2010成人斯蒂爾病診斷及治療指引

1、成人斯蒂爾病診斷及治療指南中華醫(yī)學會風濕病學分會1概述斯蒂爾病本是指系統(tǒng)型起病的幼年型慢性關節(jié)炎，但相似的疾病也可發(fā)生于成年人，稱為成人斯蒂爾?。╝dultonsetStillsdisease,AOSD）本病曾稱為“變應性亞敗血癥”，1987年以后統(tǒng)一稱為AOSD本病病因尚不清楚。臨床特征為發(fā)熱、關節(jié)痛和（或）關節(jié)炎、皮疹、中性粒細胞增多，嚴重者可伴系統(tǒng)損害。 由于無特異性的診斷方法和標準，診斷及鑒別診斷較為困難。諸多資料證明某些疾病的早期階段，如腫瘤、感染性疾病、類風濕關節(jié)炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、皮肌炎/多肌炎（PM/DM）干燥綜合征（SS）等風濕性疾病，

2、酷似AOSD羊的特征。故需排除腫瘤、感染以及其他結締組織病后才考慮其診斷。某些患者即便診斷為AOSD也需要在治療中密切隨診，以進一步除外上述疾病的可能。本病男女患病率相近，散布世界各地，無地域差異。好發(fā)年齡為1635歲，亦可見到高齡發(fā)病。2臨床表現(xiàn)2.1癥狀和體征2.1.1發(fā)熱：是本病最常見、最早出現(xiàn)的癥狀。80%以上的患者呈典型的弛張熱，體溫常達39c以上。2.1.2皮疹：是本病的另一主要表現(xiàn)，約見于85%以上患者，典型皮疹為橘紅色斑疹或斑丘疹。有時皮疹形態(tài)多變，可呈尊麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于軀干、四肢，也可見于面部。本病皮疹的特征是常與發(fā)熱伴行，常在傍晚開始發(fā)熱時出現(xiàn)，次日晨熱退后皮疹亦

3、消失。2.1.3關節(jié)及肌肉癥狀：幾乎100%患者有關節(jié)疼痛，關節(jié)炎在90%以上。膝、腕關節(jié)最常累及，其次為踝、肩、肘關節(jié)，端指間關節(jié)、掌指關節(jié)及遠端指間關節(jié)亦可受累。發(fā)病早期受累關節(jié)少，以后可增多呈多關節(jié)炎。不少患者受累關節(jié)的軟骨及骨組織可出現(xiàn)侵蝕破壞，故晚期有可能出現(xiàn)關節(jié)僵直、畸形。肌肉疼痛常見，約占80%以上。多數(shù)患者發(fā)熱時出現(xiàn)不同程度肌肉酸痛，部分患者出現(xiàn)肌無力及肌酶輕度增高。2.1.4咽痛：多數(shù)患者在疾病早期有咽痛，有時存在于整個病程中，發(fā)熱時咽痛出現(xiàn)或加重。退熱后緩解。可有咽部充血，咽后壁淋巴濾泡增生及扁桃體腫大，咽拭子培養(yǎng)陰性，抗生素治療無效。2.1.5其他臨床表現(xiàn)：可出現(xiàn)周圍淋巴

4、結腫大、肝脾大、腹痛（少數(shù)似急腹癥）、胸膜炎、心包積液、心肌炎和肺炎。較少見的有腎臟損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害。少數(shù)患者可出現(xiàn)急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、縮窄性心包炎、彌漫性血管內(nèi)凝血、嚴重貧血及壞死性淋巴結病。2.2實驗室檢查2.2.1血常規(guī)及紅細胞沉降率：在疾病活動期，90%以上患者中性粒細胞增高，80%左右的患者血白細胞計數(shù) A15x109/L。約50%患者血小板計數(shù)升高，嗜酸粒細胞無改變。可合并正細胞正色素性貧血。幾乎100%患者紅細胞沉降率（ESR）增快。2.2.2肝酶：部分患者肝酶輕度增高。2.2.3血液細菌培養(yǎng)：陰性。2.2.4類風濕因子（RF）和抗核抗

5、體（ANA）:陰性，僅少數(shù)患者可呈低滴度陽性。血補體水平正常或偏高。2.2.5血清鐵蛋白（SF）和糖化鐵蛋白：SF升高和糖化鐵蛋白比值下降對診斷AOSDT重要意義。本病SF水平增高，且其水平與病情活動呈正相關。因此SF不僅有助于本病診斷，而且對判斷病情是否活動及評價治療效果有一定意義。糖化鐵蛋白比值下降是本病的另一個實驗室特征，比SF更具特異性。為了防止鐵蛋白被蛋白水解酶降解，健康人鐵蛋白的50%80%被糖基化，本病由于糖基化的飽和作用使糖化鐵蛋白下降至20%,但是糖化鐵蛋白不能作為評價疾病活動和療效的指標，因為它在疾病緩解很多個月后仍然是減低的。2.2.6滑液和漿膜腔積液：白細胞增高，呈炎性

6、改變，其中以中性粒細胞增高為主。3診斷要點診斷標準本病無特異性診斷方法，是建立在排除性診斷的基礎上，國內(nèi)外曾制定了許多診斷或分類標準，但至今仍未有公認的統(tǒng)一標準。推薦應用較多的是美國Cush標準和日本標準（即Yamaguchi準）。Cush標準必備條件：發(fā)熱 A39C;關節(jié)痛或關節(jié)炎；RF1:80;ANA1100。另需具備下列任何2項：血白細胞 A15x109/L;皮疹；胸膜炎或心包炎；肝大或脾大或淋巴結腫大。日本標準主要條件：發(fā)熱 A39c并才e續(xù)1周以上；關節(jié)痛持續(xù)2周以上；典型皮疹；血白細胞 A15x109/L。次要條件：咽痛；淋巴結和（或）脾腫大；肝功能異常；RF和ANAK性。此標準需

7、排除：感染性疾病、惡性腫瘤、其他風濕性疾病。符合5項或更多條件（至少含2項主要條件），可做出診斷。診斷及鑒別診斷診斷要點如出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)及陽性的實驗室檢查結果，應疑及本病。發(fā)熱是本病最突出的癥狀，出現(xiàn)也最早，典型的熱型呈弛張熱，一般每日1次。皮疹于軀干及四肢多見，也可見于面部，呈橘紅色斑疹或斑丘疹，通常與發(fā)熱伴行，呈一過性。通常有關節(jié)痛和（或）關節(jié)炎，早期呈少關節(jié)炎，也可發(fā)展為多關節(jié)炎。肌痛癥狀也很常見。外周血白細胞顯著增高，主要為中性粒細胞增高，血培養(yǎng)陰性。血清學檢查：多數(shù)患者RF和ANA均陰性。多種抗生素治療無效，而糖皮質(zhì)激素治療有效。鑒別診斷在診斷AOSDL前應注意排除下列疾病。惡性腫

8、瘤：白血病、淋巴瘤、惡性組織細胞病等血液系統(tǒng)腫瘤。AOSDB者65%可出現(xiàn)淋巴結病。骨髓穿刺檢杳及淋巴結活檢雖然在AOSD中無特異性，但本病診斷需排除其他疾病，對于反復發(fā)作、治療效果不明顯者，一定要多次行骨髓穿刺及淋巴結活檢，以減少誤診、漏診。尤其應注意淋巴瘤。還有隨訪報道支氣管肺癌、縱隔肉瘤樣癌、腹膜后網(wǎng)織細胞肉瘤等。常規(guī)體檢基礎上可予胸部X線片、腹部及婦科超聲、胸腹部CK腫瘤標志物等篩查腫瘤，骨髓穿刺、骨掃描是排除腫瘤的有效手段，必要時輔以胃鏡及腸鏡等內(nèi)窺鏡、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）、淋巴結活檢及皮膚活檢等病理組織檢查。感染性疾病：在感染性疾病中要特別注意敗血癥、組織器官的膿腫和

9、某些病毒感染。病毒感染（乙型肝炎病毒、風疹病毒、微小病毒、柯薩奇病毒、EB病毒、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒等），亞急性細菌性心內(nèi)膜炎，腦膜炎雙球菌菌血癥，淋球菌菌血癥及其他細菌引起的菌血癥或敗血癥，結核病，萊姆病（Lyme?。?，布魯桿菌病，梅毒和風濕熱等。其他結締組織?。篟ASLE原發(fā)性SSPM混合性結締組織病等，還有血管炎：如結節(jié)性多動脈炎、韋格納肉芽腫病、血栓性血小板減少性紫瘢、大動脈炎等。這些疾病有各自特點，對于持續(xù)有關節(jié)炎癥狀的患者，定期行X線攝片，RF抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗體（AKA）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體等自身抗體檢查除外RA并觀察AOS虛否向RA轉化，抗核抗體譜

10、（ANAs）、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA痔自身抗體的檢查有助于鑒別診斷。到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)AOSDW相對特異的自身抗體出現(xiàn)，這對于與其他結締組織病鑒別極為重要。4治療本病尚無根治方法，但如能及早診斷、合理治療，可以控制發(fā)作、防止復發(fā)。急性發(fā)熱炎癥期的治療可首先單獨使用非苗類抗炎藥（NSAIDs）;對單用NSAIDs不緩解， 加用糖皮質(zhì)激素， 常用潑尼松0.51mg-kg-1d-1;仍不緩解或激素減量復發(fā)，加用改變病情抗風濕藥物（DMARDs）首選甲氨蝶吟（MTX）;病情控制不滿意，在MTX基礎上，聯(lián)合其他DMARDs部分難治或重癥患者，可配合糖皮質(zhì)激素沖擊治療，必要時予生物制劑。緩解后逐個

11、減停DMARDs到單予MTX隹持， 同時遞減激素用量， 過渡到僅予NSAIDs然后停藥觀察。NSAIDs急性發(fā)熱炎癥期的治療可首先單獨使用，約有1/4左右AOSDI者，經(jīng)合理使用NSAIDs可以控制癥狀，使病情緩解，通常這類患者預后良好。一般NSAIDs需用較大劑量，病情緩解后應繼續(xù)使用13個月，再逐漸減量。定期復查肝功能、腎功能及血常規(guī)，注意不良反應。糖皮質(zhì)激素對單用NSAIDs無效，癥狀控制不好，常用潑尼松0.51mg*g-1d1,待癥狀控制、病情穩(wěn)定13個月以后可逐漸減量，然后以最小有效量維持。有系統(tǒng)損害、病情較重者應使用中到大量糖皮質(zhì)激素。病情嚴重者如頑固發(fā)熱、重要臟器損害、嚴重血管炎

12、、ESR極快、常規(guī)DMARD藪合治療半年以上效果差，需用大劑量激素（潑尼松A1.0mgkg-1d-1） ,也可用甲潑尼龍沖擊治療， 通常劑量每次5001000mg緩慢靜脈滴注，可連用3d。必要時l3周后可重復使用，間隔期和沖擊后繼續(xù)口服潑尼松。長期服用激素者應注意感染、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。及時補充防治骨質(zhì)疏松的相關藥物，如抑制破骨細胞的雙瞬酸鹽、活性維生素QDMARDs激素仍不能控制發(fā)熱或激素減量即復發(fā)者，或關節(jié)炎表現(xiàn)明顯者， 應盡早加用DMARDs使用DMARD時首選MTX單用MTX05不緩解，或轉入以關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性期時，在此基礎上，采用聯(lián)合其他DMARD策略。如患者對MT懷能耐受或療

13、效不佳可改用或聯(lián)合使用來氟米特（LEF） ,在使用LEF基礎上還可與其他DMARDs聯(lián)合。常用的DMARDS下。MTX:口服、肌肉注射或靜脈注射均有效?？诜?0%吸收，每日給藥可導致明顯的骨髓抑制和毒性作用。臨床多采用每周1次給藥。常用劑量為7.520mg倜，個別重癥患者可以酌情加大劑量。常見的不良反應有惡心、口腔炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能受損和肺間質(zhì)病變，也可引起流產(chǎn)、畸胎和影響生育能力。服藥期間，應定期查血常規(guī)和肝功能。LEF:劑量為1020mg/d。主要不良反應有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發(fā)和一過性白細胞、血小板下降等，也有引起間質(zhì)性肺炎的報道，服藥初期應

14、定期查肝功能和血常規(guī)。因有致畸作用，故孕婦禁服?？汞懰帲河新韧伲?50mg沐口羥氯唾（每片100m或200mg）2種。該藥起效慢，服用后34個月療效達高峰，至少連服6個月后才能宣布無效，有效后可減量維持。用法為：氯唾250mg/d,羥氯唾200400mg/d。本藥有蓄積作用，服藥半年左右應查眼底。另外，為防止心肌損害，用藥前應常規(guī)查心電圖，有竇房結功能不全、心率緩慢、傳導阻滯等心臟病患者應禁用。其他不良反應有頭暈、頭痛、皮疹、瘙癢和耳鳴等。國外報道羥氯唾安全性較氯唾明顯提高。硫噪喋吟（AZA）:口服后約50%吸收。常用劑量12mgkg-1-d一般100mg/d,維持量為50mg/d。不良反應

15、有脫發(fā)、皮疹、骨髓抑制（包括白細胞及血小板減少、貧血）。胃腸道反應有惡心、嘔吐，可有肝損害等。服藥期間應定期查血常規(guī)和肝功能等，用藥最初前8周，應每周至少復查全血細胞計數(shù)1次。柳氮磺吐匕咤（SASP）:一般服用48周后起效。從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應。使用方法：每日250500mg開始，之后每周增加500mg直至每日2.0g,如療效不明顯可增至每日3.0g,如4個月內(nèi)無明顯療效，應改變治療方案。主要不良反應有惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無癥狀性轉氨酶增高和可逆性精子減少，偶有白細胞、血小板減少，對磺胺過敏者禁用。服藥期間應定期查血常規(guī)和肝功能。環(huán)抱素A（CsA）:口服

16、起始量為35mgkg-1d-1,維持量為23mgkg1d，常見的不良反應包括：高血壓、肝毒性、腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損害、繼發(fā)感染及胃腸道反應等。止匕外，重癥患者還可使用環(huán)磷酰胺（CTX）治療。CTXW沖擊療法及小劑量用法，兩者相比較，沖擊療法不良反應較小。沖擊療法為5001000mg/m2體表面積，每34周1次，均經(jīng)靜脈滴注。小劑量為12mgkg-1d-1,一般100mg/d,維持量為50mg/d。常見的不良反應包括：惡心嘔吐、骨髓抑制、出血性膀胱炎及膀胱癌（我國較少見）、肝損害及黃疸、脫發(fā)、感染、致畸和性腺抑制。DMAR陶藥過程中，應密切觀察所用藥物的不良反應，如定期觀察血常規(guī)、ESR肝功能、腎功能。還可定期觀察血清鐵蛋白，如臨床癥狀和體征消失，血常規(guī)正常，ESR正常，血清鐵蛋白降至正常水平，則提示病情緩解。病情緩解后首先要將激素減量，但為繼續(xù)控制病情，防止復發(fā)，DMARDS繼續(xù)應用較長時間，劑量可酌減。4.4生物制劑是難治、復發(fā)、重癥和高度活動的AOSD勺治療新途徑，抗腫瘤壞死因子-%、抗白細胞介素（IL）-1受體制劑和抗IL-6受體制劑等國外已開始用于治療AOSD4.5其他