體外循環(huán)全身熱灌注治療惡性腫瘤的療效及安全性評(píng)估

1、體外循環(huán)全身熱灌注治療惡性腫瘤的療效及安全性評(píng)估    侯凱生，金重華，高友福，陳雪良 關(guān)鍵詞：體外循環(huán)全身熱灌注治療    【摘要】 目的 評(píng)估體外循環(huán)全身熱灌注（EWBH）治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤的療效及安全性，觀察其對(duì)全身各主要組織器官的損傷情況。方法 監(jiān)測(cè)60例2002年6月2004年6月EWBH聯(lián)合化療的各類復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人術(shù)中各測(cè)溫點(diǎn)的溫度及相應(yīng)的血液成分、肝、腎等臟器功能指標(biāo)的變化，觀察EWBH的安全性及對(duì)各組織器官的損傷；選擇同期相同腫瘤類型及其化療方案的病人45例作為對(duì)照組，比較EWBH組與對(duì)照組

2、的療效。結(jié)果 EWBH治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人的有效率(CR PR SD)為72.6%，PD 為 27.4%，血液相關(guān)腫瘤指標(biāo)下降率為72.6%，腫瘤疼痛緩解率70.2%，體重增加率50.0%，睡眠改善率56.7%，術(shù)后KPS評(píng)分提高66.1%。一年生存率51.2%，半年生存率80.4%，明顯高于對(duì)照組(P0.05)。該療法升控溫平穩(wěn)安全。結(jié)論 EWBH過(guò)程是平穩(wěn)安全的，不會(huì)造成患者重要組織器官的損害，對(duì)治療腫瘤有其不可忽視的療效。    【關(guān)鍵詞】 體外循環(huán)全身熱灌注治療；化療；惡性腫瘤；療效；安全性    As

3、sessment of the effects and clinical safety of the treatment of advanced malignant tumor with extracorporeal whole body hyperthermia     【Abstract】 Objective To assay the primary effects and clinical safety of the treatment of advanced malignant tumor with extracorporeal whole bo

4、dy hyperthermia(EWBH)，and to evaluate the impairment of it to the vital organs and tissues.Methods 60 patients of advanced malignant tumor were treated with EWBH and chemotherapy from June 2002 to June 2004， while the control group (n=45) with same spectrum and same stage of tumors were treated with

5、 similar chemotherapy alone. We assayed the primary effects of EWBH through comparing with controls. The stability and safety of EWBH in monitoring and controlling the body temperature were evaluated by real-time temperature measurement as well as the impairments of vital organs and tissues， such as

6、 brain， liver， kidney and lung， were by examination functional index of body peripheral blood.Results (1) The effective rate (CR PR SD) of EWBH and chemotherapy was 72.6% on treating advanced malignant tumor， PD was 27.4%， the descent rate of index concerning tumor (as AFP， CER， CA199， CA242， CA125

7、and so on) was 72.6 %， the rate of pain relieve was 70.2%， the percentage of cases， whole body weight had increased post-EWBH after four weeks， reached 50.0%， and that of those appetite advanced was 76.5%， of those sleep improved was 56.7%. The indexes of Karnofsky was increased. 66.1%.51.2% patient

8、s alive were over one year and 80.4%over half one year. All of them are better than controls (P0.05). (2)Although there are some impairment on function and tissues in the vital organ， the damage is venial and reversible. (3) The method of EWBH is steadily and safe on monitoring and controlling body

9、temperature.Conclusion EWBH can make some reversible impair to the some vital organs and tissues， the whole procedure is steady and safe as one of hyper thermia therapy to the malignant tumor. EWBH can improve the patients live quality and prolong their life.    【Key words】 extra

10、corporeal；whole body hyperthermia；chemotherapy；malignant tumor；effect；safety    體外循環(huán)全身熱灌注治療(extracorporeal whole body hyperthermia，EWBH)是腫瘤全身熱療的一種方法，近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外越來(lái)越受到重視，并在臨床上取得了良好的治療效果1，2。我院采用美國(guó)FCM的TEMETTM1000型體外循環(huán)全身熱灌注治療系統(tǒng)，對(duì)各類復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人進(jìn)行全身熱療聯(lián)合化療，并分析其療效和安全性。    1

11、資料與方法    1.1 一般資料 自2002年6月2004年6月，筆者對(duì)60例各類復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤患者進(jìn)行EWBH共62例次，其中2例病人進(jìn)行EWBH 2次，余均為1次。所有病人行EWBH的同時(shí)加用相應(yīng)化療藥物。男39例，女21例；平均年齡43.6±1.4歲，其中年齡最大76歲，最小26歲。其中結(jié)直腸癌11例，肝癌10例，肺癌8例，胃癌5例，胰腺癌4例，上頜竇癌4例，乳腺癌3例，腎癌3例，骨肉瘤2例，惡性神經(jīng)鞘膜瘤2例，胸腔惡性間皮瘤2例，卵巢癌1例，腹腔惡性間皮瘤1例，鼻咽癌1例，舌癌1例，左顎腺樣囊性癌1例，縱隔神經(jīng)母細(xì)胞瘤1例。選擇同期

12、相同腫瘤類型及其化療方案的患者45例作為對(duì)照組。    1.2 病例選擇 EWBH治療前對(duì)病人進(jìn)行選擇的標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)有病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的各類型惡性腫瘤，或已無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)、或術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，或經(jīng)過(guò)放療、化療無(wú)效者。(2)KPS評(píng)分60分。(3)能耐受全身麻醉。    1.3 治療方法 全身麻醉下，采用美國(guó)FCM的TEMET1000型體外循環(huán)全身熱灌注治療系統(tǒng)。經(jīng)雙側(cè)股靜脈穿刺置管，連接替外循環(huán)治療系統(tǒng)，通過(guò)由靜脈至靜脈，低流量，低壓力的體外轉(zhuǎn)流方式，治療系統(tǒng)緩慢升高患者的血溫，通過(guò)血液循環(huán)，血液灌注的作用，緩慢、均

13、勻地升高全身體溫，此為升溫期，需60min左右；當(dāng)患者體溫達(dá)到42.5時(shí)，即進(jìn)入治療的高溫平臺(tái)期，維持60120min；然后逐漸緩慢降溫（降溫期），至體溫降至38時(shí)停機(jī)，結(jié)束治療，進(jìn)行麻醉復(fù)蘇。監(jiān)測(cè)食道、直腸、后鼻道溫度（顱底參考溫度）作為體溫調(diào)控點(diǎn)。術(shù)中嚴(yán)密觀測(cè)生命體征、尿量、定時(shí)檢測(cè)血?dú)夥治龊透文I功能，調(diào)整酸堿電解質(zhì)平衡。治療組病人術(shù)中依據(jù)腫瘤類型加用相應(yīng)的化療藥物。    1.4 臨床觀察指標(biāo) 治療后評(píng)估以下指標(biāo)：(1)近期療效評(píng)估：KPS評(píng)分。疼痛緩解情況：據(jù)主訴疼痛程度分級(jí)法（VRS），觀察VRS評(píng)分提高程度。腫瘤病灶的變化：分完全緩解（CR）

14、?腫瘤消失并持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解（PR）?腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積縮小50%以上，并持續(xù)1個(gè)月以上；穩(wěn)定（SD）?腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積縮小不足50%以上，增大不超過(guò)25%，并持續(xù)1個(gè)月以上；惡化（PD）?腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積增大超過(guò)25%。血液腫瘤標(biāo)志物。(2)EWBH過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)不同部位溫度的變化情況。(3)EWBH術(shù)前術(shù)后血液成分變化，肝功能變化，腎功能變化等。(4)術(shù)后臨床精神神經(jīng)癥狀改變。    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用t檢驗(yàn)分析EWBH過(guò)程中病人相應(yīng)數(shù)據(jù)變化，資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；用卡方檢驗(yàn)列表分析比

15、較EWBH組和對(duì)照組的近期療效，P0.05為差異有顯著性。    2 結(jié)果    本組全身熱療的病人多為各類型復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人，預(yù)后較差且參差不齊，治療組60例病人進(jìn)行62例次的EWBH，術(shù)中無(wú)1例發(fā)生死亡。近期療效初步評(píng)估見(jiàn)表1。    2.1 EWBH術(shù)前有血液相關(guān)腫瘤指標(biāo)如AFP、CEA、CA199、CA242和CA135升高的有61例次，術(shù)后明顯下降有44例次，占54.9%；術(shù)前疼痛47例，術(shù)后緩解33例，疼痛緩解率為70.2%，與單純化療組相比有明顯的療效；術(shù)前

16、有癌性胸腹水21例，術(shù)后明顯緩解有15例，占71.4%，術(shù)后體重增加30例，占50.0%，術(shù)后睡眠明顯改善有34例，占56.7%。隨訪生存超過(guò)一年的有31例，占51.2%，超過(guò)半年的有50例，占80.4%。    2.2 各時(shí)間點(diǎn)不同部位溫度的變化比較（見(jiàn)表2）。直腸溫度、食道溫度、后鼻道溫度在各時(shí)間點(diǎn)相互比較（t檢驗(yàn)）差異無(wú)顯著性（P0.05）。    2.3 術(shù)前術(shù)后血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的變化。EWBH術(shù)后，血紅蛋白、血紅細(xì)胞值略有下降，但差異無(wú)顯著性（P0.05）；血白細(xì)胞在在術(shù)中及術(shù)后1天有明顯增加（P0.05）

17、，術(shù)后3天逐漸恢復(fù)正常(P0.05)；血小板計(jì)數(shù)術(shù)后明顯減少（術(shù)中、術(shù)后第1天、第3天與術(shù)前比較P0.05），術(shù)后第7天逐步恢復(fù)正常（見(jiàn)圖1、2），在血小板減少期間，病人沒(méi)有明顯的臨床癥狀。目前，隨著EWBH技術(shù)的完善，患者血小板減少的程度已較初期明顯好轉(zhuǎn)。    2.4 肝功能ALT術(shù)后1天較術(shù)前顯著升高(P0.05)，術(shù)后3天較術(shù)后1天仍有顯著增高(P0.05)，術(shù)后7天恢復(fù)到術(shù)前水平；AST術(shù)后1天較術(shù)前顯著升高(P0.05)，術(shù)后3天恢復(fù)到術(shù)前水平；TBIL術(shù)前后無(wú)明顯改變；ALB術(shù)前術(shù)后無(wú)明顯改變；GGT術(shù)后第1天略有下降，以后呈進(jìn)行性增高，至

18、術(shù)后第7天增高顯著(P0.05)(見(jiàn)圖3)。EWBH術(shù)前后血尿素氮、肌酐無(wú)明顯改變（P0.05）；磷在術(shù)中術(shù)后均有降低，在術(shù)中動(dòng)態(tài)觀察，不斷根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行補(bǔ)充和調(diào)整。圖1 術(shù)前術(shù)后各階段PLT(×109/L)、Hb(g/L)的變化趨勢(shì)圖2 術(shù)前術(shù)后各階段WBC(×109/L)、RBC(×1012/L)的變化趨勢(shì)圖3 術(shù)前術(shù)后ALT、AST和GGT的變化曲線2.5 術(shù)后精神神經(jīng)癥狀發(fā)生的情況，進(jìn)行EWBH術(shù)后，出現(xiàn)短暫的煩躁不安、躁動(dòng)等的相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床表現(xiàn)有16例次，占25.8%，在術(shù)后經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀恢復(fù)正常。術(shù)中極少數(shù)人曾出現(xiàn)過(guò)低血壓、酸中毒等情況，

19、經(jīng)治療后均恢復(fù)正常。    3 討論    腫瘤全身熱療是指通過(guò)人為的方法提高肌體的體溫（41.542.6），利用熱作用及繼發(fā)效應(yīng)來(lái)治療惡性腫瘤。1891年，美國(guó)醫(yī)生M.Coley率先成功地將熱療應(yīng)用于惡性腫瘤治療領(lǐng)域。近年來(lái)，腫瘤熱療發(fā)展迅速，成為繼手術(shù)、放療、化療和生物治療之后又一重要的腫瘤治療手段。    3.1 EWBH治療晚期惡性腫瘤的理論基礎(chǔ) 隨著對(duì)熱療與細(xì)胞凋亡、熱療與免疫、熱療與熱休克蛋白等細(xì)胞介質(zhì)的產(chǎn)生、熱療與腫瘤新生血管的關(guān)系，以及熱療與腫瘤特異性抗原之間

20、關(guān)系的研究越來(lái)越深入，從分子生物學(xué)和基因水平了解熱作用對(duì)癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能和生長(zhǎng)代謝所造成的影響。全身熱療時(shí)機(jī)體產(chǎn)生熱休克蛋白，在細(xì)胞壞死時(shí)可釋放入血，全面激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，使自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、CD4、CD8細(xì)胞激活，IL-2等因子的釋放等，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞起到強(qiáng)烈的殺傷作用3，4。熱療本身還能增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞的抗腫瘤活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能5，6。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，發(fā)熱樣的全身熱療（Fever-like WBH， 39.8 ± 0.2）能使腫瘤組織內(nèi)源性或外源性NK細(xì)胞的數(shù)量增加，誘發(fā)細(xì)胞凋亡7。全身熱療能抑制癌細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的基因表達(dá)

21、和VEGF的合成，有研究證實(shí)病人全身熱療后，血清VEGF濃度會(huì)明顯下降，并接近正常水平8，9。另外，全身熱療合并化療時(shí)，高溫可使腫瘤的血管擴(kuò)張，循環(huán)加速，從而增加腫瘤組織內(nèi)部化療藥物的濃度，催化藥物與癌細(xì)胞DNA的反應(yīng)，增敏化療效果；同時(shí)還抑制DNA修復(fù)和耐藥性P-糖蛋白的表達(dá)，增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感性、減少或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的發(fā)生10.11。而且，熱療還可以通過(guò)刺激外周血粒細(xì)胞集落因子(G-CSF)和IL-1、IL-6、IL-8、TNF-的升高，刺激骨髓內(nèi)粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落因子(GM-CSF)、IL-3等的增加，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的分化成熟，從而對(duì)化療或放療引起的骨髓抑制具有保護(hù)作用12。

22、    3.2 EWBH對(duì)人體生理和組織器官的影響 本中心采用的是美國(guó)FGM的TEMET1000TM熱療系統(tǒng)即體外循環(huán)全身熱灌注治療，是一種侵入性的治療手段，通過(guò)對(duì)心血管系統(tǒng)及其軟組織的熱灌流作用，均勻地將熱量分布于全身，達(dá)到一種由內(nèi)而外均勻升溫效果，能對(duì)血溫，體溫和循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，安全有效的進(jìn)行全身熱療。臨床應(yīng)用表明，該方法升溫平穩(wěn)、有效、安全。全身熱療的關(guān)鍵是要嚴(yán)格檢測(cè)和控制體溫，使升溫過(guò)程平穩(wěn)，保證加熱后的體溫控制在41.542.5這個(gè)安全、有效的范圍內(nèi)，否則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。本組病人在EWBH過(guò)程中檢測(cè)直腸、食道及后鼻道各點(diǎn)的溫度，結(jié)果證實(shí)在

23、各個(gè)時(shí)點(diǎn)基本一致，說(shuō)明整個(gè)熱療過(guò)程中升控溫平穩(wěn)，沒(méi)有發(fā)生體溫過(guò)高所致嚴(yán)重的并發(fā)癥。    臨床資料分析，42.5高溫2h確實(shí)會(huì)對(duì)各個(gè)重要臟器組織功能造成一定損傷，影響較大的臟器組織主要有血液成分、肝臟和顱腦，但這種損傷是輕微可逆的。本組病例檢測(cè)結(jié)果顯示EWBH術(shù)后血紅蛋白及血紅細(xì)胞數(shù)值略有下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；白細(xì)胞明顯升高，血小板明顯減少，12周后恢復(fù)正常。在血小板減少期間，無(wú)明顯的臨床癥狀。筆者認(rèn)為，EWBH對(duì)血液成分有一定的影響，能自行恢復(fù)，為了預(yù)防出血傾向，術(shù)中血小板不低于100×109/L。另外，EWBH可導(dǎo)致肝組織的損傷，但損傷是可

24、逆的，肝功能在術(shù)后1周左右恢復(fù)。因此，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)肝治療，尤其對(duì)術(shù)前肝功能異常的病人，避免使用對(duì)肝臟有損害的藥物。Sminia等13認(rèn)為機(jī)體在受到42.5高熱時(shí)腦組織沒(méi)有受到明顯損害，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不是全身熱療的高危器官。本組病人術(shù)后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床表現(xiàn)的發(fā)生率為20%左右，關(guān)鍵要控制好病人術(shù)中的血壓，隨時(shí)調(diào)整酸堿平衡，減少或避免神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀的發(fā)生。    3.3 EWBH的療效 經(jīng)EWBH熱療后，本組有效率（CR PR SD）75.3%，無(wú)效惡化（PD）24.7%，疼痛緩解率為70.0%，KPS評(píng)分明顯提高66.3%，顯示療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。并且

25、血液相關(guān)腫瘤指標(biāo)升高的病人術(shù)后有72.6%明顯下降，術(shù)后體重增加，食欲、睡眠改善，生存期得到延長(zhǎng)。在臨床實(shí)踐中，筆者觀察到無(wú)論病人體表能摸到的腫瘤或腫大的淋巴結(jié)，還是摸不到的內(nèi)臟腫瘤本身，經(jīng)過(guò)EWBH后，體積均明顯縮小。病人的臨床癥狀改善，生存期延長(zhǎng)。熱療改善了病人的免疫狀態(tài)，改變了腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，其對(duì)腫瘤的療效是熱療作用本身及其繼發(fā)效應(yīng)協(xié)同作用的結(jié)果。    EWBH是腫瘤治療的一種手段，它雖然是一種侵入性的治療方法。會(huì)造成病人各組織器官一定的可逆性損傷，但它對(duì)治療惡性腫瘤確有不可忽視的療效，是一種安全和有效的腫瘤治療手段。尤其是全身熱療與化療和

26、(或)放療聯(lián)合應(yīng)用在治療惡性腫瘤方面有著廣闊的前景。 【參考文獻(xiàn)】    1 Westermann AM， Grosen EA， Katschinski DM， et al. A pilot study of whole body hyperthermia and carboplatin in platinum-resistant ovarian cancer. Eur J Cancer，2001， 37(9)：1111-1117.    2 Kerner T， Deja M， Ahlers O， et al. W

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