米力農—NO吸入聯(lián)合治療先心病體外循環(huán)后肺動脈高壓療效觀察

1、米力農NO吸入聯(lián)合治療先心病體外循環(huán)后肺動脈高壓療效觀察安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院麻醉科 230001魏昕 李娟 王瑞婷 方才*摘要 目的 通過比較米力農單獨和與iNO聯(lián)用，評價聯(lián)合用藥用于治療先天性心臟病體外循環(huán)（CPB）后肺動脈高壓（PH）的臨床應用價值。方法 先天性右向左分流型心臟病合并肺動脈高壓患者24例，隨機分為三組：NO組（N組，n=8）、米力農組（M組，n =8），吸入NO（iNO）聯(lián)合米力農組（NM組，n=8），主動脈開放后M組和NM組米力農負荷量50mg/kg負荷量緩慢靜注，CPB結束血流動力學平穩(wěn)后測得基礎值（T1），N組和NM組20ppmNO吸入45min，M組米力農以0.

2、5mg×kg-1×min-1持續(xù)泵入，維持至ICU。分別于用藥后15min后（T2）、30min（T3）、及停止iNO后10min（T4）記錄各時點血流動力學指標的變化。結果 N組后，iNO后 mPAP和PVRI以及Pp/Ps、Rp/Rs較基礎值顯著減低，但停止吸入后，上述指標均不同程度的回升（P<0.05）。M組 用藥后mPAP略有下降，但無顯著性差異，PVRI較基礎值顯著下降（P<0.05），CI增加（P<0.05），MAP以及SVRI亦無明顯改變。NM組 用藥后mPAP和PVRI以及Pp/Ps、Rp/Rs的改變與NO相似，增加CI，停吸NO后，上述指

3、標無顯著差異（P>0.05）。 結論 米力農與iNO合用顯著降低肺動脈壓力（mPAP）和肺血管阻力（PVR），聯(lián)合用藥在治療CPB后的PH和預防吸入NO停用后的PH反跳方面，具有臨床應用的價值。關鍵詞 心臟缺損，先天性；高血壓，肺性；一氧化氮，吸入；米力農安徽省自然科學基金資助項目（項目號：03043712）The effects of Milrinone combined with nitric oxide to treat pulmonary hypertension after cardiopulmonary bypass in congenital heart disease.

4、WEI Xin, LI Juan, FANG Cai, et al. Department of Anesthesia, The affiliated Provintial Hospital of Anhui Medical University, HeFei 230001, ChinaAbstract Objective To investigate the effect of milrinone combined with nitric oxide(NO) on pulmonary artery pressure after cardiopulmonary bypass(CPB) in c

5、ongenital heart disease(CHD). Methods 24 patients with CHD scheduled for open heart surgery randomed divied into three groups: group N( inhaled NO, n=8), group M (milrinone group, n=8)and group NM(combined group, n=8), after weaning from CPB, group N and group M were treated with NO and milrinone re

6、spectively, group NM , with double drugs. Pulmonary pressures, systemic pressure and CI, PVRI, SVRI, Pp/Ps, Rp/Rs values were recorded before bypass, after weaning from CPB, 15and 30 minutes after starting each rigimen and 15 after the cessation of NO treatment. Results In NO group inhalation NO can

7、 significantly decreased the mPAP(22.4±16.4)% and PVR (32±24.4)%, but returned to higher level after acute NO withdrawal; In M group, milrinone decreased PVR by（30±11.6）% but did not change mPAP significantly; In combination group, milrinone and NO can decreased mPAP by (25.5±3.5

8、)% and PVR (30.6±13.3)%，when NO withdrawal, mPAP and PVR did not change significantly. Conclusion Both NO and milrinone can decrease pulmonary artery resistance individually, and the combination may produce selective pulmonary vasodilation during PH after CPB in CHD patients and prevent rebound

9、 PH.Key word Heart defects, congenital; Hypertension, pulmonary; Nitric oxide，inhalation; Drugs, milrinone嚴重肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）是先天性右向左分流型心臟?。–ongenital heart disease, CHD）較為常見的術后并發(fā)癥，可導致患者死亡率增加。一氧化氮（nitric oxide，NO）吸入雖能選擇性舒張肺血管，對體循環(huán)影響小，已廣泛用于治療先心合并肺動脈高壓，但應用過程中也有一些不足之處，如停止吸入后患者氧合功能

10、的下降和/或肺動脈壓力的反彈，部分病例對吸入治療反應欠佳。米力農是一種新型雙吡啶類強心藥，它能特異性抑制體內的磷酸二酯酶，具有強心、擴血管雙重作用，本研究通過比較米力農單獨和與NO吸入聯(lián)用，評價聯(lián)合用藥的臨床應用價值。材料與方法一般資料 選擇2004年10月至2006年12月先天性右向左分流型心臟病合并PAH擬在體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下行心內直視矯形術患者24例，其中女性9例，男性11例，年齡1735歲，體重3765kg，體表面積1.381.45m2，術前無肝、腎、內分泌等重要臟器功能障礙，ASA級。術前經彩色多普勒超聲心動圖診斷為室間隔缺損（VSD）

11、10例、房間隔缺損（ASD）5例、動脈導管未閉（PDA）5例、室間隔缺損合并動脈導管未閉（VSD+PDA）4例，估測肺動脈收縮壓（pulmonay artery systolic pressure，PASP）均大于50 mmHg（1.0 mmHg0.133kPa）。所有病人隨機分為三組：單純NO吸入組（N組 n = 8）、米力農治療組（M組 n = 8）和NO吸入+米力農組（NM組 n = 8）。麻醉與體外循環(huán) 術前30肌注嗎啡2mg/kg、鹽酸戊乙奎醚0.2mg/kg后入室，監(jiān)測ECG、氧飽和度SPO2（Spacelab），開放靜脈通路，同時局麻下行橈動脈穿刺置管行動脈壓監(jiān)測。以咪唑安定0.

12、050.1mg/kg、依托咪酯0.150.2mg/kg、芬太尼10g/kg、琥珀酰膽堿1.5mg/kg麻醉快速誘導后氣管插管，隨后接麻醉機（Ohmeda 710，USA）行機械通氣，其中FiO2 = 1.0、VT = 812ml/kg、I : E = 1 : 2，維持PETCO2 3445 mmHg。術中間斷注射芬太尼（3040g/kg）、咪唑安定和哌庫溴胺，異氟醚吸入維持麻醉。采用stocket II人工心肺機進行CPB，心臟停搏液為晶 : 血 = 1 : 4的高鉀4溶液，經主動脈根部灌注，灌注流量為1.04.0L/min，轉流期間維持MAP 50 80mmHg、鼻咽溫度2832、Hb708

13、5g/L、Hct 2025%。NO吸入和米力農給藥方法 體外循環(huán)主動脈開放后根據(jù)血壓調整靜注多巴胺和多巴酚丁胺分別為25g×kg-1×min-1，同時M組和NM組分別給予負荷量米力農50mg/kg緩慢靜注，隨之以0.5mg×kg-1×min-1持續(xù)泵入，維持至ICU；停機后N組和NM組20ppmNO吸入30min。NO氣體的輸送和監(jiān)測 經麻醉機笑氣接口吸入NO。在呼吸環(huán)路吸氣支Y型接頭處，接氮氧化物濃度監(jiān)測儀（Bedfont，產地：英國）監(jiān)測NO和NO2氣體濃度，調整吸入流量，維持NO濃度為20ppm。觀察指標 麻醉后經右頸內靜脈穿刺置入Swan-Gan

14、z導管，接vigilance監(jiān)護儀（愛德華Edward），持續(xù)監(jiān)測平均肺動脈壓力（mPAP）、肺毛細血管楔壓（PWCP）、心輸出量/心指數(shù)（CO/CI）、肺血管阻力指數(shù)（PVRI）、體循環(huán)阻力指數(shù)（SVRI）、Pp/Ps（肺動脈平均壓與體循環(huán)平均動脈壓比值）以及Rp/Rs（肺血管阻力指數(shù)與體循環(huán)阻力指數(shù)比值），并抽取肺動脈和橈動脈等行血氣分析，根據(jù)Fick公式得出Qp/Qs等血流動力學指標。上述各項數(shù)值監(jiān)測時點分別為：切皮前（T0）、體外循環(huán)結束血流動力學平穩(wěn)后（T1）、CPB后15min（T2）、和30min（T3）、停止NO吸入后15min（T4）。統(tǒng)計分析 采用SPSS12.0進行統(tǒng)計分

15、析，計量資料以±s表示。比較用藥前后各觀察值的變化采用自身配對t檢驗。組間不同時點測定值間比較采用方差分析，P < 0.05有統(tǒng)計學意義。結果一般情況比較 兩組病人在病種、年齡、體重、體表面積和體外循環(huán)時間等均無顯著差異（表1）。藥物對各組病人循環(huán)功能影響 麻醉誘導切皮前（T0）各項指標（基礎值）組間比較無顯著差異（表2）。N組NO吸入后，mPAP和PVRI以及Pp/Ps、Rp/Rs較基礎值顯著減低（P<0.05），mPAP和PVRI降幅分別達(22.4±16.4)%和(32±24.4)%，但停止吸入后，上述指標均不同程度的回升（P<0.05）；

16、M組 用藥后mPAP雖略有下降（11.3%），但較基礎值無顯著性差異。PVRI下降平均（30±11.6）%（P<0.05），CI增加（P<0.05），MAP以及SVRI亦無明顯改變；NM組 用藥后mPAP和PVRI下降，降幅分別為(25.5±3.5)%和(30.6±13.3)%，Pp/Ps、Rp/Rs的改變也與N組相似，CI增加，NO停吸后上述指標無顯著差異（P>0.05）。各組病人循環(huán)功能受影響程度比較 單純靜注米力農與NO吸入相比，雖在降低肺血管阻力方面無顯著差異，但NO吸入在降肺動脈壓力方面更有效，而米力農主要通過降低PCWP（P<0

17、.01）即左心前負荷起到降低PVR的作用。三組PVRI的降幅比較無明顯差異（表3）。討論先天性右向左分流型心臟病隨著病情的進展，后期都會發(fā)展為程度不等的PAH。CPB是一非生理過程，其間肺動脈血流的完全停止和重建可導致肺血管痙攣、血管內膜供血不足，從而造成肺缺血再灌注損害和肺血管內皮細胞損傷，進一步加重原有的PAH程度，術后往往肺動脈壓力仍可能長時間保持在較高水平，這直接關系到手術治療效果和預后。低濃度NO吸入由于對體循環(huán)影響甚微，不影響心輸出量，常作為CHD患者PAH的首選治療手段。而高濃度的NO往往被人們視為是一種有害氣體，與氧氣接觸易產生NO2造成肺損害。NO吸入需要有相應的安全呼吸回路

18、及配備完善的監(jiān)測設備。若管理不當，長時間NO持續(xù)吸入后突然停吸，可能會引起肺氧合能力的下降和肺動脈壓力的反彈，甚至形成肺動脈高壓危象1。對于NO突然停吸后的反跳性肺動脈高壓（rebound pulmonary hypertension，RPH），人們對其原因和預防措施進行了多方面的研究。目前認為RPH產生的原因可能與內源性一氧化氮合酶活性受抑制以及患者體內內皮素濃度增高等因素有關2，可通過逐步降低NO吸入濃度，緩慢停用等方法預防RPH發(fā)生。新近又有研究表明3，NO吸入期間若與某些其它藥物（如磷酸二酯酶抑制劑潘生丁）聯(lián)合使用能達到滿意降低肺動脈壓力和預防RPH的雙重作用。米力農是第二代雙異吡啶類

19、磷酸二酯酶抑制劑（PDE-），是非兒茶酚胺類、非洋地黃類強心藥，它能通過增加心肌細胞內和血管平滑肌內cAMP濃度及鈣通道開放，使鈣內流增加，心肌收縮力增強和動靜脈平滑肌松弛。正因如此，臨床上將米力農視為一種血管擴張型正性肌力藥。該藥能降低肺動脈壓和右室收縮末期容積，用于心臟手術后降低肺動脈壓、增強心肌收縮力有明顯優(yōu)勢。與傳統(tǒng)的擴血管藥物相比，米力農增加心排量，減少外周血管擴張引起的體循環(huán)壓力下降，低血壓發(fā)生率相對較低，與前列腺素和NO相比，擴張血管不依賴內皮細胞，可用于內皮細胞功能障礙引起的肺血管痙攣。多項臨床研究已證明45，米力農能有效防治心臟手術后低心排，以及治療心臟移植患者術前的PAH。

20、臨床資料顯示，單獨用藥時米力農與NO相比，在降低肺動脈壓和PVR方面，并未顯示出明顯的優(yōu)越性。但動物實驗及部分臨床研究證實，米力農與NO吸入均能降低肺動脈壓力和肺血管阻力，若同時應用則降壓作用更強、更有效67。給予米力農后的新生羊吸入NO 24h后突然停吸，肺動脈壓力和PVR均無改變，反之未經米力農治療的對照組，則出現(xiàn)明顯的肺動脈壓力反跳現(xiàn)象8。本文研究結果證實，米力農單獨應用于CHD合并PAH的術后患者，在降低肺動脈壓和肺血管阻力方面效果并不優(yōu)于NO，但與多巴胺等合用時可顯著增加病人的CI，對體循環(huán)的影響小，同時吸入NO能使mPAP和PVR顯著降低，且在停吸NO后上述各項指標均未出現(xiàn)明顯反彈

21、。在對CO、CI和MAP、SVR影響方面，與單純采用米力農病人比較無明顯差異。預計米力農聯(lián)合NO吸入在治療CPB后的PAH和預防NO 停吸后可能出現(xiàn)的RPH方面，具有良好的臨床應用前景。 參考文獻1. 夏紅萍，黃國英。一氧化氮吸人撤離后反跳性肺高壓研究進展。國外醫(yī)學兒科學分冊，2004(31):143-145.2. McMullanD M, Bekker JM , Johengen M J, et al .Inhaled nitric oxide-induced rebound pulmonary hypertension: role for endothela-1.Am J Physiol,

22、2001, 280(2):H777-H785.3. Foubert L ,W olf DD, Mareels K ,et al .Intravenous dipyridarnole enhances the effects of inhaled nitric oxide and prevents rebound pulmonary hypertension in piglets. Pediatr Res,2002,52(5):730-736.4. Hoffman TM, Wemovsky G, Atz AM, et al. Efficacy and safety of milrinone in

23、 preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation, 2003,107(7):996-1002.5. Givertz MM, Hare JM, Loh E, et al. Effect of bolus milrinone on hemodynamic variables and pulmonary vascular resistance in patients with severe

24、left ventricular dysfunction: a rapid test for reversibility of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol,1996,28(7):1775-1780. 6. Khazin V, Kaufman Y, Zabeeda D, et al. Milrinone and nitric oxide: combined effect on pulmonary artery pressures after cardiopulmonary bypass in children. J Cardiothorac

25、 Vasc Anesth. 2004 ,18(2):156-159. 7. Deb B, Bradford K, Pearl RG. Additive effects of inhaled nitric oxide and intravenous milrinone in experimental pulmonary hypertension. Crit Care Med. 2000,28(3):795-9.8. Thelitz S, Oishi P, Sanchez LS, et al. Phosphodiesterase-3 inhibition prevents the increase

26、 in pulmonary vascular resistance following inhaled nitric oxide withdrawal in lambs. Pediatr Crit Care Med. 2004 May;5(3):234-239.表1 三組病人一般情況比較（±s）組別性別（男/女）術前診斷（例）年齡（歲）體重（kg）體表面積（m2）CPB時間（min）VSD ASDPDA PDA+ASDN5/3332023.3±2.135.5±11.21.23±0.1646.7±18.7M6/2412122.5±5.9

27、41.8±21.91.40±0.2045.8±37.5NM4/4311324.3±8.242.5±18.41.42±0.0640.2±18.8表2 三組病人麻醉誘導后切皮前（T0）循環(huán)功能基礎值比較（±s）參數(shù) 組別 N組M組NM組MAP(mmHg)88±9.477±23.284±5.9MPAP(mmHg)45±20.040±19.347±12.8CI(L·min-1·m2)1.79±0.301.58±0.252.0

28、±0.36PVRI(dynes·sec-1·cm-5)1192±7271319±8321053±215SVRI(dynes·sec-1·cm-5)3367±6812918±13243091±801Rp/Rs0.33±0.200.39±0.270.34±0.16Pp/Ps0.51±0.200.61±0.310.56±0.16表3 三組病人CBP后各時點循環(huán)功能監(jiān)測指標值比較（±s）項目組別T1T2T3T4MAPmmHg

29、N68±5.373±4.476±5.277 ±6.0M77 ±6.177 ±4.077±4.677±3.2NM70± 4.970 ±9.072±4.477±4.0MPAPmmHgN31±9.128±8.9*24±9.7* 29±8.3M36±6.833±6.331±5.931± 6.3NM46±14.740±14.7*35±11.0*35±12.4*CIL·min-1·m2N3.18±0.773.22±0.783.20±0.733.32 ±0.74M2.62±0.152.76±1.18* 2.86±0.17* 2.84±0.15*NM2.73±1.16 2.87±1.32*2.83±1.262.84 ±1.22SVRId