血小板糖蛋白ⅡbⅢa拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介

1、血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用孫寶貴孫寶貴上海醫(yī)科大學(xué)市一臨床醫(yī)學(xué)院上海醫(yī)科大學(xué)市一臨床醫(yī)學(xué)院上海市第一人民醫(yī)院心臟內(nèi)科上海市第一人民醫(yī)院心臟內(nèi)科血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用PTCA或PTCR與血栓形成 PTCAPTCR 血管壁損傷 血栓形成 急性閉塞再狹窄血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用PTCA或PTCR與血栓形成PTCR時(shí)血管的損傷將管壁深層成分暴露于血液的凝血成分，引起血小板

2、血栓和凝血酶形成，從而導(dǎo)致與PTCR相關(guān)的血管并發(fā)癥。血小板在這一過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用PTCA或PTCR與血栓形成血小板粘附、聚集后的變化血小板粘附、聚集后的變化PL脫顆粒ADP、血清素TXA2粘附分子P選擇素位移PL膜PL變成有刺的球形相互粘附和PL與X因子接觸高旋切力促進(jìn)PL血栓的形成血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用PTCA或PTCR與血栓形成PL聚集的共同通路GPb/a上述這些變化和相互作用引起凝血酶形成，并通過(guò)正反

3、饋方式激活和放大整個(gè)凝血過(guò)程。盡管PTCR時(shí)有多種因素可以激活血小板，引起血小板粘附、聚集、釋放，形成血栓，但血小板聚集的共同通路是經(jīng)過(guò)血小板糖蛋白b/a受體。血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用GPb/aGPb/a受體受體異二聚體：亞單位， 136 Kd非共價(jià)鍵 鈣離子亞單位，92 Kd 一個(gè)PL有GPb/a受體5000080000。血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用GPb/a配體精、甘、門冬(AGD)vitronectinfibronectin第八因子纖維蛋

4、白原有雙共價(jià)鍵，可同時(shí)分別與不同血小板上的GPb/a結(jié)合，完成血小板相互粘附和聚集。血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用抗抗PLPL藥物比較藥物比較阿斯匹林：抑制TXA2介導(dǎo)的PL聚集。抵克立得和Clopidogrel：抑制ADP觸發(fā)的PL聚集。GPb/a拮抗劑：無(wú)論最初激活血小板的因子是什么、經(jīng)過(guò)什么途徑激活，阻斷PL激活的最終共同途徑，理論上講可以完全消除血小板聚集。 血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用GPb/aGPb/a拮抗劑拮抗劑單克隆抗體：嵌合的人和鼠

5、單克隆抗體abciximab( c7E3 Fab 也稱阿西單抗)是第一個(gè)發(fā)明的GPb/a拮抗劑。多肽類(Eptifibatide)非肽類(tirofiban) GPb/a 受體RGD順序拮抗劑血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用GPb/aGPb/a拮抗劑評(píng)價(jià)拮抗劑評(píng)價(jià)阿西單抗對(duì)GPb/a 有高親和力其它的配體RGD順序競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑則親和力相對(duì)低。阿西單抗半衰期長(zhǎng)可與Vitronectin受體結(jié)合。血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用GPb/aGPb/a拮抗劑評(píng)價(jià)拮

6、抗劑評(píng)價(jià)阿西單抗對(duì)GPb/a 有高親和力其它的配體RGD順序競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑則親和力相對(duì)低。阿西單抗半衰期長(zhǎng)可與Vitronectin受體結(jié)合。 血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用一、一、GPGPb/b/a a拮抗劑與拮抗劑與PTCAPTCA短期療效：EPIC、EPILOG和CAPTURE均使用阿西單抗，是一致的和肯定的，長(zhǎng)期療效血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用一、一、GPGPb/b/a a拮抗劑與拮抗劑與PTCAPTCA 6個(gè)月死亡/MI/血管再成形率EPIC

7、研究：阿西單抗27%，安慰劑35%CAPTURE研究：阿西單抗31%，安慰劑30.8%；EPILOG研究：22.8%(阿西單抗)對(duì)25.8%(安慰劑)，p=0.07。血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用一、一、GPGPb/b/a a拮抗劑與拮抗劑與PTCAPTCAEPIC： 6月死亡/MI率8.9% 對(duì)12.8%，p0.05。3年死亡/MI/血管再成形率，阿西單抗組41.1%，安慰劑組47.2%，p0.01。EPILOG結(jié)果：6個(gè)月死亡/MI率5.8%(阿西單抗)對(duì)11.1%(安慰劑)，p300s 0.25mg/kg5min 持

8、續(xù)12h 彈丸注射 PTT2對(duì)照 EPILOG PCI前10-60min 0.125g/kg/min 70u彈丸注射 ACT200s 0.25mg/kg5min 持續(xù)12h 100u彈丸注射 ACT300s CAPTURE 0.25mg/kg5min 10g/min 300s EPISISENT PCI前20min 0.125g/kg/min 70u彈丸注射 ACT200s 0.25mg/kg5min 持續(xù)12h Eptifibatide IMPACT II PCI前20min 0.5ug/kg/min 100u彈丸注射 ACT300-350s 135ug/kg 0.75ug/kg/min/3

9、6h PERSUIT 180ug/kg 1.3-2ug/kg/min 5000u彈丸注射 PTT 50-70s PCI前3d-后1d +1000u/hTirofiban RESTORE 10ug/kg/min 0.15-0.1ug/kg/min 150u/kg ACT300-500s PCI前立即 持續(xù)36h PRISM_PLUS 0.4ug/kg/m/30m 0.15-0.1ug/kg/min 5000u彈丸注射 ACT300-400s PCI前立即 PCI后1224h應(yīng)用 1000u PPT2 對(duì)照 持續(xù)48108h h 血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入

10、治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用表表2.PCI時(shí)靜脈應(yīng)用時(shí)靜脈應(yīng)用b/b/a a拮抗劑的安全性和療效拮抗劑的安全性和療效 大出血(%) 3030天心臟事件天心臟事件(%) 6(%) 6月心臟事件月心臟事件(%)(%) GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa 對(duì)照對(duì)照 GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa 對(duì)照對(duì)照 GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa 對(duì)照對(duì)照 EPIC ABC 14EPIC ABC 14 7 8.3 7 8.3 12.8 12.8 27 27 35.1 35.1EPILOG ABC 2 5.2 22.8 EPILOG ABC 2 5.2 22.8 3.5 3

11、.1 5.4 3.5 3.1 5.4 11.7 22.3 11.7 22.3 25.8 25.8 CAPITURE ABC 3.8 CAPITURE ABC 3.8 1.9 11.3 1.9 11.3 15.9 31 30.8 15.9 31 30.8EPISTENT ABC 1.5,1.4 2.2 5.3 EPISTENT ABC 1.5,1.4 2.2 5.3 5.6 5.6 6.9 6.9 10.8 7.8 11.4 10.8 7.8 11.4IMPACTII Epifibatide 5.1 9.2 10.5 IMPACTII Epifibatide 5.1 9.2 10.5 5.2 4

12、.8 9.9 11.4 10.1 11.6 5.2 4.8 9.9 11.4 10.1 11.6PERSUIT Epifibatide 10.6 PERSUIT Epifibatide 10.6 9.1 11.5 9.1 11.5 16.5 16.5RESTORE Tirofiban 5.3 3.7 8 10.5RESTORE Tirofiban 5.3 3.7 8 10.5PRISM-PLUS Tirofiban 4 3 8.8PRISM-PLUS Tirofiban 4 3 8.8* * 13.1 12 15.3 13.1 12 15.3* *: :與對(duì)照組相比與對(duì)照組相比P0.05P0.

13、05 血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用二、二、GPGPb/b/a a 拮抗劑與支架拮抗劑與支架一些臨床觀察已發(fā)現(xiàn)支架植入如果合用Abciximab ，可以降低冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率，然而遠(yuǎn)期效果還需進(jìn)一步觀察。血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用二、二、GPGPb/b/a a 拮抗劑與支架拮抗劑與支架EPILOG觀察了PCI過(guò)程中，Abciximab需要非計(jì)劃性支架植入數(shù)為9.7% 而對(duì)照組是14.7%，p90%。AMI使用GPb/a拮抗劑溶解血小板血栓、開(kāi)通閉

14、塞血管具有潛在的發(fā)展前景。 血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用四、四、GPGPb/b/a a拮抗劑與再狹窄拮抗劑與再狹窄介入性心臟病學(xué)家?guī)?lái)了三大難題：急性閉塞、跨過(guò)狹窄部位和再狹窄。隨著介入技術(shù)的成熟和介入方法及器械的改進(jìn)，跨過(guò)狹窄的血管部位對(duì)多數(shù)醫(yī)生來(lái)說(shuō)已經(jīng)非常容易了，急性閉塞已非常少見(jiàn)PTCA目前仍然難以攻克。血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用 最初認(rèn)為GPb/a拮抗劑對(duì)臨床上的再狹窄可能具備有益的作用，主要是因?yàn)镚Pb/a拮抗劑在血管擴(kuò)張之前和之后的最

15、初幾天有血小板抑制作用，減輕血小板的聚集作用，減少生長(zhǎng)因子如血小板源性生長(zhǎng)因子、血管活性氨如血清素和血栓素A2釋放。此外阿西單抗可以抑制Vitronectin受體，因?yàn)槎叨际钦纤兀泄餐暮蛠唵挝?，所以二者有交叉反?yīng)。從而抑制平滑肌細(xì)胞增生、分裂、轉(zhuǎn)移和分泌，減低再狹窄的發(fā)生。血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用 EPIC研究顯示應(yīng)用GPb/a 6個(gè)月減少血管再成形率24%，進(jìn)一步觀察了3年也取得了同樣的結(jié)果。但是EPILOG和RAPPORT研究卻沒(méi)有得出同樣的結(jié)論。最近的EPISTENT研究發(fā)現(xiàn)，安裝支架的病人6個(gè)月血管再成形率減少了18%(安慰劑組10.6%，阿西單抗組8.7%)，其中糖尿病病人減少率高達(dá)50%。因此，支架內(nèi)再狹窄，尤其糖尿病病人，可因阿西單抗應(yīng)用獲得益處。 血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在冠拮抗劑在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用 問(wèn)題和展望 下列問(wèn)題：不同GPb/a拮抗劑的療效需進(jìn)一步觀察； 那種或哪幾種藥物用于臨床有效； 阿西單抗與其它GPb/a拮抗劑在藥代動(dòng)力學(xué)方面有那些不同； 靜脈和口服用藥的比較； 溶栓藥物與GPb/a的聯(lián)合應(yīng)用血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/b/a a拮抗劑在