急性藥物性肝損傷診治建議(草案)

1、| 維普資訊 h ttp:/中華消址親蠱逍07年11月弟即卷第11陰 Chin J Di小 NoYrmber* 2Q0九 VoL 2八 Ns 11| 維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/*共識與指南| 維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/急性藥物性肝損傷診治建議(草案)中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組| 維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/藥物肝毒性是臨味用藥過程中需餐重觀和監(jiān)圈的問聽* 在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中有1100種以上具右 潛在的肝毒性很事薊物的賦形劑r中草藥以及帰健藥亦有導(dǎo) 致肝損傷的可能*其中急性肝損傷是前物性肝病最常

2、見的 發(fā)病形式約占報道病鬪數(shù)的盹以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅 生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰蒯.是藥物肝盍性臨味監(jiān)圖和 防抬的重點也是臨味醫(yī)師執(zhí)業(yè)過程中可能遇到的職業(yè)鳳 險向題.棍據(jù)國內(nèi)茁牛地醫(yī)捕家大型綜合醫(yī)院多中心皮宗 梅罰統(tǒng)計蚯5年來急性藥物性肝損新住院病例數(shù)有逐年塔 加趨勢，因此，有必要提出我國急性藥物性肝損茹診治意見 且期進一步規(guī)范和提高找國藥物性肝病的臨庫診拾水平*一、急性藥物性肝損傷的定史和分型急性藥物性肝損傷是指由藥物本身威其代謝產(chǎn)物引起 的肝粧擁害病程一般在3牛月以內(nèi)，膽汁厳積電肝損慚 病程較悅，可超過1年"J .為避免藥物導(dǎo)致肝班損害所用 名詞不一致建議采用國際共識意見規(guī)定

3、的統(tǒng)一術(shù)語“肝 損傷w(liver injury).擬據(jù)用藥怎發(fā)生血清生北檢測異常惆 況*將肝損估定義為血清丙更醴轉(zhuǎn)氨ft(Al；D結(jié)合膽紅素 (CB)升高至正常匣上限2怡以上？或血清夭尋駅魁轉(zhuǎn)凰聘 (AST).«性琛駁酶和總膽紅畫B)同時升高*且其 中至少有丨項升高至正常值上限2倍以上.由于不同藥勒導(dǎo)致急性肝損傷的靶愷不同，采用國際洪 識意見的井類標(biāo)準(zhǔn)有助于識別某些已擁藥物肝毒性反宜特 點.帳據(jù)用藥后血清酹升高的特點將藥物相關(guān)性急性肝損 傷分為3種類0閃.肝細胞性損(hepatoceUdar injury): 主要表現(xiàn)為AI.T水平明54升高*常先于TB朮平升高和顯 著大于M.P升

4、高水平其臨床診斷標(biāo)唯為血清AI/T升高至 少超過正常值上限2倍血清ALP正常*或ALT /A【.P升高 悟數(shù)比值茅5*膽汁譴積性肝損傷<chokautk liver Injury)：主耍表現(xiàn)為ALP水平升高先于轉(zhuǎn)氟旌.發(fā)者AFT 水平升髙比轉(zhuǎn)武酶水平升髙更明顯其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是胞清 ALF潔性超過正常值上限2倍，血清ALT正常；或ALT/ ALP ft高倍數(shù)比值M 2-混合性肝損傷很卩血清ALT和 加左水平同時升髙其中ALT木平升商勢須超過正常值上 砸2倍,A1.T/ALP升高倍數(shù)比值在2-5之間.在藥執(zhí)誘錚的肝細胞性損惱時，有明園臨味意義的肝臟 血精檢測惰況是：ALT水平升高超過正常范圍

5、上限的呂 10倍可明確肝臟實質(zhì)細齟受到損罰函.藥物誘覽的肝細 胞性黃疸預(yù)后較差'其血淸撿測征象是用藥啟血清AL丁水 平高于正常值上限耳倍和TE高于正常上限2倍而血清 正常；門°既往無肝旄化"在跖周內(nèi)岀現(xiàn)肝功能惡化通信祚者：許建明豳肌器音肥"安績醫(yī)科尢學(xué)第一陽醫(yī)院 消化科(Emill：xJml017jahtiO, com. Cn)而樣致的凝血功繼障礙(雜血詹原時間國際標(biāo)椎牝比值INR 3匚5)及任何程度的意識改變(肝性腦矚幾則定叉為急性肝 功能盧竭5規(guī)憂liver仙lun】®有緊急肝移植的指征°二、急性藥物性肝損怖臨床分析線索及其診撕標(biāo)淮

6、(一臨庫分析線盍急性藥物性肝損傷St有特異的臨床征象或標(biāo)志診諦的 可信度主要敢抿于縊評價螞例的數(shù)據(jù)完轄性更其證據(jù)支持 力度.在急性藥物性肝損傷逡斷過程中.特別強調(diào)排除肝損 傷其他病因的鑒別診斷丫強調(diào)收集詳細的用藥史及菽肝損傷 反應(yīng)過程旳臨床數(shù)據(jù)從而獲得與藥物反應(yīng)特征有關(guān)的臨床 標(biāo)識性證據(jù)*急性藥物性肝損飭的主要臨床分析內(nèi)容及 具診斷纜索如下*I-是否完全排除肝損傷的其他病因？應(yīng)追問患者既注 有無肝臟或膽道班病史以及嗜灑史.需通過多種檢査手段， 甘堀分靳排除現(xiàn)癥肝損罰是否陰為肝炎病韋(包括HAV、 HBV. HCV. HDV. HEV)、巨細胞S<CMV).瓦B病畫、 Herpes膽道病變

7、酒精性肝損傷.祗血壓 點丸、心力壹蝠.白身免疫性淇耨，遺傳或代謝性肝粧病蠻、職業(yè)或 環(huán)境毒物所致的肝損粉鋅.2. 是否具有急性藥物性肝揃傷血清學(xué)描標(biāo)改實的時序 持征？藥物麋露必須岀現(xiàn)枉肝損桶發(fā)生前，才能考熄藥物誘 發(fā)肝損怖.急性藥物性肝損罰血清學(xué)摘標(biāo)改養(yǎng)的時序特征 是：首劑用藥至發(fā)生肝扭愣的時間一股在&-90d內(nèi)；停藥后 肝臟異常升髙需標(biāo)一股迅速恢星；再次!K用詼藥后兗出現(xiàn)盯 班指標(biāo)明顯異常再用藥反應(yīng)陽性)l0o后若是評價藥物性 肝損愣關(guān)聯(lián)性非常強的診斷依據(jù)但應(yīng)注奪敬怠再用可疑肝 毒性藥物是有害的c'"L此外再叩藥井不皚會掙球肝損衙 境笈；毎種藥物誘笈肝擁傷的潢楓期蠻

8、化較大*可從數(shù)天到 怔個月；在嚴(yán)車病例中停藥后肝酶水平下澤但伴有肝功能 指標(biāo)惡化吋可能提示即將出現(xiàn)肝功能衰竭而不是病悄改 善需結(jié)合臨床全面分析.蹤合判斷*3. 肝損傷是否符合該藥已紂的不良反應(yīng)特征孑革些具 有明顯肝蠱性藥物丈參具有特定的急性肝損術(shù)類戰(zhàn)、時序特 證和(或)免疫過敏反應(yīng)全身征象在藥品說明書中已注朗或 轉(zhuǎn)有報追，是診斷急性藥物性肝損傷的車要善考依然 而具有韻在肝損傷的藥物金窖"各種葫物肝毒性膛生率及 其所致肝賂的臨床證象不一，尚缺乏詳盡描述各種藥物肝毒 性數(shù)據(jù)庫資料+尤其中草畫和淙健藥更難氐獲得有黃藥物不 良反應(yīng)的藝照資料.因此*對于肝毒性不明的可疑藥物,尚 需上阿檢索+盡

9、可龍獲得有關(guān)藥物肝毎性的報逍性信息依 此柞為逢斷藥物性肝損傷的重要螯照信息。(Z)臨床診新標(biāo)準(zhǔn)在餘合分析上述臨廉線蕭的基礎(chǔ)上對臨床診斷藥物相 關(guān)性肝損傷病例可作出下列3種關(guān)聯(lián)性評價呵,L診斷標(biāo)準(zhǔn):有與葫物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的| 維普資訊 h ttp:/中華消化柴志卻加年】1片第釘卷第1】期 Chin J Dig. MoweiM比甜0八VcjL幻，皿11| 維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/潛伏期:初機用藥后出現(xiàn)肝損愣的髒伏期一般在5沁d內(nèi)， 有特異質(zhì)反應(yīng)著潛伏期可V£血慢代謝藥鞫如胺碘"）導(dǎo) 致肝損傷的蓿伏期可90 d.停藥后出現(xiàn)肝細胞損傷的常 伏期冬

10、15小出現(xiàn)膽汁淤積性胛損怖的潛伏期忑30兒 有 停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢超的臨廉過程七肝細胞損怖塑的 也清AL丁峰值水平莊內(nèi)下降 50%（高度提示人或力1 內(nèi)下降耳別（提示h膽汁敝積型的血清ALF或TB峰恒水 平在18（M內(nèi)下降鼻50%“必須排除苴他病因或俟病所致 的肝損傷*再凍用藥反應(yīng)陽性；有再底用藥后肝刪傷宣發(fā) 史'肝1»活性水平升高至少大于正常憤上眼的他苻合以上診斷標(biāo)族的十十.或前3項中有2項符 合，加上第項、均可確診為藥物性肝猷傷.宅、排除標(biāo)淮:不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期*即 眼藥前已出規(guī)肝損怖，或停藥后廈生肝捏傷的間期 15兒 發(fā)生膽汁淤積戲或混合性肝損苗 30

11、（K除慢代謝藥物外兒 停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù).在肝細胞損傷 型中.血濤ALT峰值水平在30 d內(nèi)下降 50蚓t在聘廿淤 恕璧中血淆ALP或Hi峰值水平在180 d內(nèi)下降 汕乳 有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)*如果員備第頊*且貝備第、頊中的任何I項、則認 為菊物與肝損傷無相關(guān)性，可粘床排除藥物性肝損傷.3.疑很絢例$主嚶包括下列2種農(nóng)況：用藥與肝持傷 之間存在合理的時序關(guān)系*但同時存莊可能導(dǎo)致肝損怖的 其他病因或疾病狀奩；用藥與發(fā)生肝抽怙的時序筈系評價 段有達到相關(guān)性評價的提示水平,怛也投有導(dǎo)致肝損怖的其 他鎬因戍疾摘的臨床證據(jù).對于疑似病例或再評價病麗，建 議采用同際共識意

12、見的RUCAM評分系統(tǒng)（表1）進行量代 評估tl, 111,三、急性跨勒性肝損傷臨麻監(jiān)鬧和晞治（-提高防治急性藥物性肝損愣的臨床意調(diào)賈徹少而猜的合理用藥原則慎童使用和及時停用可能 具有肝毒性的藥物，是防治急性藥物性肝損怖的境要對策. 如杲在用藥過程中恿者出現(xiàn)肝損傷癥狀戒C和肝臟血清生 化檢測異常堆續(xù)用前有可離導(dǎo)致急性車據(jù)藥物性肝攝傷。 早期發(fā)現(xiàn)井停用可能蜜病的藥將.可以阻斷急性藥物性肝損 傷的進一步發(fā)展,將發(fā)主急性恥癥藥物性肝損傷的鳳險降至 攝牴眼度皿叩.（二）跡輸肝奉性臨床監(jiān)測建儀肝臟血清學(xué)捋標(biāo)是臨味監(jiān)測藥靭肝毒性的重要方袪+需 要在用藥就椒酌情確宦臨床監(jiān)測方案，對于未曾報道的有 明顯肝奉性

13、的藥幀十一般不需要監(jiān)礙；對于可能有肝毒性的 藥物£如抗結(jié)檢藥勒戒抗甲狀糠素藥物等兒需要在用藥過程 中監(jiān)測肝粧血清學(xué)桶標(biāo)，尤其在有合井肝病、曜稱.妊融等危 險因素時*様稈至少每月監(jiān)測丨伙。對T血清轉(zhuǎn)軌薛升高達 正常值上瞅25倍的無癥狀者*建儀腎12閘監(jiān)蒿肝臟血 清學(xué)描標(biāo)的動垂變化：如果血清轉(zhuǎn)藥酶水平罐陜升高或血 清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍*則肯宦為定性肝損傷需要 立即停藥觀察I1時.如果用藥后血清轉(zhuǎn)鈦科大于正常倘 上限$倍血清膽紅素曲之皓高至正常上限2 ffiW上”而血 清ALP 1E常，提示為肝細胞性黃疸.容易發(fā)展為急性肝功能 衰竭，需要立即停藥，瞬切監(jiān)測病情變化訊耐“三）治療方法

14、急性藥物性肝揃傷缺乏特異的治療措施.輕者在停藥 后或燒一股對癥處理后可根快好轉(zhuǎn)重者則需性院治療.對 于有明顯臨床表現(xiàn)和或）出現(xiàn)中毒癥狀的患苦，宜嚴(yán)密監(jiān)護 構(gòu)悄的發(fā)展*并采取氐下措施：治療的蕪遂是停用和防止 再梗用引起肝損傷的藥物*且也應(yīng)盡可能避免樓用與致病藥 物在生牝結(jié)構(gòu)和（或）藥物作用展于同-類的藥物.溟 眼大議肝壽性藥物的患者，宜早期撓骨、導(dǎo)宵，并加用咂附 劑衛(wèi)滑除胃腸內(nèi)殘留的商物，可采取血液誡折、利尿等措 施，且促進其排泄和清除。加強支持療注，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn) 定維護重要器官功能促進肝細龍再生.應(yīng)用特殊解毒| 維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/» RUCAM筒化評

15、分系統(tǒng)評分ffi 標(biāo)| 維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/4-2+ L+ 1+ 34-20+2+ 104-11*商物治疔勺發(fā)生肝損弼的時間關(guān)殺 初慶拾療第比后址怕療-15d 初祝治疔C5d或9。血E發(fā)洽療： 】畀0停藥時間15d2. 握騎反應(yīng)®停藥6 8d內(nèi)AL丁從峰價T降*50%序藥垢黑曰內(nèi)ALTJM.峰值下降工甜歸® ff30dH*ALT從峰值下澤耳50騎停30dJGfALTH值下降5%3. 危階閃常（D滋祈我妊帳 無飲轉(zhuǎn)或妊峭 年K 55®年齡554. 伴成用藥 伴隔用藥肝壽性不朗,取爰鞘時間符合 已知粹隨用藥的肝雍性fl與境病時間符合 有

16、伴Be用藥肆致肝擁傷的證據(jù)如再用藥反蟲等5. 曉外體他非藥樹囚累$-主甲型、乙羽或丙型劇歪性肝罠i祖道阻塞t乙醇性肝劇， 近期有血壓急劇下降史.嵐他因1L帛身疾病并投癥；巨細詢病蘇，Herpes病垂感棗 降外強上所有因累 隱夕卜&亍主塞因素可除夕卜45牛主要因累5）除外主要因索U4牛高蘆可皚側(cè)非薊物因盤7.藥樹肝褂性的已剤情況 在說明書中已注明 曾有握道但未在說明書中注明 無相關(guān)報吿&冉用藥反應(yīng) 陽性£再用藥J& ALTJV高2倍正常值上PB） 可雜陽性理用斷后ALT升高AZfS正常值上限，但同時合 井梗用梵他商勒削性再用葫石ALT升高V 2帶正常偵上限）|

17、維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/注：躡后判新：乩機有可能馭恨可睦有關(guān)；35,4ffi有關(guān)氛可龍無養(yǎng)+克X無關(guān)| 維普資訊 h ttp:/767 中華消優(yōu)雜志200?年H月第空棒第11期 Chm J Dig* N<?yenib«*旳”* Vo, £、Ng 11| 維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/制和(我防治肝損傷藥物(如還驚型香胱甘肽、&髓甘蠱城 釀、甘草醉皺、也需翳脂等兒冃前認為，早期應(yīng)用N-乙醜半 胱賀醸可有敕治療乙酰8基酚中蠡性肝損怖對于明浪微昶 或僵癢患者可應(yīng)用蟆去樓膽醴“宀幻.防治肝損藥藥物種類 第寥*但多數(shù)藥物

18、的治擰效果冏需進行循證醫(yī)學(xué)研究評價. 重樁想者出現(xiàn)肝功能衰竭時，除積樋監(jiān)闊和糾正荔并膛益 外，建徴采用人工肝支持療法*對于預(yù)期有可能發(fā)生死亡的 高住患希，應(yīng)考慮緊急肝移植治療。# # * «11 Larrey IX Epidemiology and individuial susceptibility to adverse drug rcadicms affecting the liver, Semin Liver Di新 2002, 22： U5-1S5.2 Amacher DE. Serum transaminase elevations as indaiGrs of hpckt

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