基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑與腦血管病的關(guān)系

1、綜述基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑與腦血管病的關(guān)系戚基萍1,趙晶2,王德生1(11哈爾濱醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院,黑龍江哈爾濱150001;21哈爾濱市第五醫(yī)院,黑龍江哈爾濱150040關(guān)鍵詞:細胞外基質(zhì)(EC M 是一種多能蛋白和糖蛋白的復(fù)合體,基質(zhì)金屬蛋白酶(M MP 是一種降解基底膜(EC M 成分的鋅依賴性酶,該酶與腦缺血和再灌注有密切關(guān)系。組織金屬蛋白酶抑制劑(TI MP ,可減輕缺血和再灌注損傷。本文就M MP 和TI MP 在腦缺血時表達和作用進行系統(tǒng)概述。關(guān)鍵詞:基質(zhì)金屬蛋白酶;組織金屬蛋白酶;抑制劑;腦血管疾病;關(guān)系中圖分類號:Q5561+9文獻標識碼:A 文章編號:10

2、04-5775(200204-0261-02作者簡介:戚基萍(1960-,女,漢族,主任醫(yī)師,博士研究生。細胞外基質(zhì)(extracellular matrix ,EC M 是一種多功能蛋白和糖蛋白復(fù)合體,與器官系統(tǒng)內(nèi)細胞和組織的結(jié)構(gòu)完整性相關(guān)?；啄ぶ饕蒃C M 分子構(gòu)成,如型膠原、層粘蛋白和纖維連接蛋白,為血管提供結(jié)構(gòu)支持?；|(zhì)金屬蛋白酶(ma 2trix metalloproteinase ,M MP 是一組降解基底膜的EC M 成分的鋅依賴性酶。研究表明1,腦缺血和缺血再灌注時M MPs 表達增加,給予外源性組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metallop

3、roteinase ,TI MP 可減輕缺血和再灌注損傷?，F(xiàn)將M MP 和TI MP 與腦血管疾病的關(guān)系綜述如下。1概述M MP 是一組同源的以無活性酶原形式分泌的鋅、鈣依賴性中性蛋白酶,需經(jīng)酶切斷N 2末端來激活,主要參與EC M 的降解。依其組織特異性分為:膠原酶(間質(zhì)膠原酶/M MP -1、中性白細胞膠原酶/M MP -8、膠原酶-3/M MP -13,等等、明膠酶(明膠酶-A/M MP -2和明膠酶-B/M MP -9、間質(zhì)溶素(間質(zhì)溶素-1/M MP -3、間質(zhì)溶素-2/M MP -10、基質(zhì)溶素/M MP -7、間質(zhì)溶素-3/M MP -11、膜型-M MP (MT 1-M MP/

4、M MP -14、MT 2-M MP/M MP -15、MT 3-M MP/M MP -16、MT 4-M MP/M MP -17和其它成員(巨噬細胞彈性蛋白酶/M MP -122。其中,M MP -2和M MP -9可降解基底膜的EC M 成分,相對分子質(zhì)量分別為72×103(72kD 和92×103(92kD 。M MP 的蛋白水解酶活性受非特異性和特異性抑制劑的抑制,非特異性抑制劑包括2巨球蛋白、1抗蛋白酶和BB -94(ba 2timistat 2。特異性抑制劑為TI MP 。目前發(fā)現(xiàn)的TI MP 分4型:TI MP -1TI MP -4。TI MP 以11的比例與

5、活化的M MP 結(jié)合,并抑制其活性3。TI MP -1抑制大多數(shù)M MP 活性,但MT 1-M MP 和M MP -2例外;TI MP -2除對M MP -9以外,對大多數(shù)M MP 均有抑制作用;TI MP -3具有抑制M MP -1、2、3、9、13活性的作用4。在腦血管內(nèi)皮細胞、星形細胞和小膠質(zhì)細胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)M MP -2和M MP -95。M MP -2的啟動位點尚未完全闡明。M MP -9的合成受腫瘤壞死因子-(T NF -和白細胞介素-1(I L -1調(diào)節(jié),激活蛋白-1(activator protein -1,AP -1、SP -1、PE A -3和核因子K B 可聯(lián)合誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄。

6、M MP -2和M MP -9一經(jīng)合成,即以無活性形式從細胞內(nèi)分泌到細胞外,被特殊的蛋白酶切割而產(chǎn)生活性。M MP 的生物活性是由轉(zhuǎn)錄、酶原活化和蛋白水解酶活性的抑制調(diào)節(jié)的?？梢哉T導(dǎo)M MP 表達的因素有白介素-1(I L -1、I L -6、T NF -、表皮細胞生長因子(EG F 、血小板衍化生長因子(PDG F 、成纖維細胞生長因子(FG F 和轉(zhuǎn)化生長因子-(TG F -。膜型M MP 主要在細胞表面活性為M MP -2前體,其主要底物包括明膠、膠原、層粘蛋白、彈性蛋白及纖粘蛋白。纖溶酶原激活物主要活化M MP -9前體,其主要底物包括明膠、膠原、和彈性蛋白。2M MP 和TI MP

7、在腦缺血時的表達和作用腦毛細血管壁基底膜的主要成分為型膠原、層粘蛋白和纖粘蛋白。局灶性腦缺血引起基底膜通透性和結(jié)構(gòu)的變化,人類內(nèi)皮細胞與EC M 的連接被阻斷時,EC M 連接的降解可導(dǎo)致細胞水腫、死亡及喪失生存力6,是導(dǎo)致微血管出血的主要原因。早有研究證明,M MP 通過破壞基質(zhì)和開放血腦屏障而引起腦水腫和出血。應(yīng)用抗M MP 單克隆抗體可減輕缺血性腦損傷7。R osenberg 等8報道了用酶譜法檢測Wistar -K y oto 大鼠(WKY 和自發(fā)性高血壓大鼠(SHR 持續(xù)MC AO 后1、3、12、24h 和5d 時M MPs 的表達,發(fā)現(xiàn)SHR 在12h 和24h 的梗死半球內(nèi)M

8、MP -9表達較對側(cè)半球明顯增高,與WKY 相比明顯增加,此時血管源性腦水腫達高峰,而M MP -2直到缺血后5d 才有明顯增加。這些結(jié)果顯示,M MP -9在繼發(fā)性腦損傷和血管源性腦水腫中起重要作用,而M MP -2則參與組織修復(fù)。Clark 等9研究了8例卒中患者梗死和非梗死腦組織內(nèi)M MP -2和M MP -9的表達。結(jié)果表明,M MP -9活性在梗死后2d 死亡病例的梗死組織內(nèi)即顯著增高,發(fā)病后數(shù)月死亡的病例中仍然很高;M MP -2活性在缺血后25d 死亡的病例中輕度增高,在缺血后4個月或更長時間死亡的病例顯著增高;M MP -9和M MP -2均呈持續(xù)性增高,但前者早于后者。Heo

9、 等10用清醒狀態(tài)下靈長目動物大腦中動脈閉塞(MC AO 的模型研究了不同時期的M MPs 表達的時程。MC AO 后1h ,基底神經(jīng)節(jié)M MP -2前體的含量明顯增加并持續(xù)升高,M MP -2的表達與神經(jīng)元受損范圍和數(shù)量高度相關(guān)。而M MP -9活性變化較小,并且與神經(jīng)元受損范圍和數(shù)量無相關(guān)性。在局部腦缺血所致的出血變化時,M MP -9表達明顯升高,而M MP -2不升高。提示兩者在降解基底膜引起神經(jīng)元損傷及局灶性缺血導(dǎo)致出血變化早期的潛在作用。本實驗中發(fā)現(xiàn),局部腦缺血對血漿中的M MP 也有影響,MC AO 后2hM MP -9前體短暫升高,M MP -2卻始終無變化。因此認為,M MP

10、 -9上調(diào)是局部產(chǎn)生的,不是TI MP 下調(diào)的結(jié)果。干擾M MP -9的活性有望成為一種治療手段。Wang 11等用扣除克隆法研究了SHR 在MC AO 后TI MP -1的表達,發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組和非缺血側(cè)皮質(zhì)及缺血側(cè)皮質(zhì)早期TI MP -1mRNA 水平較低,永久性MC AO 后12h ,缺血皮質(zhì)TI MP -1顯著升高,2d 時到達高峰。MC AO 后再灌注時TI MP -1mRNA 增高與永久性MC AO 后相似,再灌注后12h 可見TI MP -1mRNA 顯著表達并維持至2d 。TI MP -1mRNA 表達與M MP -9表達平行,提示TI MP -1可能抑制或削弱M MP -9的作用

11、。此外,R omanic 12等在SHR MC AO 前1h ,靜脈內(nèi)應(yīng)用M MP -9的單克隆抗體,明顯縮小了梗死灶。局灶性腦缺血后,缺血部位M MP -2和M MP -9表達的時間和分布明顯不同,M MP -9表達很早,且在許多內(nèi)皮細胞和浸潤中性白細胞表達,24h 后所有中性白細胞表達M MP -9,可能大多數(shù)表達M MP -9的中性白細胞與它們在卒中后某個時間點的移行有關(guān)13。M MP -9和M MP -2晚期表達主要見于巨噬細胞,可能有助于其侵入缺血病灶,也促進局灶性卒中后創(chuàng)傷愈合/吸收晚期細胞碎片的清除7。抑制M MP-9的保護作用可能是阻止了內(nèi)皮細胞分泌的M MP-9的早期作用所致

12、。然而,中性粒細胞表達M MP-9也可能促進了其侵入,加重了缺血性腦損傷。研究表明8,再灌注確實影響了M MPs和TI MPs,而M MPs和TI MPs則以復(fù)雜的方式促進再灌注損傷。正常時,M MP-2可被MT-M MP激活,TI MP-2附著在MT-M MP上,需要M MP-2的激活。由于激活反應(yīng)在膜表面進行,蛋白水解在空間上受到限制。M MP-2可被組成性表達,這使它可參與早期組織損傷;M MP-9是一種促炎蛋白酶,神經(jīng)炎癥反應(yīng)時可因細胞因子和即早因子的刺激而釋放,可對多種促炎刺激發(fā)生反應(yīng)。3結(jié)束語目前對M MP和TI MP與腦血管病關(guān)系的研究尚少,且觀點不一。但對M MP-2和M MP

13、-9可降解EC M、改變血管通透性、參與血管源性腦水腫和白細胞浸潤已有共識。TI MP可以對抗M MP-2、M MP-9,減輕因腦缺血/再灌注所致的神經(jīng)損傷,促進神經(jīng)功能改善。所以,增加TI MP或者減少M MP的含量、功能和活性,有望成為治療腦缺血疾病的新途徑。參考文獻1Newman K M,Jean2Claude J,Li H,et al.Cellular localiza2 tion of matrix metalloproteinases in the abdominal aortic aneurysm wallJ.J Vasc Surg,1994,20:814820.2K enagy

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