生物制劑應(yīng)用20150604

1、臨床免疫學(xué)的歷程 微生物疫苗 消滅了很多傳染性疾病 免疫診斷技術(shù) 提高了傳染病、腫瘤和免疫性疾病的認識和診斷水平 免疫靶向治療 給我們帶來了什么？Nature Immunology (9): 759-761 (2001)自身免疫性疾病的發(fā)生機制p針對發(fā)病機制中的一定環(huán)節(jié)針對發(fā)病機制中的一定環(huán)節(jié)p主要藥物是生物制劑主要藥物是生物制劑( (蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)) )p單克隆抗體單克隆抗體p可溶性生物因子受體可溶性生物因子受體p生物因子本身生物因子本身p調(diào)節(jié)細胞（調(diào)節(jié)細胞（T T細胞、細胞、B B細胞等）細胞等）p生物疫苗生物疫苗風(fēng)濕性疾病治療中在研的靶點風(fēng)濕性疾病治療中在研的靶點T cell target

2、s: Anti-CD3 Anti-CD4 Anti-CD40L CTLA4-IgB cell targets: Anti-CD20 Anti-CD22 Anti-B7 Anti-BLys TACI-Ig LJP394Cytokine targets: Anti-IFN (a or g) Anti-TNFa Anti-IL6R Anti-IL-10Complement system targets: Anti-C5 C3 convertase inhibitor (Crry-Ig)Regulatory cell targets: CD4+CD25+ T cellsStem cell transp

3、lantationFDA批準適應(yīng)癥中國SFDA批準適應(yīng)癥給藥途徑依那西普 EnbrelRA(1998); AS; PsA; PS; JIA皮下注射英夫利西單抗 Remicade RA(1999); AS; PsA; PS; CD(1998); UCRA; AS; CD靜脈注射阿達木單抗 Humira RA; AS; PsA; PS; CD; JIA; 皮下注射Certolizumab Cimzia CDRA(審批中)皮下注射Golimumab (全人化單抗)審批中: RA; PsA; AS皮下注射;靜脈注射TNFTNF在類風(fēng)關(guān)中致病機理在類風(fēng)關(guān)中致病機理血管翳血管翳/滑膜炎滑膜炎破骨細胞破骨細

4、胞軟骨細胞軟骨細胞滑膜細胞滑膜細胞關(guān)節(jié)炎癥關(guān)節(jié)炎癥骨質(zhì)吸收骨質(zhì)吸收軟骨退化軟骨退化骨侵蝕骨侵蝕關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)腔狹窄關(guān)節(jié)腔狹窄依那西普依那西普Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916. 為一可溶性TNFa受體，可中和TNFa的體內(nèi)活性 單獨使用與MTX療效相當(dāng)，副作用小于MTX 目前療效最為肯定的生物制劑p成人推薦劑量：成人推薦劑量：25mg/25mg/次，用次，用1ml1ml注射用注射用水溶解，皮下注射，水溶解，皮下注射，2 2次次/ /周周p兒童兒童0.8mg/kg.w0.8mg/kg.wp規(guī)格規(guī)格:25 m

5、g/:25 mg/支支p零售價：零售價：670670元元/ /支支p19981998類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（2005 2005 中國）中國）p19991999幼年型類風(fēng)關(guān)（唯一批準的藥物）幼年型類風(fēng)關(guān)（唯一批準的藥物）p20022002銀屑病關(guān)節(jié)炎銀屑病關(guān)節(jié)炎 p20032003強直性脊柱炎（已報批）強直性脊柱炎（已報批）p2004 2004 銀屑?。ㄒ褕笈┿y屑?。ㄒ褕笈┝u氯喹羥氯喹26 個月個月柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶13個月個月甲氨喋呤甲氨喋呤12個月個月來氟米特來氟米特412 周周Etanercept（強克）（強克）幾天到幾天到12周周Infliximab + 甲氨喋呤甲氨喋呤幾

6、天到幾天到4 個月個月硫唑嘌呤硫唑嘌呤23個月個月青霉胺青霉胺36個月個月金制劑金制劑46個月個月米諾四環(huán)素米諾四環(huán)素13個月個月環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素24個月個月葡萄球菌蛋白免疫吸附葡萄球菌蛋白免疫吸附3個月個月 美國美國ACRACR類風(fēng)關(guān)治療指南（類風(fēng)關(guān)治療指南（20022002年修訂）年修訂）與傳統(tǒng)與傳統(tǒng)DMARDsDMARDs比較比較NSAIDs胃腸道潰瘍和出血胃腸道潰瘍和出血羥氯喹羥氯喹視神經(jīng)損害視神經(jīng)損害柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶骨髓抑制骨髓抑制甲氨喋呤甲氨喋呤骨髓抑制骨髓抑制, 肝纖維化肝纖維化, 肝硬化肝硬化, 肺浸潤或纖維化肺浸潤或纖維化來氟米特來氟米特腹瀉腹瀉, 脫發(fā)脫發(fā), 紅斑紅

7、斑, 頭痛頭痛, 免疫抑制引發(fā)的感染風(fēng)險免疫抑制引發(fā)的感染風(fēng)險Etanercept（強克）（強克）未肯定，未肯定， 評估感染或感染的風(fēng)險評估感染或感染的風(fēng)險Infliximab + 甲氨喋呤甲氨喋呤未肯定，未肯定， 評估感染或感染的風(fēng)險評估感染或感染的風(fēng)險硫唑嘌呤硫唑嘌呤骨髓抑制，骨髓抑制， 肝臟毒性肝臟毒性, 淋巴細胞增生淋巴細胞增生青霉胺青霉胺骨髓抑制骨髓抑制, 蛋白尿蛋白尿金制劑金制劑骨髓抑制骨髓抑制, 蛋白尿蛋白尿米諾四環(huán)素米諾四環(huán)素色素沉著色素沉著, 頭暈頭暈, 陰道感染陰道感染環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素腎功能不全腎功能不全, 貧血貧血, 高血壓高血壓激素激素 (10 mg/天強的松用量）天強

8、的松用量）高血壓高血壓, 高血糖高血糖, 骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥葡萄球菌蛋白免疫吸附葡萄球菌蛋白免疫吸附貧血貧血, 高血壓高血壓美國美國ACR類風(fēng)關(guān)治療指南（類風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修訂）。年修訂）。 Arth & Rheu, Vol 46, No 2, (2002), pp328-346與傳統(tǒng)與傳統(tǒng)DMARDsDMARDs比較比較P P0.05 0.05 etanercept vs MTX vs MTX P P0.05 0.05 聯(lián)合聯(lián)合 vs MTXvs MTX P P0.05 0.05 聯(lián)合聯(lián)合 vs vs etanercept關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)SHARPSHARP評分變化評分變化/ /年

9、年MTXetanerceptetanercept MTX D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):675-81Ept:etanercept Ept,25mg,每周2次TSS:Total Sharp Score*p.05, etanercept vs MTXp.05, combination vs MTXp.05,combination vs etanercept * SUSTAINED HALTING OF JOINT DAMAGE WITH COMBINATION ETANERCEPT AND

10、 METHOTREXATE: 3-YEAR RESULTS FROM THE TEMPO TRIAL Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):509Michaud et al. Presented at: EULAR 2006. Amsterdam,the Netherlands. Abstract FRI0090. 1999200120032005DMARDs80.982.782.782.0Biologics9.426.838.041.8MTX51.352.052.752.5NSAIDs69.571.168.664.5Cox-2s15.729.228.114.1Ana

11、lgesics37.838.137.639.9Opiods12.515.617.819.1GI Drugs36.636.139.440.7PPIs14.817.518.420.3Prednisone34.129.527.327.0Percentage of RA Patients Using Medication in Average Monthp應(yīng)用與否反映醫(yī)院的?？浦委熕疁蕬?yīng)用與否反映醫(yī)院的?？浦委熕疁蕄肯定的療效和費用高昂的矛盾肯定的療效和費用高昂的矛盾p變通的治療方案可能是目前解決問題的方法變通的治療方案可能是目前解決問題的方法p劑量的掌握劑量的掌握p療程的掌握療程的掌握p以其作為早期

12、病情控制的橋梁以其作為早期病情控制的橋梁p伍以傳統(tǒng)的伍以傳統(tǒng)的DMARDsDMARDs，可進可退，可進可退p改善患者的治療觀念可調(diào)動其配合力度改善患者的治療觀念可調(diào)動其配合力度問題問題1 1：為何早期使用生物制劑？：為何早期使用生物制劑？p損傷是早期損傷是早期RARA的臨床表現(xiàn)之一的臨床表現(xiàn)之一pRARA治療的治療的“窗口期窗口期”問題問題2 2：輕中度患者和重度患者哪種療效好？：輕中度患者和重度患者哪種療效好？p 輕中度患者療效好輕中度患者療效好p RARA的后期損傷不單獨是免疫本身的因素的后期損傷不單獨是免疫本身的因素p 治療已經(jīng)錯過治療已經(jīng)錯過“窗口期窗口期”p可抑制破骨細胞的活性，可抑

13、制破骨細胞的活性，p抑制骨破壞的進程。抑制骨破壞的進程。RANKL： 核因子KB受體激活劑配體RANK： 破骨細胞表面RANKL的受體 OPG： 成骨細胞產(chǎn)生骨保護素 Christopher T. et al. J. Clin. Invest. 111:821831 (2003). 821832p0.05未用OPG刺激OPGOPGENT RARA病人，病人，n=9n=9，Eternacept, 25mg/biw,Eternacept, 25mg/biw, 治療前和治療后治療前和治療后9 9周，取滑膜周，取滑膜ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1,

14、January 2006, pp 7681治療前，治療前，OPG治療治療9周后，周后，OPG治療前，治療前，RANKL治療治療9周后，周后，RANKLEtanercept+MTX抑制骨破壞的典型案例患者出生日期：1947.04.20RA確證年份： 1998治療前治療2年后ETN+MTX，3年后骨侵蝕得到修復(fù)L. SILVA et.al. Rheumatology 2008; 1 of 2p 劑量：足量！劑量：足量！p 初始療程：三個月？初始療程：三個月？p 聯(lián)合傳統(tǒng)的聯(lián)合傳統(tǒng)的DMARDsDMARDs？是??？是！p 如何維持治療？如何維持治療？Etanercept 50 mg weekly10

15、001001010.140812162024WeeksConcentration (g/mL)TNFa aq8w, every 8 weeks; EOW, every other weekSimulations are based on Zhou H, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42:267276 for etanercept; St Clair EW, et al. Arth Rheum. 2002;46:14511459 for infliximab; and data on file at Abbott for adalimumabAd

16、alimumab 40 mg EOWInfliximab 3 mg q8wEtanercept 25 mg twice weeklyAnn Rheum Dis published online 15 Mar 2006P P0.05 0.05 etanercept vs MTX vs MTX P P0.05 0.05 聯(lián)合聯(lián)合 vs MTXvs MTX P P0.05 0.05 聯(lián)合聯(lián)合 vs vs etanercept關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)SHARPSHARP評分變化評分變化/ /年年MTXetanerceptetanercept MTX D van der heijde et al. the TEMPO

17、trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):675-81p MTXMTX：7.57.520 mg/w20 mg/wp 可以更改傳統(tǒng)可以更改傳統(tǒng)DMARDsDMARDs的種類：的種類：p LEFLEF，HCQHCQ，SASPSASPp 可以聯(lián)合皮質(zhì)激素可以聯(lián)合皮質(zhì)激素 如何維持治療？如何維持治療？p 繼續(xù)？繼續(xù)？p 減量？減量？p 停用？停用？p 一種生物制劑無效可換用其它生物制劑一種生物制劑無效可換用其它生物制劑p 聯(lián)用二種以上的生物制劑，有風(fēng)險！聯(lián)用二種以上的生物制劑，有風(fēng)險！pB B細胞作為抗體生成細胞的前體細胞作為抗體生成細胞的前體pB B細胞作為抗原遞呈細胞

18、和細胞作為抗原遞呈細胞和T T細胞的激活細胞細胞的激活細胞pB B細胞產(chǎn)生促炎癥細胞因子細胞產(chǎn)生促炎癥細胞因子pT T細胞在細胞在RARA滑膜中的聚集和活化需要滑膜中的聚集和活化需要B B細胞的參與細胞的參與p抗抗CD20CD20單抗單抗(Rituximab, RTX)(Rituximab, RTX)p抗抗BlySBlyS抗體抗體(Belimumab)(Belimumab)p抗抗CD22CD22抗體抗體(Epratuzumab)(Epratuzumab)pBLySBLyS受體融合蛋白受體融合蛋白(TACI-Ig, Br3-Fc)(TACI-Ig, Br3-Fc)根據(jù)抗體的種類，影響療效程度不同

19、根據(jù)抗體的種類，影響療效程度不同抗IFX抗體會影響IFX治療RA患者的療效抗抗體陰性患者（20/29）抗抗體陽性性患者（8/22）EULAR療效達標(biāo)患者百分比51例患者經(jīng)IFX+MTX治療1年后，抗IFX陽性率為43%(22/51)P = 0.04抗IFX抗體最高水平(AU/mL)治療有效患者治療無效患者Wolbink GJ, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:711-5.P = 0.025IFX治療AS欠佳與抗IFX抗體有關(guān)de Vries MK, et al. Ann Rheum Dis.2007;66:1252-4.血清IFX波谷濃度(mg/L)治療有效患者

20、(n=21)治療無效患者(n=17)依據(jù)ASAS20，54周時有效與無效患者IFX血清濃度54周時抗IFX抗體陽性與陰性患者ASAS20達標(biāo)率抗IFX抗體(-)患者抗IFX抗體(+)患者ASAS20達標(biāo)率(%)使用IFX6周即可發(fā)現(xiàn)抗IFX抗體12周出現(xiàn)抗Fab抗體Svenson M, et. al. Rheumatology.2007;46:182834.抗IFX抗體(B/T%)抗Fab抗體(B/T%)治療月數(shù)治療月數(shù)抗IFX抗體陽性與IFX輸液反應(yīng)有關(guān)Paolo Campia,et al. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology

21、 2007, 7:393403治療6個月后，IFX應(yīng)答率下降Finckh A, et al.Ann Rheum Dis. 2006;65:746-52.聯(lián)用MTX或加大IFX劑量可以抑制抗IFX抗體的產(chǎn)生Maini RN, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1552-63.抗IFX抗體陽性患者百分比 不聯(lián)用MTX 聯(lián)用MTXTNFBA劑量增加-時間曲線Finckh A, et al.Ann Rheum Dis. 2006;65:746-52.劑量增加導(dǎo)致費用增加而且增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險 Stern等12004年報道IFX治療1年后北美人群劑量平均增加為36%, 高

22、于Finckh等2006年報道瑞士人群的12% Gilbert等22004年報道美國人群因IFX劑量遞增而每年多支出25%藥費 IFX劑量越高，發(fā)生AE風(fēng)險也高 (CHF患者死亡率、腫瘤、感染更多見于高劑量組) 3,4Stern R, et al. J Rheumatol 2004;31:153845Gilbert TD Jr, et al. BMC Musculoskelet Disord 2004;5:36van Vollenhoven RF, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:426-30Neven N, et al. Ann Rheum Dis 2005;64

23、:6456.ETN的免疫原性不影響AS療效ETN血藥濃度(mg/L)治療有效療效欠佳3月后治療有效組與療效欠佳組外周血ETN水平治療3月后有76%達到起效標(biāo)準de Vries MK, et al. Ann Rheum Dis. 2008. doi:10.1136/ard.2008.089979依納西普獲得性耐藥發(fā)生率低，更經(jīng)濟n 隨療程延長，依納西普的劑量增幅呈負增長趨勢 11. Finckh A, et al.Ann Rheum Dis. 2006;65:746-52.依納西普獲得性耐藥發(fā)生率低，更經(jīng)濟n 美國大型醫(yī)保研究表明，依納西普很少發(fā)生增加劑量 11. Engel-Nitz NM,

24、et al. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl II):260不同TNF-a拮抗劑的人源化程度不同單抗類TNF拮抗劑1TNF受體-Fc融合蛋白 1. Stamatis-Nick C, et al.J Allergy Clin Immunol 2005;116:721-9.2. Graves JE, et al. J Am Acad Dermatol 2007;56(1):e55-79.完全鼠源人鼠嵌合人源化全人化全人化含異體蛋白(鼠)100%25%5%00抗抗體發(fā)生率2100%15-50%未見報道12%10%影響療效是是是是否代表藥物英夫利昔阿達木強克中和性抗體與非中和性

25、抗體的產(chǎn)生表示：抗抗體產(chǎn)生部位人鼠嵌合型單抗可變區(qū)（功能區(qū)）人源化單抗決定簇（功能區(qū)）全人受體鉸鏈區(qū)（非功能區(qū)）較傳統(tǒng)較傳統(tǒng)DMARDsDMARDs明顯輕，可控制明顯輕，可控制p增加結(jié)核的易感性或潛在結(jié)核活動危險增加結(jié)核的易感性或潛在結(jié)核活動危險p潛在結(jié)核的臨床表現(xiàn)可能不典型潛在結(jié)核的臨床表現(xiàn)可能不典型p在使用在使用infliximabinfliximab和和adalimumabadalimumab的患者中報告的結(jié)核的患者中報告的結(jié)核病例多于病例多于etanerceptetanerceptp使用使用TNFBATNFBA之前篩選可減少結(jié)核活動危險之前篩選可減少結(jié)核活動危險p應(yīng)做皮試？應(yīng)做皮試？p拍拍X X線胸片？線胸片？抗TNF治療過程中防治TB頭三個月:每月門診或電話隨訪;之后每三個月隨訪一次出現(xiàn)結(jié)核病隨訪內(nèi)容:活動性TB的癥狀和或體征1. 必要時查影像學(xué)標(biāo)準抗結(jié)核治療是否停用TNFBA？不停用:有案例支持1. 專家建議: 停用2. 視病情需要, 在抗TB治療1個月后啟用TNFBA全血 IFN-g 檢測：QuantiFERON-TB Gold Test QuantiFERON-TB Gold In Tube TestESAT-