晚期前列腺癌的治療原則-課內(nèi)刪減版

1、晚期前列腺癌的治療原則晚期前列腺癌的治療原則 高分級(jí)高分級(jí) PIN轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性激素抵抗激素抵抗根治性前列腺切除術(shù)放射治療觀察等待（內(nèi)分泌治療）（內(nèi)分泌治療）放射治療內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療觀察等待 內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療M1HRT1-2N0M0T3-4NxM0局部晚期局部晚期局限性局限性可選治療方法可選治療方法時(shí)間時(shí)間化療（內(nèi)分泌治療）（內(nèi)分泌治療）TNM分期TNM分期前列腺癌低中高危評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)隨訪隨訪T3a隨訪T3a3D-CRT 三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療IMRT成為放療主流 局部晚期T3-4N0M0治療原則以輔助性放療和內(nèi)分泌治療為主,轉(zhuǎn)移性癌行姑息性放療,減輕癥狀,改善生活質(zhì)量前列腺癌根治術(shù)后隨訪異

2、常的處理根治術(shù)后的挽救性放療 根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者如除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可給予挽救性放療; 條件:預(yù)期壽命10年 身體一般情況好 僅生化復(fù)發(fā),無臨床復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移 或前列腺窩局部復(fù)發(fā) 局部復(fù)發(fā)的患者應(yīng)在PSA50%,有效4-6月; 停用抗雄藥物:對(duì)于聯(lián)合MAB患者,推薦停用,4-6周后,約1/3患者出現(xiàn)”抗雄藥物撤退綜合征”,PSA 下降50%,有效4月; 抗雄藥物互換:少數(shù)病人有效 腎上腺雄激素抑制劑:酮康唑,皮質(zhì)激素; 低劑量雌激素藥物:雌二醇等MANAGEMENT OF CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER Role of secondary hormonal m

3、anipulations Bisphosphonates Chemotherapy 血清睪酮達(dá)去勢(shì)水平（50ng/dl） 間隔兩周連續(xù)3次PSA升高 抗雄激素撤退治療4周以上 二線內(nèi)分泌治療期間PSA進(jìn)展 骨或軟組織轉(zhuǎn)移病變有進(jìn)展中國泌尿外科疾病診斷治療指南中國泌尿外科疾病診斷治療指南2009版版前列腺癌診斷治療指南前列腺癌診斷治療指南 近兩年來，美國FDA 根據(jù)多中心、隨機(jī)對(duì)照、期臨床研究結(jié)果先后批準(zhǔn)了前列腺癌疫苗sipuleucel-T、地諾單抗（denosumab）、醋酸阿比特龍、卡巴他賽4 種新藥上市 其治療的基本程序是分離患者的CD45+白細(xì)胞,于體外暴露于融合蛋白PA2024后,再

4、將其經(jīng)靜脈回輸給患者。臨床接受sipuleucel-T治療者可獲治療者可獲得一定程度的免疫應(yīng)答得一定程度的免疫應(yīng)答,但不少病例仍未能達(dá)到預(yù)期效果。未來的研究重但不少病例仍未能達(dá)到預(yù)期效果。未來的研究重點(diǎn)可能為點(diǎn)可能為sipuleucel-T與免疫調(diào)節(jié)因子相結(jié)合與免疫調(diào)節(jié)因子相結(jié)合,以提高機(jī)體免疫應(yīng)答。以提高機(jī)體免疫應(yīng)答。 前列腺癌免疫治療新進(jìn)展前列腺癌免疫治療新進(jìn)展sipuleucel-TSipuleucel-T 治療mCRPC Sipuleucel-T ( 商品名Provenge) 是丹德里昂公司（Dendreon Corporation）開發(fā)的前列腺癌患者自體的腫瘤細(xì)胞疫苗，將前列腺酸性磷

5、酸酶與粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激生物因子(GM-CSF) 的融合重組蛋白致敏樹突狀細(xì)胞（DC）而成。 2006 年6 月，Small等美國腫瘤臨床雜志報(bào)道了Sipuleucel-T 初步結(jié)果顯示兩組患者的總生存（OS）存在差異。 2011 年7 月 新英格蘭雜志:512 例無癥狀的CRPC 患者，按2：1 的比例隨機(jī)分到Sipuleucel-T 治療（341 例）或安慰劑對(duì)照組（171 例）。患者給予Sipuleucel-T 或安慰劑，每2 周靜脈注射一次 3。 與安慰劑組相比，Sipuleucel-T 組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了22%（HR=0.78，P=0.03）。Sipuleucel-T 治療組

6、與安慰劑組中位生存期分別為25.8 個(gè)月與21.7 個(gè)月（P=0.017），Sipuleucel-T 組的OS 較安慰劑組顯著延長(zhǎng)了4.1 個(gè)月（HR=0.775，中位隨訪時(shí)間34.1 個(gè)月）。36 個(gè)月的生存率分別為32.1% 和23.0%。Sipuleucel-T 組的毒副反應(yīng)更常見，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭疼、流感樣癥狀、肌肉疼痛、高血壓、多汗和腹股溝區(qū)疼痛。絕大多數(shù)的反應(yīng)為12 級(jí)，通常在用藥后1 天內(nèi)發(fā)生，12 天內(nèi)緩解。該研究顯示，Sipuleucel-T可顯著改善無癥狀或輕微癥狀mCRPC 患者的OS。 2010 年4 月美國FDA 批準(zhǔn)Sipuleucel-T 治療去勢(shì)治療失敗的轉(zhuǎn)移

7、性前列腺癌患者。 與以往預(yù)防疾病的疫苗不同，Sipuleucel-T 是第一種被美國FDA 批準(zhǔn)的治療性疫苗，具有重要的臨床意義。 D9901、D9902A 和IMPACT 三項(xiàng)期臨床研究結(jié)果也再次證明了Sipuleucel-T 治療無癥狀或輕微癥狀轉(zhuǎn)移性mCRPC，至TDRP 有一定改善。 基于上述的研究進(jìn)展，美國NCCN前列腺癌臨床實(shí)踐指南v4. 2011 版中對(duì)CRPC 的一線治療方案中增加了Sipuleucel-T 治療方案。 對(duì)于mCRPC 患者的一線治療方案是首先選用含多西他賽的化療還是選用Sipuleucel-T免疫治療方案，主要取決于患者癥狀的輕重，更精確地說是應(yīng)該取決于疾病進(jìn)

8、展的風(fēng)險(xiǎn)和速度。地諾單抗可顯著延遲去勢(shì)抵抗前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移 核因子-B受體活化因子/ 配體/ 骨保護(hù)素（RANK/RANKL/OPG）系統(tǒng)在破骨細(xì)胞的成熟和活化過程中起關(guān)鍵作用，維持著骨代謝平衡，也參與了惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生。破壞RANK/RANKL/OPG 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，就可能阻止破骨細(xì)胞導(dǎo)的骨組織破壞;地諾單抗（denosumab）就是針對(duì)這一設(shè)想研發(fā)的新藥，是采用DNA 重組技術(shù)制備的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2單克隆抗體，作用靶點(diǎn)就是核因子-B 受體活化因子配體（RANKL）。2010 年11 月美國FDA 批準(zhǔn)了地諾單抗（denosumab）上市。與

9、唑來膦酸相比，地諾單抗可顯著降低SRE 風(fēng)險(xiǎn)，顯示出優(yōu)效性的結(jié)果；2011 年7 月，歐洲藥品管理（EMA）也批準(zhǔn)了地諾單抗用于治療實(shí)體腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的成人患者。今年的ASCO 年會(huì)將雙膦酸鹽類藥物的定義修訂為骨改良藥（BMA）。地諾單抗是針對(duì)全新作用靶點(diǎn)的首種藥物，相關(guān)的臨床研究結(jié)果已顯示出優(yōu)于BMA 的效果，此外，該藥還有可以皮下給藥及無須進(jìn)行腎臟功能監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)。地諾單抗的價(jià)格昂貴，其成本效益比未見得超過雙膦酸鹽類藥物。CRPC 各國前列腺癌診治指南都推薦內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的首選治療方法，但內(nèi)分泌治療平均2 年左右，激素敏感型前列腺癌將轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔ˋIPC）和激素難治

10、性前列腺癌（HRPC），近些年，國外文獻(xiàn)經(jīng)常將HRPC 稱為去勢(shì)抵抗型前列腺癌（CRPC）。 去勢(shì)治療的失敗既往多認(rèn)為是由于癌細(xì)胞發(fā)生突變，其生長(zhǎng)不再依賴雄激素。但基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)并不完全如此，前列腺癌細(xì)胞仍然部分依賴雄激素。外源性雄激素阻斷后，前列腺癌細(xì)胞內(nèi)雄激素生物合成酶逐漸出現(xiàn)過表達(dá)，使得腫瘤內(nèi)雄激素合成增加，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中雄激素的實(shí)際濃度超過了血液中監(jiān)測(cè)到的濃度。阿比特龍醋酸阿比特龍(AA) 就是針對(duì)這一發(fā)現(xiàn)而開發(fā)的新藥，在體內(nèi)AA 可轉(zhuǎn)化為阿比特龍，阿比特龍對(duì)細(xì)胞色素P450 C17(CYP17) 活性具有選擇性抑制，CYP17 是雄激素生物合成關(guān)鍵性酶，通過抑制CYP17 活性，

11、而降低血中及腫瘤組織中雄激素水平，從而達(dá)到抑制前列腺細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。 2010 年英國學(xué)者de Bono 就報(bào)告了COUAA-301 研究的中期評(píng)價(jià)結(jié)果，結(jié)果顯示， AA 治療顯著改善OS（14.8 個(gè)月vs. 10.9 個(gè)月，HR=0.65）、至前列腺特異性抗原（PSA）進(jìn)展時(shí)間（10.2 個(gè)月vs. 6.6 個(gè)月，HR=0.58）、影像學(xué)PFS（5.6 個(gè)月 vs. 3.6 個(gè)月，HR=0.67）和PSA 緩解率（38.0%vs. 10.1%，P 均 50% PSA responseDuration (months)Scher et alHigh-dose bicalutamide (15

12、0 mg/day)51144Joyce et alHigh-dose bicalutamide (150 mg/day)3123NAKucuk et alHigh-dose bicalutamide (150 mg/day)5220NAKassouf et alNilutamide (200 or 300 mg/d)28297Desai et alNilutamide (150 or 300 mg/d)145011Debruyne et alCyproterone actetate (100 mg bid)16143.6尼魯米特 醋酸環(huán)丙孕酮 磷酸雌二醇氮芥磷酸雌二醇氮芥雌二醇氮芥雌二醇氮芥(

13、E2M)1雌二醇雌二醇(E2)2雌酮氮芥雌酮氮芥(E1M)1雌酮雌酮(E1)2脫磷酸化作用氧化作用水解作用 水解作用1、抗有絲分裂特性、抗有絲分裂特性2、雌激素特性、雌激素特性10-15%J Clin Oncol 1996;14:1756-64. J Clin Oncol 1999;17:2506-13.Copyright 2005 American Cancer SocietyFrom Pienta, K. J. et al. CA Cancer J Clin 2005;55:300-318.DiseaseBurdenMedianSurvivalChemotherapyIndicatedRi

14、sing PSA only4 years ?NoAsymptomatic metastases(limited)18 to 24 monthsIndividualizeAsymptomatic metastases(extensive)18 monthsYesSymptomatic metastases9 to 16 monthsYesBeer T, modifiedWhen Should Chemotherapy be Started? 雙磷酸鹽的類型 雙磷酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的焦磷酸鹽相似,可取代骨基質(zhì)的焦磷酸鹽與羥基磷灰石晶體結(jié)合,阻止骨生長(zhǎng)和分解,從而影響癌癥患者的骨代謝。 根據(jù)側(cè)鏈的

15、不同,雙磷酸鹽可分為三代。 第一代為不含氮的雙磷酸鹽,如依替磷酸、氯屈磷酸。 第二代為含氨基的雙磷酸鹽,如帕米磷酸、阿倫磷酸,其抗骨質(zhì)吸收作用明顯優(yōu)于第一代產(chǎn)品。 第三代為異環(huán)型含氮雙磷酸鹽,如唑來磷酸、伊班磷酸,其抗骨質(zhì)吸收作用更強(qiáng),臨床應(yīng)用也更方便 。雙膦酸鹽藥物雙膦酸鹽藥物（BPsBPs）相對(duì)作用強(qiáng)相對(duì)作用強(qiáng)度度年、代年、代代表產(chǎn)品代表產(chǎn)品伊替膦酸鈉伊替膦酸鈉1 1第一代第一代氯屈膦酸鈉氯屈膦酸鈉1010第一代第一代帕米膦酸鈉帕米膦酸鈉100100第二代第二代博寧、固令博寧、固令利塞磷酸鈉利塞磷酸鈉10001000第二代第二代阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉1000010000第二代第二代伊班膦酸鈉

16、伊班膦酸鈉5000050000第三代第三代艾本、佳諾順、艾本、佳諾順、邦羅力邦羅力佐來磷酸鈉佐來磷酸鈉100000100000（有的人稱為（有的人稱為第四代）第四代）唑萊磷酸、卓萊唑萊磷酸、卓萊、擇泰、擇泰 藥物類型雙磷酸鹽的作用機(jī)制 雙磷酸鹽有很強(qiáng)的骨親和性,能迅速大量吸附在骨質(zhì)破壞部位的骨小梁表面,通過與骨骼的結(jié)合阻滯礦物質(zhì)骨和軟骨的再吸收,阻擋破骨細(xì)胞對(duì)骨的破壞溶解; 被有活性的破骨細(xì)胞攝取后,可抑制破骨細(xì)胞活性,并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。 此外,雙磷酸鹽還能抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤和黏附于骨基質(zhì),抑制新生血管形成。 近年來,體外研究發(fā)現(xiàn)唑來磷酸還有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。

17、在前列腺癌治療中的作用 前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移等具有顯著療效:每三周予唑來磷酸4 mg組骨相關(guān)事件發(fā)生率明顯低于安慰劑組(38% vs. 49%) 與安慰劑組相比,唑來磷酸4 mg組患者疼痛減輕,但中位生存期和生活質(zhì)量評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前列腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松 長(zhǎng)期剝奪雄激素治療,患者的骨密度明顯降低,增加了骨折風(fēng)險(xiǎn); 雙磷酸鹽不僅能預(yù)防骨丟失,還能增加骨密度與化療及放療的聯(lián)合作用 體外研究顯示,雙磷酸鹽聯(lián)合應(yīng)用化療藥物具有一定的協(xié)同抗腫瘤作用 Efstathiou等觀察了多西紫杉醇、磷酸雌二醇氮芥以及唑來磷酸的協(xié)同作用。 共入組49例轉(zhuǎn)移性激素非依賴性前列腺癌患者, 22例患者PSA有

18、反應(yīng),平均進(jìn)展時(shí)間414個(gè)月,總生存期為1313個(gè)月。39例疼痛患者中有21例患者疼痛改善達(dá)1度或以上不良反應(yīng)-腎功能損傷 雙磷酸鹽類藥物都存在一定的腎毒性,可導(dǎo)致血肌酐水平升高。 靜脈給藥時(shí)較易引起腎毒性,尤其是快速靜脈給藥時(shí)。10% 15%的患者在應(yīng)用唑來磷酸( 4 mg, 15min)的過程中出現(xiàn)腎功能損傷 多數(shù)都是暫時(shí)性 ,且程度較輕,停藥后多可恢復(fù)至正常,僅少數(shù)患者可發(fā)展為急性或慢性腎衰竭; 臨床靜脈使用雙磷酸鹽時(shí),應(yīng)緩慢滴注(4 mg溶于100 ml生理鹽水中,長(zhǎng)于15 min)以減少腎毒性。還可采取其他措施以減少腎功能損傷的發(fā)生,如用藥前水化(飲水2杯) 、避免同時(shí)使用腎毒性藥物

19、 骨壞死 骨壞死則是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一一個(gè)與雙磷酸鹽應(yīng)用相關(guān)的長(zhǎng)期并發(fā)癥; 最常見于頜面骨,發(fā)生率約為7%; 目前尚無有效的方法治療雙磷酸鹽相關(guān)性骨壞死 臨床醫(yī)師和患者應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí),對(duì)應(yīng)用雙磷酸鹽治療的患者進(jìn)行有創(chuàng)口腔檢查(尤其是拔牙)時(shí)應(yīng)慎重。 患者平時(shí)應(yīng)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生護(hù)理,盡量避免發(fā)生口腔疾病。低鈣血癥 治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥是雙磷酸鹽的一個(gè)重要臨床適應(yīng)證,但其同時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。 一項(xiàng)唑來磷酸的期臨床研究中,唑來磷酸組中39%的患者發(fā)生低鈣血癥,而對(duì)照組中發(fā)生率僅為7%。 接受雙磷酸鹽治療的前列腺癌患者都應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)血鈣水平,必要時(shí)給予補(bǔ)充鈣及維生素D。外放射治療 對(duì)內(nèi)分泌

20、治療失效且骨轉(zhuǎn)移灶僅局限于一處或幾處的前列腺癌患者,局部外放射治療(EBRT)是緩解骨骼轉(zhuǎn)移灶所引起疼痛的首選治療手段。 有54%患者疼痛完全緩解,如結(jié)合部分緩解率,可高達(dá)90%。 半身放射( half2body irradiation, HB I)主要用于止痛劑及其他治療方法(化療、內(nèi)分泌治療、局部治療)無效的多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者疼痛劇烈時(shí)。 HB I姑息作用的有效率為52% 78% 局限性 雖然外放射治療對(duì)局部骨轉(zhuǎn)移所引起的疼痛癥狀具顯著療效,但對(duì)骨髓有抑制作用及對(duì)鄰近正常組織存在副作用 對(duì)多處骨骼轉(zhuǎn)移或已接受外放射治療的同一骨轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)的前列腺癌患者一般不建議使用,而應(yīng)考慮放射性同位素治療放射性同位素治療 以骨轉(zhuǎn)移灶為標(biāo)靶的放射性同位素已被用于多種病理類型的惡性腫瘤的治療 同位素注入體內(nèi)后,容易與骨轉(zhuǎn)移灶的骨組織結(jié)合,與正常骨組織或非骨組織結(jié)合相對(duì)較少,通過發(fā)射低能量的射線起治療作用,主要治療骨痛。 常用的同位素藥劑包括8