炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮治療多囊卵巢綜合征的臨床分析

1、炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮治療多囊卵巢綜合征的臨床分析    【摘要】  目的： 探討炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮（達(dá)英?35）聯(lián)合鹽酸吡格列酮對(duì)多囊卵巢綜合征（PCOS）患者內(nèi)分泌、糖脂代謝的影響. 方法： PCOS合并胰島素抵抗患者47例口服達(dá)英?35和鹽酸吡格列酮共3 mo，觀察治療前后F?G評(píng)分、卵泡總數(shù)及卵巢體積的改變以及性激素、胰島素抵抗（IR）程度、血清脂聯(lián)素（APN）、血脂水平的變化. 結(jié)果：治療前APN與Homa胰島素抵抗指數(shù)（Homa IR）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）呈顯著負(fù)相關(guān)（P0.05），與高密度脂

2、蛋白膽固醇（HDL?C）均呈顯著正相關(guān)（P0.05）. 治療后PCOS患者F?G評(píng)分顯著降低（P0.05），卵泡總數(shù)及卵巢體積亦顯著降低（P0.01）；血清黃體生成素（LH）、LH與卵泡刺激素比值（LH/FSH）、雄烯二酮（A2）水平均顯著下降（P0.01）；各胰島素抵抗指標(biāo)均明顯降低（P0.01）；TG，LDL?C顯著下降（P0.01），總膽固醇（TC）亦明顯下降（P0.05），HDL，APN顯著升高（P0.05）. 結(jié)論：達(dá)英?35聯(lián)合鹽酸吡格列酮治療PCOS患者，在糾正IR和高雄激素的同時(shí)改善了糖脂代謝，與單獨(dú)用藥的治療方法相比，二者聯(lián)合用藥治療具有更全面的治療效果.【關(guān)鍵詞】 

3、; 鹽酸吡格列酮 達(dá)英?35 多囊卵巢綜合征 胰島素抵抗 脂聯(lián)素0引言多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡婦女常見的內(nèi)分泌及代謝異常性疾病，以高雄激素血癥（hyperandrogenemia，HA）、高胰島素血癥（hyperinsulinism，HI）、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、糖脂代謝異常及長(zhǎng)期無(wú)排卵為特征. 因此，利用胰島素增敏劑來(lái)改善IR、糾正糖脂代謝異常己成為PCOS治療的研究熱點(diǎn). 鹽酸吡格列酮（商品名艾可拓）屬第二代噻唑烷二酮類藥，是一種胰島素增敏劑，將其用于PCOS的治療在國(guó)內(nèi)尚屬少數(shù). 研究表明，口

4、服避孕藥炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮（商品名達(dá)英?35）可減輕PCOS的HA癥狀，改善性激素分泌異常的狀態(tài)1. 但口服避孕藥可加重PCOS婦女的IR，不能改善PCOS的異常糖脂代謝狀態(tài)2，因此兩者聯(lián)合用藥可能具有改善代謝綜合征的優(yōu)點(diǎn). 我們將鹽酸吡格列酮及達(dá)英?35聯(lián)合用于PCOS患者的前期治療，觀察兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用前后PCOS患者性激素及糖脂代謝的改變，以期改善PCOS患者的內(nèi)分泌環(huán)境.1對(duì)象和方法1.1對(duì)象選擇2004?11/2007?09在本生殖中心就診的PCOS伴IR患者47例，平均年齡（26.9±2.8）歲，平均不育年限（2.91±1.76）a，排除患有肝腎疾病者. PCO

5、S診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年在荷蘭鹿特丹PCOS一致性工作會(huì)議上的診斷標(biāo)準(zhǔn)3；IR的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Homa IR2.774. 于治療前均征得所有入選患者的同意. Beckman Access? courter化學(xué)發(fā)光免疫分析儀；SN?684型放免自動(dòng)分析儀；LX?20全自動(dòng)生化分析儀；Denleydragon Wellscan MK2酶聯(lián)免疫分析儀.1.2方法1.2.1用藥對(duì)受試者于月經(jīng)或孕激素撤退性出血第5日開始口服達(dá)英?35（德國(guó)先靈公司，批號(hào)：140A?3），1片/次，1次/d，21 d后停藥，于藥物撤退性出血第5日重復(fù)用藥，同時(shí)口服鹽酸吡格列酮（商品名：艾可拓，天津武田藥品有限公司，批號(hào)：05

6、0701）15 mg，1/d，兩藥連續(xù)服用3 mo. 于服藥前后各檢測(cè)以下指標(biāo)1次.1.2.2藥物毒副作用檢測(cè)肝腎功能，記錄服藥期間是否有惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、水腫等不適.1.2.3一般指標(biāo)測(cè)量患者身高(m)、體質(zhì)量(kg)、腰圍、臀圍.計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及腰臀比（WHR）. BMI體質(zhì)量/身高2，WHR腰圍/臀圍. F?G評(píng)分：以WHO通用的F?G評(píng)分記錄多毛的分布情況及程度5.1.2.4卵巢及性激素檢查B超觀察雙側(cè)卵巢的卵泡數(shù)及應(yīng)用橢圓法測(cè)定卵巢體積. 用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），放射免疫法測(cè)定雄烯二酮（A2）.1.2.5血脂及脂聯(lián)素(Adiponec

7、tin，APN)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血脂4項(xiàng)：總膽固醇(TC)、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）.用雙抗體夾心ABC?ELISA法檢測(cè)APN.1.2.6胰島素抵抗指標(biāo)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素（FIN），用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖（FBS）. 用穩(wěn)態(tài)模型（Homa model）計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（Homa IR = FIN × FBS / 22.5）以及胰島素分泌指數(shù)Homa = 20 × FIN /(FBS?3.5)，綜合評(píng)價(jià)外周組織胰島素抵抗程度6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以x±

8、s表示，其中Homa IR，Homa 為非正態(tài)分布，取自然對(duì)數(shù)使其正態(tài)化，治療前后的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析和多元線性回歸分析. P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.    2結(jié)果2.1用藥期間副反應(yīng)服藥期間所有病例肝腎功能均正常，均無(wú)惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、水腫等不適.2.2治療前后各種指標(biāo)的變化治療后 BMI，WHR無(wú)明顯改變，但有下降趨勢(shì)；F?G評(píng)分顯著降低（P0.05，表1-）；卵泡總數(shù)及卵巢體積亦顯著降低（P0.01）；FSH無(wú)明顯改變，但LH，LH/FSH，A2均顯著降低（P0.01）；FIN，Homa IR，

9、Homa 均明顯降低（P0.01）；TG，LDL?C顯著下降（P0.01），TC亦顯著下降（P0.05），HDL?C，APN顯著升高（P<0.05） .表1多囊卵巢綜合征患者治療前后一般情況（略）aP0.05，bP0.01 vs 治療前. BMI：體質(zhì)量指數(shù)；WHR：腰臀比.表2多囊卵巢綜合征患者治療前后性激素水平（略）bP0.01 vs 治療前. LH：黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；A2：雄烯二酮.表3多囊卵巢綜合征患者治療前后胰島素相關(guān)指標(biāo)（略）bP0.01 vs 治療前. Homa IR，Homa 均經(jīng)過(guò)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換. FBS：空腹血糖；FIN：空腹胰島素；Homa IR：Hom

10、a胰島素抵抗指數(shù)；Homa：Homa 細(xì)胞功能指數(shù).表4多囊卵巢綜合征患者治療前后血脂及脂聯(lián)素水平（略）aP0.05，bP0.01 vs 治療前. TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL?G：低密度脂蛋白膽固醇；HDL?C：高密度脂蛋白膽固醇；APN：脂聯(lián)素.2.3治療前APN與各指標(biāo)的相關(guān)性分析APN與Homa IR，TG，LDL?C均呈顯著負(fù)相關(guān)（P0.05），與HDL呈顯著正相關(guān)（P0.05），與其他指標(biāo)無(wú)顯著相關(guān)性（表5）.表5多囊卵巢綜合征患者治療前脂聯(lián)素與其他指標(biāo)間的相關(guān)性分析（略）aP0.053討論P(yáng)COS患者月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕、多毛、肥胖等癥狀源于其內(nèi)分泌及代謝紊亂，其中HA

11、血癥及IR?HI血癥為主要原因. 研究發(fā)現(xiàn)：無(wú)論肥胖與否，HI血癥對(duì)卵巢源性和腎上腺源性的雄激素分泌均起到促進(jìn)作用，且胰島素可使肝臟合成的性激素結(jié)合球蛋白下降，造成游離睪酮及雌二醇濃度升高，更增加高雄激素的癥狀. 此外，PCOS患者所具有糖脂代謝異常與IR密切相關(guān). 由此可見，降低雄激素和減輕IR是治療PCOS的關(guān)鍵. 達(dá)英?35是新一代復(fù)合口服避孕藥，無(wú)雄激素活性，能夠抑制促性腺激素、卵巢源性和腎上腺源性的雄激素分泌，刺激肝臟合成性激素結(jié)合蛋白從而使游離睪酮減少. 鹽酸吡格列酮系INS增敏劑，可提高INS敏感性8，從而改善PCOS患者IR，繼而降低雄激素水平. 因此將二者聯(lián)合應(yīng)用既能糾正HA

12、又可以改善IR. 聯(lián)合用藥改善了患者的一般情況. 我們的研究表明，聯(lián)合用藥后患者的BMI，WHR有下降的趨勢(shì)，但無(wú)明顯改變，考慮可能與本組患者非肥胖有關(guān). 用藥后患者多毛癥狀得到明顯改善，卵泡總數(shù)和卵巢體積顯著下降，因此考慮兩藥聯(lián)合應(yīng)用可以在一定程度上緩解PCOS患者的多毛等HA癥狀. 其次，聯(lián)合用藥改善了患者的HA及IR. PCOS患者IR相關(guān)指標(biāo)明顯改善，且血清中LH，LH/FSH，A2顯著降低. 說(shuō)明由于胰島素抵抗的改善使高胰島素血癥得到糾正，并進(jìn)而改善了卵巢的微環(huán)境.聯(lián)合用藥也改善了患者的糖脂代謝. APN是由脂肪細(xì)胞分泌的血漿蛋白，通過(guò)干預(yù)機(jī)體糖脂代謝途徑，參與了IR相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)

13、展過(guò)程，低APN血癥的程度與IR及HI具有顯著相關(guān)性9. 我們的結(jié)果顯示，用藥前PCOS患者血清中的APN處于低水平，且與Homa IR，TG，LDL?C呈顯著負(fù)相關(guān)，與HDL均呈顯著正相關(guān). 說(shuō)明APN水平降低與INS敏感性下降相平行，合并IR時(shí)APN進(jìn)一步下降. 推測(cè)APN可能是PCOS患者調(diào)節(jié)INS敏感性的重要細(xì)胞因子之一. 聯(lián)合用藥后PCOS患者血清APN明顯升高，且患者異常的糖脂代謝狀況得到明顯改善，考慮聯(lián)合用藥可能對(duì)PCOS患者后期并發(fā)癥的預(yù)防起到了作用，有可能減少PCOS患者發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn).由于鹽酸吡格列酮具有無(wú)遺傳毒性，無(wú)藥物致癌性等特點(diǎn)，與其它唑烷二酮類藥胰島素增敏劑

14、相比較無(wú)肝功能損害，且其用藥量小、顯效快，無(wú)惡心、嘔吐等副反應(yīng)，易被患者接受，因此可安全應(yīng)用于育齡婦女. 本研究中，鹽酸吡格列酮聯(lián)合達(dá)英?35治療PCOS患者，在糾正IR和HA的同時(shí)，改善了糖脂代謝，與單獨(dú)用藥的治療方法相比，二者聯(lián)合用藥治療具有更全面的治療效果. 因此，達(dá)英?35聯(lián)合鹽酸吡格列酮是治療PCOS的又一有效方案. 【參考文獻(xiàn)】  1 陸湘, 汪玉寶, 張煒, 等. 達(dá)英?35對(duì)非肥胖、非胰島素抵抗多囊卵巢綜合征胰島素敏感性的影響J. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志, 2004, 20(6): 340-342.2 Cagnacci A, Paoletti AM, Renzi A

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