， 靜脈滴注多黏菌素的臨床有效率達(dá)75%，與對照組亞胺培南72%相似 15 。8. 磷霉素：磷霉素通過與細(xì)菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇轉(zhuǎn)移酶不可逆結(jié)合來抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，從而起到殺菌作用。 2012 年 CHINET細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示 PA對磷霉素敏感度為 53.6%1 。磷霉素對包括 PA在內(nèi)的多種致病菌均有較弱的抗菌活性。該藥消除半衰期T1/2 平均為 5.7h。磷霉素鈉注射劑可與其他抗菌藥物聯(lián)

34、合應(yīng)用，治療由敏感PA所致中、重癥感染，如血流感染、腹膜炎、呼吸道感染、泌尿系感染及骨髓炎等，但一般不單獨(dú)應(yīng)用。（三）抗菌藥物的合理使用1. 抗菌藥物的選擇：對于分離菌為非MDR-PA的較輕癥下呼吸道感染患者，沒有明顯基礎(chǔ)疾病，可以采用上述具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療，通常采用抗PA的 - 內(nèi)酰胺類抗生素， 如酶抑制劑復(fù)合制劑 （哌拉西林 / 他唑巴坦、 頭孢哌酮 / 舒巴坦）、頭孢菌素類 （頭孢他啶、頭孢吡肟）和碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南），經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量。氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在 - 內(nèi)酰胺類過敏或其他原因不能使用時采用，或作為聯(lián)合治療用藥。 對于分離菌為非 M

35、DR-PA但有基礎(chǔ)疾病或存在 PA 感染危險因素的下呼吸道感染患者， 需要根據(jù)其具體情況決定， 通常輕癥患者也可以采用單藥治療， 但應(yīng)避免選擇近期內(nèi)患者曾經(jīng)使用過的藥物；而重癥患者常需要聯(lián)合治療。對耐藥PA感染患者初始就應(yīng)該采用聯(lián)合治療。2. 聯(lián)合治療：主要用于 MDR-PA下呼吸道感染患者。體外抗菌研究結(jié)果顯示，某些聯(lián)合治療方案存在不同程度的協(xié)同作用， 如碳青霉烯類 （亞胺培南） 聯(lián)合阿米卡星或異帕米星體外抗MDR-PA4.0%呈現(xiàn)協(xié)同作用， 46.0%呈現(xiàn)部分協(xié)同作用 16 。臨床研究結(jié)果也證實(shí)多藥聯(lián)合治療可降低 PA肺部感染病死率 17 。包含 5 個臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，比較單藥

36、與多藥聯(lián)合治療 PA感染的療效，聯(lián)合用藥組病死率都要低于單藥治療組10%20%左右 18-19 。 - 內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可提高對PA的抗菌活性，但氨基糖苷類對 - 內(nèi)酰胺類抗生素的增效作用略強(qiáng)于氟喹諾酮類。所以，PA肺炎治療的國內(nèi)外指南（無論 2007 年 IDSA 還是 2005 年 ATS指南）均推薦聯(lián)合用藥，包括：抗PA - 內(nèi)酰胺類氨基糖苷類，或抗 PA - 內(nèi)酰胺類抗 PA喹諾酮類，或抗PA喹諾酮類氨基糖苷類；也可采用雙 - 內(nèi)酰胺類治療，如哌啦西林/ 他唑巴坦氨曲南。而對碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國外推薦上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多粘

37、菌素的治療。14 元環(huán)與 15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對 PA生物被膜相關(guān)感染具有協(xié)同作用。 磷霉素與抗 PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對 PA感染具有協(xié)同或相加作用。近年提出磷霉素與其他抗 PA藥物聯(lián)合應(yīng)用時間差治療學(xué)的方案，系指提前1 h 應(yīng)用磷霉素，可以提高合并用其他藥物對 PA 細(xì)胞壁的滲透性，增強(qiáng)療效。磷霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用可以減輕后者的耳毒性和腎毒性。精品.3.PK/PD 理論的應(yīng)用：抗PA青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復(fù)合制劑均屬于時間依賴性抗生素， T>MIC%與臨床療效密切相關(guān)。 這類藥物需日劑量分 34 次給藥， 以延長藥物與PA接觸時間，加強(qiáng)殺

38、菌作用和提高臨床療效?？?PA的碳青霉烯類是屬于時間依賴性但抗菌后效應(yīng)持續(xù)時間較長的抗生素，可通過延長滴注時間提高對 PA 嚴(yán)重感染的療效，如美羅培南、亞胺培南和多尼培南可緩慢持續(xù)靜脈輸注23 h ，目的是延長給藥間隔內(nèi)血藥濃度高于MIC的時間。氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，Cmax/MIC與細(xì)菌清除率和臨床有效率密切相關(guān)，同時腎小管上皮細(xì)胞與耳蝸毛細(xì)胞對較高濃度氨基糖苷類攝取有“飽和”現(xiàn)象。國外大量文獻(xiàn)報道日劑量單次給藥可保證療效，減少耳、腎毒性，遏制細(xì)菌耐藥性，故臨床實(shí)施氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥方案來控制感染性疾病。我國衛(wèi)生部制定的“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（ 2004）”也建議氨

39、基糖苷類藥物日劑量單次給藥，但鑒于我國生產(chǎn)的氨基糖苷類藥物藥品說明書尚未按照 PK/PD 特點(diǎn)來修正，臨床需要全面斟酌?？?PA氟喹諾酮類藥物主要有環(huán)丙沙星和左氧沙星，均為濃度依賴性抗菌藥物，AUC/MIC與臨床有效率相關(guān)性最高。日劑量單次給藥可提高臨床療效，但其毒性是具有濃度依賴性的。目前左氧沙星因半衰期較長，推薦日劑量單次給藥，但環(huán)丙沙星由于其半衰期較短，且單次給藥會明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量分23 次給藥的方案。多黏菌素也表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活性，但從藥效學(xué)角度為達(dá)到盡可能的抑制耐藥菌，每68 h 給藥 1 次最為理想 20。而磷霉素是時間依賴性抗生素，臨床用藥應(yīng)日劑量分34 次給藥，可發(fā)揮更佳療效。4. 局部抗菌藥物的霧化治療：用于霧化吸入途徑的抗菌藥物主要是氨基糖苷類、多肽類和喹諾酮類，主要用于有結(jié)構(gòu)性肺病變的PA感染，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、囊