TSLP在變應(yīng)性炎癥中的病理生理作用

1、TSLP在變應(yīng)性炎癥中的病理生理作用（引自 Liu YJ. J Exp Med. 2006;203:269-273） 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin,TSLP）是一種類白細(xì)胞介素7（IL-7）細(xì)胞因子，最早從小鼠的胸腺基質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)基上清洗液中發(fā)現(xiàn)2，具有增強(qiáng)胸腺細(xì)胞增生的作用。TSLP主要在肺、皮膚和腸道表達(dá)3。Tomoki等4通過對靜止DC、CD40L-DC、TSLP-DC基因表達(dá)譜的分析，發(fā)現(xiàn)TSLP能誘導(dǎo)DC表達(dá)TNF超家族蛋白OX40L，(OX40(CD134)及其綁定合作伙伴、OX40L(CD252),成員都是腫瘤壞死因子受體/腫

2、瘤壞死因子超家族成員,打破其平衡 ,可導(dǎo)致抗腫瘤免疫的激活。OX40、OX40L也調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的生產(chǎn)從T細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞,自然殺傷細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體信號。符合這些重要的調(diào)節(jié)功能,OX40-OX40L交互作用于多種炎癥和自身免疫性疾病，相反,刺激OX40是治療免疫性疾病的一種新的措施)1-4后者通過與T細(xì)胞表面受體OX40配體相互作用，促進(jìn)Th2細(xì)胞產(chǎn)生，TSLP所激發(fā)的DC細(xì)胞通過上調(diào)OX40L，能產(chǎn)生適于Th2生成二代微環(huán)境，且不誘導(dǎo)利于向Th1分化的細(xì)胞因子生成。OX40或OX40L基因敲除的哮喘小鼠能明顯減輕TH2肺部炎癥，阻斷OX40L能顯著抑制記憶性T細(xì)胞聚集并能

3、減弱哮喘的特征性反應(yīng)，包括嗜酸性粒細(xì)胞增多、氣道高反應(yīng)性、黏液分泌、以及TH2細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。5阻斷OX40L能夠抑制TSLP誘導(dǎo)產(chǎn)生的哮喘反應(yīng)，并且在動物臨床前試驗(yàn)（人鼠和非人類靈長類動物哮喘模型）中取得了顯著的治療效果.6TSLP的作用機(jī)理可能有以下幾方面：1、作用于骨髓源性樹突狀細(xì)胞（DC）、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的天然免疫5-6。TSLP激活的DC細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-8和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子2(eotaxin-2),能夠吸引嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、TARC和MDC，而這些又能夠聚集Th2細(xì)胞7，從而加重哮喘的氣道炎癥。2、在小鼠哮喘模型中，TSLP可以有效的激活自然

4、殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞），從而產(chǎn)生IL-138。3、TSLP可有效的激活肥大細(xì)胞，產(chǎn)生IL-5、IL-8、IL-1和TNF9?？赏ㄟ^IL-5、嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子-2募集嗜酸性粒細(xì)胞，通過IL-8募集了中性白細(xì)胞10，。加重氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展。研究表明，TSLP可以激活骨髓源性DC、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞而產(chǎn)生TH2細(xì)胞因子、炎癥趨化因子，從而誘導(dǎo)變應(yīng)性免疫應(yīng)答11-12，誘發(fā)哮喘發(fā)生。TSLP在變態(tài)反應(yīng)性疾病哮喘中也發(fā)揮了重要作用，Al-Shami A等報(bào)道TSLP缺失的小鼠肺部不會發(fā)生變態(tài)反應(yīng)性疾病13，相反高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠可誘導(dǎo)自發(fā)性氣道炎癥及特應(yīng)性皮炎14。同時(shí)TSLP還能經(jīng)自分

5、泌作用于氣道上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)TH2型炎癥反應(yīng)，并產(chǎn)生正反饋擴(kuò)大氣道炎癥反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)擬采用南蛇藤素作用于小鼠哮喘動物模型，研究不同劑量的南蛇藤素對小鼠TSLP的影響，并在組織、細(xì)胞及分子不同層面上觀察哮喘動物模型氣道炎癥、氣道重塑及氣道壓力及肺組織TSLP的改變，探討單體中藥對哮喘治療的機(jī)理及不同劑量所產(chǎn)生的效果。通過研究南蛇藤素對TSLP的影響及作用對研發(fā)新型哮喘治療藥物提供新靶點(diǎn)和思路，以期填補(bǔ)本病中醫(yī)“合病”藏象理論中相互關(guān)系研究的部分空白，為哮喘的臨床治療提供新的途徑。1. Adam PJ, et al. (2006) CD70 (TNFSF7) is expressed at high

6、prevalence in renal cell carcinomas and is rapidly internalised on antibody binding. Br J Cancer. 95(3): 298-306. 2. Keller AM, et al. (2007) Costimulatory ligand CD70 is delivered to the immunological synapse by shared intracellular trafficking with MHC class II molecules. Proc Natl Acad Sci U S A.

7、 104(14): 5989-94. 3. Grewal IS. (2008) CD70 as a therapeutic target in human malignancies. Expert Opin Ther Targets. 12(3): 341-51. 4. Boursalian TE, et al. (2009) Targeting CD70 for human therapeutic use. Adv Exp Med Biol. 647: 108-19. 5. Salek-Ardakani S,Song J,Halteman BS,et al.OX40(CD134)controls memory T helper 2 cells that drive lung inflammation.J Exp Med.2003.198(2):315-246. Seshasayee D,Lee WP,Zhou M,et al. In vivo blockad