腫瘤血管生成的研究進展

1、腫瘤血管生成的研究進展腫瘤血管生成的研究進展 20172017年年6 6月月腫瘤血管生成理論的背景腫瘤血管生成理論的背景 腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤抗血管生成治療的不足腫瘤抗血管生成治療的不足抗血管生成治療腫瘤的策略抗血管生成治療腫瘤的策略1432腫瘤血管生成理論的背景腫瘤血管生成理論的背景血管生成理論的提出與發(fā)展血管生成理論的提出與發(fā)展最初描述血管生成by Dr John Hunter17871787一些德國病理學家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用118001800里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長是血管生成

2、依賴的19711971腫瘤血管生成理論的背景血管生成的概念：血管生成的概念：血管生成（ angiogenesis ）是指在原有血管的基礎上，內皮細胞以發(fā)芽的模式形成新血管的過程。這個過程包括了原始血管網(wǎng)擴張，形成動脈靜脈和毛細血管周細胞和平滑肌細胞環(huán)繞形成完整的新生血管。腫瘤血管生成理論的背景腫瘤血管生成理論的背景胎兒期正常的血管生成胎兒期正常的血管生成血管生成可發(fā)生于人體發(fā)育和生長的某些特殊階段子宮內的胎兒 產(chǎn)生初始的血管內皮細胞網(wǎng)絡，并形成體內的大血管；血管生成（angiogenesis） 在這個網(wǎng)絡基礎上形成新的小血管或毛細血管，完成胎兒的循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)育腫瘤血管生成理論的背景女性每個月子

3、宮內膜脫落和修復 此外,血管生成也發(fā)生于傷口愈合過程中的修復和重建 腫瘤血管生成理論的背景成人正常的血管生成成人正常的血管生成Without Angiogenesis, Tumor Growth Without Angiogenesis, Tumor Growth StopsStopsfIn early experiments, Scientists removed a cancerous tumor from a animal; injected some of the cancer cells into a normal organ ( the same strain of anima)l

4、.fplaced the organ in a glass chamber pumped into a nutrient solution the organ to keep it alive for a week or two. ffound the cancer cells grew into tiny tumors but failed to link up to the organs blood vessels.f As a result, tumor growth stopped at a diameter of about 1-2mm. Without angiogenesis,

5、tumor growth stopped 腫瘤血管生成理論的背景腫瘤血管生成理論的背景腫瘤血管生成理論的背景腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成理論的背景 腫瘤內部血管的形成對腫瘤的生長具有重要作用。腫瘤血管為腫瘤組織提供新陳代謝所必需的氧氣和營養(yǎng)，從而使腫瘤得以迅速的生長并同時為腫瘤的遠端轉移提供轉運。血管生成是腫瘤生長轉移中基本的因素血管生成是腫瘤生長轉移中基本的因素 腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期 腫瘤細胞分泌大量VEGF，促使供應腫瘤的血管生成擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉移腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤與血管生成的關系腫瘤與血管生成的

6、關系f腫瘤中的血管生成是腫瘤生長轉移中最基本的因素。腫瘤血管承擔血液與組織間氧、營養(yǎng)必需物質、代謝產(chǎn)物和能量信息交換的功能。腫瘤血管參與一系列反饋調節(jié)。實體瘤大多起始于腫瘤血管生成，間質細胞分泌的細胞因子啟動腫瘤新生血管的編碼，從早期的異常增生開始，逐步進展為腫瘤，并進一步發(fā)生轉移。腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管形成的特征腫瘤血管形成的特征 失控性：腫瘤新生血管出現(xiàn)迅速，生長快，并呈持續(xù)性，10 %20 %的腫瘤血管內皮細胞始終處于DNA合成狀態(tài),這種持續(xù)的血管生成是由腫瘤組織血管生成生長因子持續(xù)高水平釋放造成的。腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀結構：1）復雜性的擴張、囊狀、彎曲血管； 2）缺乏支撐細胞 (

7、 pericyte )3）血管易漏功能：不具收縮功能，不受神經(jīng)體液調節(jié)。對正常血管有活性的物質對該血管不起作用(乙酰膽堿、血管緊張素、溫度）。（2）腫瘤血管不成熟性腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀正常脈管系統(tǒng)與腫瘤脈管系統(tǒng)正常脈管系統(tǒng)與腫瘤脈管系統(tǒng)腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀正常脈管系統(tǒng)與腫瘤脈管系統(tǒng)正常脈管系統(tǒng)與腫瘤脈管系統(tǒng)Thurston et al. Science.1999;286:2511.腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀血管異常生長血管異常生長 腫瘤不同區(qū)域的血管有不同的形態(tài)，腫瘤不同區(qū)域的血管有不同的形態(tài)， 反映了腫瘤生長不同時間內微血管變化狀態(tài)反映了腫瘤生長不同時間內微

8、血管變化狀態(tài) 與癌細胞生長、增殖不均勻有關。與癌細胞生長、增殖不均勻有關。 新生的新生的CapCap從腫瘤外圍長入腫瘤中，并相互吻合形成從腫瘤外圍長入腫瘤中，并相互吻合形成 外圍血管網(wǎng)，再進一步分支進入腫瘤深部；外圍血管網(wǎng)，再進一步分支進入腫瘤深部； 新生的新生的CapCap網(wǎng)直接進入腫瘤中央，呈樹狀向外分支，網(wǎng)直接進入腫瘤中央，呈樹狀向外分支， 腫瘤細胞分裂增殖直接形成腫瘤血管，隨腫瘤長大血腫瘤細胞分裂增殖直接形成腫瘤血管，隨腫瘤長大血 管不斷地向外延伸，并與外圍管不斷地向外延伸，并與外圍CapCap網(wǎng)相連。網(wǎng)相連。 一般認為外周血管豐富時，中央血管少，而中央血管豐一般認為外周血管豐富時，中

9、央血管少，而中央血管豐富時，外圍血管則少。富時，外圍血管則少。 血管豐富區(qū)血管豐富區(qū)熱點熱點腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀癌細胞更新速度癌細胞更新速度 內皮細胞內皮細胞乏氧性壞死乏氧性壞死小鼠瘤細胞小鼠瘤細胞22小時小時更新一代，血管內皮細胞的增殖是更新一代，血管內皮細胞的增殖是50小時更小時更新一代。新一代。瘤內約瘤內約1040僅為內皮細胞所構成的血管，無相應的營養(yǎng)血僅為內皮細胞所構成的血管，無相應的營養(yǎng)血流，流，氧利用率很低氧利用率很低。紅細胞常出現(xiàn)完全性脫氧。紅細胞常出現(xiàn)完全性脫氧癌細胞增生、癌內缺乏淋巴管網(wǎng)，瘤體間流體靜脈壓升高、壓癌細胞增生、癌內缺乏淋巴管網(wǎng)，瘤體間流體靜脈壓升高、壓迫小血管，

10、迫小血管，使瘤內血流量僅為正常的使瘤內血流量僅為正常的1 10 瘤細胞無氧酵解產(chǎn)生大量瘤細胞無氧酵解產(chǎn)生大量H+，使腫瘤中存在著不同程度的使腫瘤中存在著不同程度的低營養(yǎng)、低低營養(yǎng)、低PH值、低氧的三低細胞群值、低氧的三低細胞群。 腫瘤微循環(huán)較腫瘤生長表現(xiàn)出低效和相對不足，腫瘤組織腫瘤微循環(huán)較腫瘤生長表現(xiàn)出低效和相對不足，腫瘤組織特別是中心部位常常因為缺血、缺氧而壞死。特別是中心部位常常因為缺血、缺氧而壞死。 腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤新生血管形成過程腫瘤新生血管形成過程腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成的方式腫瘤血管生成的方式出芽式血管生成（sproutin

11、g angiogenesis, SA）套疊式血管生成（intussusceptive angiogenesis，IA）成血管細胞募集 血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry，VM）鑲嵌體血管腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成的方式腫瘤血管生成的方式套疊式血管生成：是通過間質柱狀結構插入已有血管的內腔，導致原有血管腔的分割和新生血管的形成。出芽式血管生成：是指腫瘤血管起源于已存在的內皮細胞，通過出芽的方式形成新的腫瘤性毛細血管。SA是最早被認識的腫瘤血管形成方式，其主要步驟包括血管內皮細胞的增殖、遷移及管狀血管結構的形成。腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀鑲嵌體血管：腫瘤細胞能夠嵌入腫瘤的血管壁

12、，以便活化的自然殺傷細胞穿透并進入腫瘤組織內部。最近，Chang等詳細地描述了這種現(xiàn)象，并稱之為鑲嵌體血管（mosaic blood vessels，MBV）血管生成擬態(tài)：血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry，VM）的概念是由Maniotis提出。侵襲性葡萄膜黑色素瘤僅在腫瘤的邊界存在血管生成，而腫瘤內缺乏襯有內皮細胞的血管，奇怪的是腫瘤并沒有出現(xiàn)壞死。腫瘤血管生成的方式腫瘤血管生成的方式腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成中腫瘤血管生成中主要要信號通路主要要信號通路VEGF-VEGFR信號傳導系統(tǒng)VEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化并通過激活RASRAFMEKERK和P13激酶途徑，

13、使轉錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達其活性。VEGFRl還可以激活腫瘤的進展和轉移。VEGFR2可促進原有血管基礎上的有絲分裂，增加血管通透性，并在誘導血管生成等一系列活動中起首要作用。VEGFR3為是原發(fā)或繼發(fā)惡性腫瘤淋巴內皮細胞的特異性標記物。腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀腫瘤血管生成中主要要信號通路腫瘤血管生成中主要要信號通路Dll4-Notch信號傳導系統(tǒng)Notch信號系統(tǒng)能增強血管穩(wěn)定性，并通過降低大動脈內皮細胞對局部血管生長因子(如VEGF)的應答增加大動脈內徑。在胚胎發(fā)育中Dll4一Notch系統(tǒng)的缺失可導致胚胎的死亡。血管內皮細胞的Notchl受體與Dll4配體結合后，發(fā)生

14、級聯(lián)放大反應，抑制細胞活化，防止過多的端細胞形成血管突起。Ang-Tie-2信號傳導系統(tǒng)Tie-2是Ang-1的唯一受體，Ang-l結合Tie-2后可引起酪氨酸磷酸化，然后通過一系列信號傳導途徑增強內皮細胞存活率、細胞間的穩(wěn)定性以及毛細血管的形成，抑制毛細血管通透性。當環(huán)境中VEGF濃度升高時，Ang一2促進新生血管萌芽；當環(huán)境中VEGF濃度降低時，Ang一2使血管退化。Ang-2和Tie-1可下調Ang-1介導的Tie-2信號傳導，Ang的作用還進一步被VEGF-A和整合素調整。腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀Positive and negative regulators of Positive an

15、d negative regulators of angiogenesisangiogenesisPositive regulatorsNegative regulatorsFibroblast growth factorsThrombospondin-1Placental growth factorAngiostatinVascular endothelial growth factorInterferon alphaTransforming growth factorsProlactin 16-kd fragmentAngiogeninMetallo-proteinase inhibito

16、rsInterleukin-8Platelet factor 4Hepatocyte growth factorGenistein(金雀異黃素)Granulocyte colony-stimulating factorPlacental proliferin-related proteinPlatelet-derived endothelial cell growth factorTransforming growth factor beta?Angiopoietin 1Endostatin腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀抗血管生成治療腫瘤的策略抗血管生成治療腫瘤的策略 抗腫瘤血管生成的治療策略是對腫瘤血

17、管調控因子及其作用環(huán)節(jié)進行干預。治療方法有： （1）抑制血管生成促進因子的表達與釋放； （2）促進抑制血管生成因子的表達與釋放； （3）誘導血管內皮細胞的凋亡和直接抑制腫瘤血管的生成。 抗腫瘤血管生成的策略抗腫瘤血管生成的策略抗血管生成治療腫瘤的策略近年來，許多種具有抗血管生成活性的物質被鑒定出來，這些藥物如下：間接 腫瘤血管生成抑制劑直接 腫瘤血管生成抑制劑其他途徑 腫瘤血管生成抑制劑（沙利度胺 COX-2抑制劑）腫瘤血管生成抑制劑腫瘤血管生成抑制劑抗血管生成治療腫瘤的策略間接腫瘤血管生成抑制劑間接腫瘤血管生成抑制劑作用于VEGF/VEGFR信號通路的藥物生物大分子抑制劑小分子抑制劑貝伐單抗

18、Aflibercept索拉非尼蘇尼替尼凡德他尼抗血管生成治療腫瘤的策略抗血管生成治療腫瘤的策略腫瘤血管的灌注在抑制VEGF信號通路之后的改變未治療的腫瘤未治療的腫瘤VEGFVEGF高表達高表達抑制抑制VEGFVEGF腫瘤血管消退；腫瘤血管消退；整體灌注可能減少整體灌注可能減少腫瘤血管正常化；腫瘤血管正?；?；整體灌注可能增加整體灌注可能增加貝伐單抗貝伐單抗VEGF-AVEGF-AVEGFRVEGF/VEGFR信號通路大分子抑制劑大分子抑制劑羅氏公司研發(fā)的貝伐單抗(Avastin)是一種抗VEGF 的人源化抗體(IgG1)抗血管生成治療腫瘤的策略索拉非尼索拉非尼(sorafenib)是一種雙芳基尿

19、素類口服多激酶抑制劑，它具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關的酪氨酸激酶受體的活性，包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-和c-KIT原癌基因，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細胞的生長。小分子抑制劑小分子抑制劑抗血管生成治療腫瘤的策略蘇尼替尼蘇尼替尼(sunitinibmalate，SU11248，商品名Sutent)是一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。對多種受體的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血管內皮生長因子受體

20、1、2、3(VEGFR1、2、3)、干細胞因子受體(c-Kit)和胎肝激酶3 (Flt3)。小分子抑制劑小分子抑制劑抗血管生成治療腫瘤的策略 凡德它尼凡德它尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474) 是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可同時作用于腫瘤細胞表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)和 RET酪氨酸激酶?？寡苌芍委熌[瘤的策略小分子抑制劑小分子抑制劑直接血管生成抑制劑直接血管生成抑制劑細胞毒性藥物（環(huán)磷酰胺氨甲喋呤）抑制內皮細胞特異性整合素或生存信號的藥物（MEDI-522 多肽 cyclo）其他藥物（

21、內皮抑素成多肽-反義寡聚核苷酸復合物(PCAO) 抗血管生成治療腫瘤的策略中藥腫瘤血管生成抑制劑中藥腫瘤血管生成抑制劑單味中藥 白芨提取物 人生皂苷Rg3 川芎嗪 姜黃素等復方中藥 參麥注射液 固本消瘤膠囊等 抗血管生成治療腫瘤的策略單味中藥抗腫瘤血管生成的研究單味中藥抗腫瘤血管生成的研究1 ：白及白及提取物中含有較多的多糖類物質，其主要成分為葡配甘露聚糖。白及提取物可能通過抑制腫瘤血管內皮生長因子與其受體的結合而抑制腫瘤血管生成。 2 ：川芎嗪川芎嗪可從植物川芎的根莖提取分離，也可人工合成。實驗發(fā)現(xiàn)川芎嗪能減少小鼠Lewis肺癌腫瘤體積、重量和肺轉移灶數(shù)，并能降低腫瘤微血管密度，抑制腫瘤細胞

22、VEGF的表達。3 ：姜黃屬傳統(tǒng)的活血化瘀藥活血化瘀藥，是抗腫瘤復方常用組方，其主要有效成分姜黃素在防治腫瘤等方面有明顯作用。姜黃活性成分對人內皮細胞增殖具有抑制作用。 抗血管生成治療腫瘤的策略復方中藥抗腫瘤血管生成的研究復方中藥抗腫瘤血管生成的研究1、參麥注射液、參麥注射液參麥注射液（紅參，麥冬）具有益氣養(yǎng)陰功效。研究發(fā)現(xiàn)參麥能抑制血管生成；抑制內皮細胞增殖和遷移可能是參麥抗血管生成的機理之一；同時也證明參麥是一種特異性血管生成抑制劑。2、固本消瘤膠囊、固本消瘤膠囊 固本消瘤膠囊由西洋參、冬蟲夏草、全蝎、水蛭、浙貝母等組成，溫而不燥，滋而不膩，共同起到益氣培本、活血散結之功效，調節(jié)陰陽平衡，

23、維持內環(huán)境穩(wěn)定。實驗表明， 固本消瘤膠囊對小鼠Lewis肺癌有明顯抑制作用，能夠抗腫瘤新生血管生成?？寡苌芍委熌[瘤的策略腫瘤抗血管生成治療的不足腫瘤抗血管生成治療的不足血管生成抑制劑存在的問題血管生成抑制劑存在的問題1 1 、如何看待血管生成抑制劑？、如何看待血管生成抑制劑？ 血管生成抑制劑血管生成抑制劑 破壞腫瘤血管，杜絕氧氣與營養(yǎng)供應破壞腫瘤血管，杜絕氧氣與營養(yǎng)供應 抑制血管抑制血管? 血管正?；苷；? 腫瘤抗血管生成治療的不足2 、耐藥性、耐藥性內源性耐藥：肺、腦和結腸等血管豐富的組織不依賴新生血管獲取氧氣營養(yǎng)，如星形細胞瘤 （1）血管生成援救反應：生成多種促血管生成因子 （2

24、）基因突變：內皮細胞基因突變腫瘤抗血管生成治療的不足 獲得性耐藥二、腫瘤耐藥性產(chǎn)生二、腫瘤耐藥性產(chǎn)生 獲得性耐藥獲得性耐藥 n 基因突變、藥物不能結合基因突變、藥物不能結合n 代償性信號通路激活代償性信號通路激活 EGFR T790M突變、導致藥物不能結合突變、導致藥物不能結合 Nature Reviews Cancer, 2011EGFR二次突變二次突變耐藥性突變耐藥性突變增敏性突變增敏性突變n EGFR酪氨酸酪氨酸790位點的位點的突變突變 (T790M )是是EGFR抑抑制劑最重要的耐藥機制之制劑最重要的耐藥機制之一一n EGFR抑制劑耐藥的病人抑制劑耐藥的病人中約有中約有50%具有該突

25、變具有該突變c-Met擴增導致擴增導致EGFR抑制劑耐藥抑制劑耐藥 McDermott et al. J Clin Oncol, 2009c-Met擴增擴增EGFR抑制抑制劑耐藥劑耐藥EGFR抑制抑制劑敏感劑敏感Engelman et al., Science. 2007n EGFR抑制劑耐藥的肺癌細胞中抑制劑耐藥的肺癌細胞中c-Met擴增擴增n c-Met通過通過ERBB3激活激活AKT從而產(chǎn)生耐藥從而產(chǎn)生耐藥Johannessen et al, Nature, 2010Nazarian et al, Nature, 2010Solit and Sawyers, Nature, 2010CO

26、T 激活激活MEK通路通路 ，導致，導致BRAF抑制劑耐藥抑制劑耐藥 n 40%患者使用患者使用8-12個月后產(chǎn)生個月后產(chǎn)生顯著耐藥顯著耐藥n 通過通過COT 激活激活MEKn 通過通過PDGFR 代償代償MEK下游信下游信號通路號通路僅關注基因突變、單一代償通路的僅關注基因突變、單一代償通路的激活不能揭示獲得性耐藥的復雜性激活不能揭示獲得性耐藥的復雜性 針對腫瘤藥物獲得性耐藥針對腫瘤藥物獲得性耐藥激酶重編程是獲得性耐藥產(chǎn)生的重要原因激酶重編程是獲得性耐藥產(chǎn)生的重要原因 p腫瘤中存在特定的腫瘤中存在特定的“驅動激酶驅動激酶”突變，形成突變，形成“癌癌基因依賴基因依賴”特殊表型特殊表型p一旦驅動

27、的突變激酶被抑制，原先不占主導地位一旦驅動的突變激酶被抑制，原先不占主導地位的數(shù)個激酶被代償激活，且不同給藥時間、不同的數(shù)個激酶被代償激活，且不同給藥時間、不同基因背景，激酶激活的類型不同基因背景，激酶激活的類型不同Cell, 2012, 149:307抑制抑制MEKMEK代償激活上游的數(shù)十個激酶代償激活上游的數(shù)十個激酶 原發(fā)性耐藥原發(fā)性耐藥 n 激酶下游分子突變激酶下游分子突變n 冗余激酶的同步激活冗余激酶的同步激活n 癌基因沉默癌基因沉默KRAS的突變的突變原發(fā)原發(fā)IGF1R、INSR的激活的激活E-cadherin基因沉默基因沉默腫瘤微環(huán)境、免疫系統(tǒng)抑制，成為耐藥產(chǎn)生腫瘤微環(huán)境、免疫系統(tǒng)

28、抑制，成為耐藥產(chǎn)生、治療失敗的重要原因、治療失敗的重要原因 Nature Medicine, 2013Cancer Cell, 2009OncoImmunology, 2012Cancer Cell, 2009腫瘤微環(huán)境釋放腫瘤微環(huán)境釋放HGF，介導，介導B-RAF抑制劑抑制劑 原發(fā)性耐藥原發(fā)性耐藥2012年年7月月Nature報道，報道，通過腫瘤微環(huán)境釋放內源通過腫瘤微環(huán)境釋放內源性性HGF，介導，介導B-RAF抑制抑制劑原發(fā)性耐藥劑原發(fā)性耐藥Nature 2012. 07 只關注腫瘤細胞，忽視腫瘤微環(huán)境，只關注腫瘤細胞，忽視腫瘤微環(huán)境，不可能達到預期治療效果不可能達到預期治療效果 針對腫瘤

29、靶向治療策略針對腫瘤靶向治療策略 免疫抑制系統(tǒng)成為腫瘤治療失敗的重要原因免疫抑制系統(tǒng)成為腫瘤治療失敗的重要原因 Suzanne L. Topalian2013 AACR-NCI-EORTC Molecular Targets and Cancer TherapeuticsPDGFn T T細胞抑制性受體細胞抑制性受體 (Immune checkpoint) )n 免疫抑制細胞免疫抑制細胞n 免疫抑制細胞因子免疫抑制細胞因子血管生成的研究方法血管生成的研究方法 離體培養(yǎng)血管內皮細胞技術和血管生成實驗方法的進步促進了血管生成的研究進程。體內外血管新生模型的建立的技術關鍵體內外血管新生模型的建立的技

30、術關鍵 新血管形成可以大致分為三個階段新血管形成可以大致分為三個階段: :血管發(fā)生（血管發(fā)生（vasculogenesisvasculogenesis）血管延生（血管延生（angiogenesisangiogenesis）血管重塑（血管重塑（remodelingremodeling） 因此，建立離體(in vitro)的血管培養(yǎng)模型對研究中藥及有效成分對血管生成的研究至關重要。 但就血管發(fā)生而言，二維細胞培養(yǎng)無法形成立體的血管系統(tǒng)，因而不適于血管發(fā)生，側枝聯(lián)合及重塑等過程的研究。為此，我們已經(jīng)開始建立三維的培養(yǎng)模型并成功誘導了從內皮細胞到血管的形成。血管生成的研究方法抗血管生成抗血管生成療法療法f攻擊已存在的腫瘤血管攻擊已存在的腫瘤血管f中和血管生成中和血管生成促進促進因子，抑制血管生成因子，抑制血管生成f使用使用內生性內生性或外來血管生成抑制因子，抑或外來血管生成抑制因子，抑制血管生成制血管生成總述優(yōu)點優(yōu)點f許多實質腫瘤因為細胞間隙壓力許多實質腫瘤因為細胞間隙壓力（i