細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)ppt課件

1、細(xì)細(xì) 胞胞 信信 息息 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 導(dǎo)導(dǎo)第第 十十 五五 章章Cell Communication and Signal Transduction主主 講講 教教 師：張師：張 濤濤第一節(jié)第一節(jié) 信息物質(zhì)信息物質(zhì)第二節(jié)第二節(jié) 受體受體第三節(jié)第三節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑第四節(jié)第四節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)概概 述述單細(xì)胞生物單細(xì)胞生物 直接作出反響直接作出反響多細(xì)胞生物多細(xì)胞生物 經(jīng)過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳送經(jīng)過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳送系統(tǒng)來(lái)傳送信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。系統(tǒng)來(lái)傳送信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。外界環(huán)境變化時(shí)外界環(huán)境變化時(shí)細(xì)胞信息傳送方式細(xì)胞信息傳送方式 經(jīng)過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸經(jīng)

2、過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸 經(jīng)過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)理其他細(xì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)理其他細(xì)胞的代謝和功能胞的代謝和功能具有調(diào)理細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為信息物質(zhì)具有調(diào)理細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為信息物質(zhì)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的普通步驟跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的普通步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)分散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞信息物質(zhì)經(jīng)分散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)展轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)受體對(duì)信號(hào)進(jìn)展轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) 第第 一一 節(jié)節(jié) 信信 息息 物物 質(zhì)質(zhì)Signal Molecules 一

3、、細(xì)胞間信息物一、細(xì)胞間信息物質(zhì)質(zhì)定義定義細(xì)胞間信息物質(zhì)細(xì)胞間信息物質(zhì)(extracellular signal molecules)(extracellular signal molecules)是由細(xì)胞分泌的調(diào)理靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)是由細(xì)胞分泌的調(diào)理靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱(chēng)，又稱(chēng)作第一信使。的統(tǒng)稱(chēng)，又稱(chēng)作第一信使。 化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)* * 蛋白質(zhì)和肽類(lèi)如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)和肽類(lèi)如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等胰島素等* * 氨基酸及其衍生物如甘氨酸、甲狀腺素、氨基酸及其衍生物如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等腎上腺素等* * 類(lèi)固醇激素如糖皮質(zhì)激素、性激素等類(lèi)固醇激素如糖皮質(zhì)激

4、素、性激素等* * 脂酸衍生物如前列腺素脂酸衍生物如前列腺素* * 氣體如一氧化氮、一氧化碳等氣體如一氧化氮、一氧化碳等一神經(jīng)遞質(zhì)一神經(jīng)遞質(zhì)又稱(chēng)突觸分泌信號(hào)又稱(chēng)突觸分泌信號(hào)(synaptic signal)(synaptic signal)特點(diǎn)特點(diǎn)由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；經(jīng)過(guò)突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；經(jīng)過(guò)突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；作用時(shí)間較短。作用時(shí)間較短。例如：例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等乙酰膽堿、去甲腎上腺素等分分 類(lèi)類(lèi)二二 內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素又稱(chēng)內(nèi)分泌信號(hào)又稱(chēng)內(nèi)分泌信號(hào)(endocrine signal)(endocrine signal)特點(diǎn)特點(diǎn)由特殊分化的內(nèi)分泌

5、細(xì)胞分泌由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 ；經(jīng)過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞經(jīng)過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞 ；大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。 例如例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為含氮激素含氮激素如腎上腺素、甲狀腺、如腎上腺素、甲狀腺、 促甲狀腺激素促甲狀腺激素 、胰高、胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)激素等血糖素、胰島素、生長(zhǎng)激素等 類(lèi)固醇激素類(lèi)固醇激素如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等 按激素受體的分布部位按激素受體的分布部位 ：胞內(nèi)受體激素胞內(nèi)受體激素: : 甲狀腺素、類(lèi)固醇激素甲狀腺素、類(lèi)固醇激素 胞膜受體激素胞

6、膜受體激素: : 除甲狀腺素外其他的含氮激素除甲狀腺素外其他的含氮激素 三部分化學(xué)介質(zhì)三部分化學(xué)介質(zhì)又稱(chēng)旁分泌信號(hào)又稱(chēng)旁分泌信號(hào)(paracrine signal 特點(diǎn)特點(diǎn)由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌； 不進(jìn)入血循環(huán)，經(jīng)過(guò)分散作用到達(dá)附近的靶細(xì)不進(jìn)入血循環(huán)，經(jīng)過(guò)分散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；胞；普通作用時(shí)間較短。普通作用時(shí)間較短。例如例如生長(zhǎng)因子、前列腺素等。生長(zhǎng)因子、前列腺素等。四氣體信號(hào)四氣體信號(hào) 例如例如* NO合酶合酶NOS經(jīng)過(guò)氧化經(jīng)過(guò)氧化L-精氨酸的胍基精氨酸的胍基而產(chǎn)生而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO 其他其他 有些細(xì)胞間

7、信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞本身起調(diào)理作用，稱(chēng)為自分泌信分泌細(xì)胞本身起調(diào)理作用，稱(chēng)為自分泌信號(hào)號(hào)(autocrine signal)(autocrine signal)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳送信息，如昆蟲(chóng)的性激素。體間傳送信息，如昆蟲(chóng)的性激素。 二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)定定 義義細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellular signal molecules) (intracellular signal molecules) 第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的

8、傳送細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。送細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)?；瘜W(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)無(wú)機(jī)離子：如無(wú)機(jī)離子：如 Ca2+ 脂類(lèi)衍生物：如脂類(lèi)衍生物：如DAG、Cer(神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺)糖類(lèi)衍生物：如糖類(lèi)衍生物：如IP3三磷酸肌醇三磷酸肌醇核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信號(hào)蛋白分子信號(hào)蛋白分子第三信使第三信使(third messenger) 擔(dān)任細(xì)胞核內(nèi)外信息傳送的物質(zhì)，又稱(chēng)擔(dān)任細(xì)胞核內(nèi)外信息傳送的物質(zhì)，又稱(chēng)為為DNA結(jié)合蛋白，是一類(lèi)可與靶基因特異序結(jié)合蛋白，是一類(lèi)可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)理基因的轉(zhuǎn)錄。如立早列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)理基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因基因(immediate-early

9、gene)的編碼蛋白質(zhì)的編碼蛋白質(zhì) 。在細(xì)胞內(nèi)傳送信息的小分子物質(zhì)，如：在細(xì)胞內(nèi)傳送信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。第二信使第二信使(secondary messenger)細(xì)胞間信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑細(xì)胞間信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑種類(lèi)種類(lèi) 信息物質(zhì)信息物質(zhì)受體受體 引起細(xì)胞內(nèi)的變化引起細(xì)胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞神經(jīng)遞質(zhì)質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、乙酰膽堿、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸質(zhì)膜受體質(zhì)膜受體影響離子通道關(guān)閉影響離子通道關(guān)閉生長(zhǎng)因生長(zhǎng)因子子類(lèi)胰島素樣生長(zhǎng)因類(lèi)胰島素樣生長(zhǎng)因 -1、表皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)

10、因子、 血小板衍生生長(zhǎng)因血小板衍生生長(zhǎng)因子子質(zhì)膜受體質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細(xì)胞磷酸化，改變細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)的代謝和基因表達(dá)激素激素蛋白質(zhì)、多肽及氨蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類(lèi)激素基酸衍生物類(lèi)激素類(lèi)固醇激素、甲狀類(lèi)固醇激素、甲狀腺素腺素質(zhì)膜受體質(zhì)膜受體胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體同上同上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄維生素維生素 維生素維生素A、維生素、維生素D 胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體 同上同上 目目 錄錄第第 二二 節(jié)節(jié) 受受 體體Receptor能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子那么稱(chēng)那么稱(chēng) 配體配體(ligand)(lig

11、and)。受體的定義受體的定義是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識(shí)別生物活是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無(wú)誤地放大并傳送到細(xì)胞內(nèi)部，受的信號(hào)正確無(wú)誤地放大并傳送到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。糖脂。 根據(jù)細(xì)胞定位根據(jù)細(xì)胞定位一、受體的分類(lèi)、普通構(gòu)造與功能一、受體的分類(lèi)、普通構(gòu)造與功能存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其構(gòu)造和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分嵌糖蛋白。根據(jù)其構(gòu)造和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類(lèi)：離子通道受

12、體，為三大類(lèi)：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。單跨膜受體。一膜受體一膜受體(membrane receptor)目目 錄錄1. 環(huán)狀受體環(huán)狀受體 配體依賴(lài)性離子通道配體依賴(lài)性離子通道 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體2. G 蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs)又稱(chēng)七個(gè)跨膜又稱(chēng)七個(gè)跨膜螺旋受體螺旋受體/蛇型受體蛇型受體(serpentine receptor) G蛋白偶聯(lián)受體的構(gòu)造矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化。目目 錄錄受體構(gòu)造的特點(diǎn)受體構(gòu)造的特點(diǎn)* * 受體的受體的N N端可有不同的糖基化

13、。端可有不同的糖基化。 * * 受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對(duì)維持受體的構(gòu)造起到關(guān)鍵作用。對(duì)維持受體的構(gòu)造起到關(guān)鍵作用。 * * 胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與G-G-蛋白相偶聯(lián)蛋白相偶聯(lián) 。 * C-末端的高度保守的末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素殘基在腎上腺素能能受體、腎上腺素能受體、腎上腺素能受體和視紫質(zhì)受體受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚?；煞€(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三中可被棕櫚?；煞€(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級(jí)構(gòu)造。級(jí)構(gòu)造。 * 受體的受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個(gè)末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個(gè)Thr和和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋

14、白殘基可被磷酸化，與抑制蛋白-視視紫紅質(zhì)抑制蛋白紫紅質(zhì)抑制蛋白arrestin結(jié)合結(jié)合 ，使受體，使受體不能再活化不能再活化G蛋白而失活。蛋白而失活。 G G蛋白蛋白(guanylate binding protein)(guanylate binding protein)是一類(lèi)和是一類(lèi)和GTPGTP或或GDPGDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由胞漿面的外周蛋白，由、 三個(gè)亞基組三個(gè)亞基組成。成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型兩種兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變目目 錄錄RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化

15、酶ACATPcAMP信息傳送過(guò)程中的蛋白信息傳送過(guò)程中的蛋白s s a as s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i ia ai i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p a ap p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o* * a ao o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調(diào)理離子通道可調(diào)理離子通道T T * * * * a a激活視覺(jué)激活視覺(jué)蛋白的類(lèi)型蛋白的類(lèi)型a a亞基亞基功功能能s s a as s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i ia ai i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p a ap p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o

16、* * a ao o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調(diào)理離子通道可調(diào)理離子通道T T * * * * a a激活視覺(jué)激活視覺(jué)蛋白的類(lèi)型蛋白的類(lèi)型a a亞基亞基功功能能* *o o表示另一種表示另一種(other)(other)T T：傳導(dǎo)素：傳導(dǎo)素(transductin) 此類(lèi)受體的信息傳送可歸納為此類(lèi)受體的信息傳送可歸納為 激素激素 受體受體蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)3. 單個(gè)跨膜單個(gè)跨膜螺旋受體螺旋受體 含含TPK構(gòu)造域的受體構(gòu)造域的受體EGF:表皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子 IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子胰島素

17、樣生長(zhǎng)因子PDGF:血小板衍生生長(zhǎng)因子血小板衍生生長(zhǎng)因子 FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子目目 錄錄與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體島素受體insulin growth factor receptor, IGF-Rinsulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, (epidermal growth factor receptor, EGF-R)EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而與配體

18、結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型催化型受體酪氨酸蛋白激酶受體型催化型受體目目 錄錄本身磷酸化本身磷酸化(autophosphorylation) 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalytic receptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，被激

19、活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過(guò)程稱(chēng)為本身磷酸化。這一過(guò)程稱(chēng)為本身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān) * 受體跨膜區(qū)由受體跨膜區(qū)由2226個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)個(gè)-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。 * 胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)又稱(chēng)胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)又稱(chēng)SH1, Scr homology 1 domain，與，與Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源白激酶區(qū)同源 位于位于C末端，包括末端，包括ATP結(jié)合結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)

20、。 受體構(gòu)造受體構(gòu)造* * 該受體的下游常含有該受體的下游常含有 SH2構(gòu)造域構(gòu)造域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合 SH3構(gòu)造域構(gòu)造域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH構(gòu)造域構(gòu)造域(pleckstrin homology domain) 識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與并能與G蛋白的蛋白的復(fù)合物結(jié)合復(fù)合物結(jié)合 ,還能與帶電還能與帶電的磷脂結(jié)合的磷脂結(jié)合 TGF的的型和型和型受體型受體 目目 錄錄4. 具有鳥(niǎo)嘌呤環(huán)化酶活性的受體具有鳥(niǎo)嘌呤環(huán)化酶活性的受體 胞外胞外胞內(nèi)胞內(nèi)膜受體膜受體可溶性受體

21、可溶性受體PKH GCGC 具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性的受體構(gòu)造具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性的受體構(gòu)造 PKH：激酶樣構(gòu)造域：激酶樣構(gòu)造域 GC： 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶構(gòu)造域鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶構(gòu)造域目目 錄錄 受體的構(gòu)造受體的構(gòu)造二胞內(nèi)受體二胞內(nèi)受體(intracellular receptor)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)高度可變區(qū)位于位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)含有鋅指構(gòu)造含有鋅指構(gòu)造激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)位于位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)

22、鉸鏈區(qū)核受體構(gòu)造表示圖核受體構(gòu)造表示圖目目 錄錄 相關(guān)配體相關(guān)配體類(lèi)固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等類(lèi)固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等 功功 能能 多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與能與DNADNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)理基因轉(zhuǎn)的順式作用元件結(jié)合，調(diào)理基因轉(zhuǎn)錄。錄。 二、受體作用的特點(diǎn)二、受體作用的特點(diǎn) 高度專(zhuān)注性高度專(zhuān)注性 高度親和力高度親和力 可飽和可飽和性性 特定的作用方特定的作用方式式v可逆性可逆性配體濃度配體濃度受體飽和度受體飽和度配體受體結(jié)合曲線(xiàn)配體受體結(jié)合曲線(xiàn) 三、受體活性的調(diào)理三、受體活性的調(diào)理v 磷酸化與脫磷酸化作用磷酸化與脫磷酸化作用v

23、 膜磷脂的代謝的影響膜磷脂的代謝的影響v 酶促水解作用酶促水解作用v 蛋白的調(diào)理蛋白的調(diào)理第第 三三 節(jié)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Signal Transduction Pathway 一、膜受體介導(dǎo)的信息傳送一、膜受體介導(dǎo)的信息傳送 cAMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴(lài)性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子核因子 途徑途徑 TGF-途徑途徑 一一cAMP - 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑組成組成胞外信息分子，受體，胞外信息分子，受體，G G蛋白，腺苷酸蛋白，腺苷酸環(huán)化酶環(huán)化酶 (adenylate cyclase (

24、adenylate cyclase，AC)AC)， cAMP cAMP，蛋白，蛋白激酶激酶 A(protein kinase A A(protein kinase A，PKA)PKA)1. cAMP 的合成與分解的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(adenylat

25、e cyclase,AC)2cAMP的作用機(jī)理的作用機(jī)理PKA的激活的激活R 調(diào)理亞基調(diào)理亞基 C 催化亞基催化亞基目目 錄錄RRcAMP-dependent protein kinase，PKAR： 調(diào)理亞基調(diào)理亞基C： 催化亞基催化亞基cAMP蛋白激酶蛋白激酶A3PKA的作用的作用 對(duì)代謝的調(diào)理作用對(duì)代謝的調(diào)理作用經(jīng)過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其經(jīng)過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)理功能。調(diào)理功能。 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a

26、 a抑制物抑制物b b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對(duì)糖腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響原代謝的影響 腎上腺素腎上腺素 受體受體 腎上腺素腎上腺素 受體復(fù)合物受體復(fù)合物激活蛋白激活蛋白 激活激活A(yù)CACATPcAMPPKA 目目 錄錄受受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，稱(chēng)為，稱(chēng)為cAMP應(yīng)對(duì)元應(yīng)對(duì)元件件(cAMP response element , CRE)。可與可與cAMP應(yīng)對(duì)元件結(jié)合蛋白應(yīng)對(duì)元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作

27、用而調(diào)理此基相互作用而調(diào)理此基因的轉(zhuǎn)錄。因的轉(zhuǎn)錄。(2) 對(duì)基因表達(dá)的調(diào)理作用對(duì)基因表達(dá)的調(diào)理作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域結(jié)合域細(xì)胞膜細(xì)胞膜核核 膜膜構(gòu)造基因構(gòu)造基因細(xì)細(xì)胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)PKA 對(duì)底物蛋白的磷酸化作用對(duì)底物蛋白的磷酸化作用組蛋白組蛋白失去對(duì)轉(zhuǎn)錄失去對(duì)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)

28、象及改變膜對(duì)水及離子改變膜對(duì)水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細(xì)胞分泌影響細(xì)胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮加強(qiáng)心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義組蛋白組蛋白失去對(duì)轉(zhuǎn)錄失去對(duì)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對(duì)水及離子改變膜對(duì)水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變

29、構(gòu)象和功能改變 影響細(xì)胞分泌影響細(xì)胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮加強(qiáng)心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義二二Ca2+依賴(lài)性蛋白激酶途徑依賴(lài)性蛋白激酶途徑1. Ca2+ 磷脂依賴(lài)性蛋白激酶途徑磷脂依賴(lài)性蛋白激酶途徑組成組成胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, I

30、P3 )(1) DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP除除PLC能特異性地水解能特異性地水解PIP2生成生成DAG外，還可經(jīng)過(guò)下面途徑生成外，還可經(jīng)過(guò)下面途徑生成DAG 。磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC) 磷脂酸磷脂酸(PA)+膽堿膽堿 DAG 磷脂酶磷脂酶D(PLD) DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰絲氨酸和：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激協(xié)同下激活活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放釋放(2) PKC 的構(gòu)造與生理功能的構(gòu)造與生理功能v構(gòu)造與分型：其氨基酸序列有四

31、個(gè)保守區(qū)構(gòu)造與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)C1、C2、C3、C4 )和可變區(qū)，分和可變區(qū)，分為調(diào)理域和催化域。為調(diào)理域和催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 結(jié)合部位結(jié)合部位C2：Ca2+ 結(jié)合部位結(jié)合部位 調(diào)理域調(diào)理域C3：ATP 結(jié)合部位結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進(jìn)展磷酸化轉(zhuǎn)移的場(chǎng)所：結(jié)合底物并進(jìn)展磷酸化轉(zhuǎn)移的場(chǎng)所 催化域催化域 分 類(lèi)Ca2+ Ca2+ 依賴(lài)型：依賴(lài)型：，Ca2+ Ca2+ 非依賴(lài)型：非依賴(lài)型： 、 調(diào)理域 催化域C1C2C3C4a a， ， C1C3C4 、 、 、 C3 C4C1 調(diào)理基因表達(dá)調(diào)理基因表達(dá)PKC 對(duì)基因的活化分為早期反響和晚期反響。對(duì)基因的

32、活化分為早期反響和晚期反響。 * PKC的生理功能的生理功能 調(diào)理代謝調(diào)理代謝活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基、蘇氨酸殘基磷酸化。磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC 對(duì)基因的早期活化和晚期活化對(duì)基因的早期活化和晚期活化目目 錄錄2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶途徑受體、受體、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣、鈣調(diào)蛋白、調(diào)蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶途徑激酶途徑 )鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM)有四個(gè)有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)

33、。與結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+一同激活一同激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)絲、蘇氨基酸激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)絲、蘇氨基酸殘基。殘基。組成組成三三cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途徑途徑受體，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)組成組成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5- GMP使有關(guān)蛋白或酶類(lèi)的絲、蘇氨酸殘基磷酸化使有關(guān)蛋白或酶類(lèi)的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化

34、蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜* 生理效應(yīng)：如心鈉素、生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。舒張血管平滑肌。 四酪氨酸蛋白激酶途徑四酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 類(lèi)類(lèi)受體型受體型TPK位于細(xì)胞質(zhì)膜上位于細(xì)胞質(zhì)膜上如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及原癌基因如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及原癌基因erb-B、 kit、fins等編碼的受體等編碼的受體非受體型非受體型TPK位于胞漿位于胞漿如底物酶如底物酶JAK和原癌基因和原癌基因src、yes、ber-abl等編碼的等編碼的TPK1. 受體型受體

35、型TPK-Ras-MAPK途徑途徑GRB2 (growth factor receptor bound protein 2SH2 域域 (src homology 2 domain) 細(xì)胞內(nèi)某些銜接物蛋白共有的氨基酸序列，與原細(xì)胞內(nèi)某些銜接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。 組成：催化性受體，組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋白蛋白, Raf蛋白，蛋白，MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)SH2SH3 SOS (son of sevenless)富含

36、脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類(lèi)似與蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類(lèi)似與G蛋白的蛋白的G亞基亞基Raf蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase)包括包括MAPK、MAPK激酶激酶MAPKK、MAPKK激酶激酶MAPKKK，是一組酶兼底物，是一組酶兼底物的蛋白分子。的蛋白分子。目目 錄錄 細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞外信號(hào)EGFEGF、PDGFPDGF等等具具PTK活性的受體活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調(diào)理其他蛋白活性調(diào)理其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細(xì)細(xì)胞胞核核反式作用因子反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá)細(xì)細(xì)胞胞膜膜二聚化二聚化目目 錄錄2. JAKs-STAT途徑途徑* 非催化性受體非催化性受體* JAKs (janus kinases)* 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)組成組成干擾素誘導(dǎo)干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)理基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)理基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制目目 錄錄五核因子五核因子B途徑途徑核因子核因子B (nuclear facto