對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的重新認(rèn)識(shí)

1、對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的重新認(rèn)識(shí)         2008年WHO統(tǒng)計(jì)：我國(guó)糖尿病發(fā)病率已由5年前的3.4%,上升到了現(xiàn)在的10%包括檢查或沒(méi)有檢查明確診斷的（而在美國(guó)的華人高達(dá)20%），其中90%為2型糖尿病，其中的90%為胰島素抵抗類型。因此非常有必要對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行重新認(rèn)識(shí)，以便于糖尿病知識(shí)的普及和糖尿病的預(yù)防與治療，節(jié)約國(guó)民財(cái)富。 一、過(guò)去的看法：     胰島的細(xì)胞受損，所以胰島素分泌不足，因此在治療上采用了磺酰脲類藥物刺激胰島細(xì)胞增加胰島素的分泌，或者補(bǔ)充外源性胰島素

2、，兩種作用的結(jié)果都是使胰島細(xì)胞徹底被摧毀，這已經(jīng)是被質(zhì)疑的觀念。而事實(shí)上90%糖尿病患者胰島素或餐后2小時(shí)胰島素水平高于正常人10%，上世紀(jì)90年代至今，對(duì)糖尿病有了更加深刻的認(rèn)識(shí)，中國(guó)可能會(huì)在糖尿病治療方面走在世界最前列。 二、現(xiàn)在的看法：A: 2型患者的發(fā)病新機(jī)制      2型患者的發(fā)病并非因自身免疫細(xì)胞破壞所致，主要在基因缺陷基礎(chǔ)上存在胰島素抵抗和胰島素分泌障礙二個(gè)環(huán)節(jié)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗系原發(fā)異常，但很可能是二者均需存在，只是表現(xiàn)先后，輕重不一而已?？梢苑譃槿冢?#183; 第一期，有胰島素抵抗和高胰島素血癥，血漿葡萄糖得以維持

3、正常；其表現(xiàn)是血糖正常但血脂異常。 · 第二期，胰島素抵抗加重，雖有高胰島素血癥，但胰島素愈高，受體愈不敏感，形成惡性特征，雖有高胰島素血癥，仍出現(xiàn)餐后高血糖癥；其表現(xiàn)為空腹血糖正常但餐后血糖高于正常。 · 第三期，胰島素抵抗仍存在，但胰島素分泌降低，導(dǎo)致空腹高血糖癥。胰島分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而進(jìn)一步惡化。餐后及空腹血糖均增高。       對(duì)號(hào)入座一下，您是處于那一期？      所謂的胰島素抵抗：血液中的胰島素高，血糖本應(yīng)進(jìn)入細(xì)胞被利用或者合成為糖原

4、，但血糖不進(jìn)入細(xì)胞，這就是胰島素抵抗。        在2型患者的胰腺中發(fā)現(xiàn)有淀粉樣物質(zhì)沉積.,正常時(shí)胰淀素與胰島素共同貯存在分泌顆粒中，在胰島素促分泌劑的刺激下與胰島素同時(shí)分泌。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，胰淀素可導(dǎo)致胰島素抵抗。 B:導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制是“氧化應(yīng)激”         同濟(jì)醫(yī)學(xué)院劉烈剛教授等人研究表明： 新診斷1且沒(méi)有采取任何治療措施的 2型糖尿病患者（T 2 DM）， 機(jī)體的氧化應(yīng)激程度明顯高于葡萄糖不耐受（G 1）個(gè)體和 正常糖耐量（NG T）個(gè)

5、體。在葡萄糖不耐受個(gè)體， 機(jī)體可以通過(guò)自我調(diào)節(jié)或者代償， 使機(jī) 體的總抗氧化能力維持在正常范圍內(nèi)。胰島素抵抗指數(shù)與血漿 MDA、 TAOC 和紅細(xì)胞 SOD活性相關(guān)性表明，機(jī)體氧化應(yīng)激水平越高， 抗氧化防御能力越弱， 胰島素抵抗的程度就越高。本研究的G1 和 T2DM個(gè)體未經(jīng)任何治療處理， 因此能夠真實(shí)反映機(jī)體的 氧化應(yīng)激和胰島素抵抗程度。胰島素抵抗發(fā)生在 T2DM 的早期， 氧化應(yīng)激又和機(jī)體的胰島素抵抗呈顯著正相關(guān)， 說(shuō)明 T2DM的危險(xiǎn)因素可能通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)了胰島素抵抗的發(fā)生1 。        因此，篩選具有胰島素抵

6、抗易感體質(zhì)的人群2 ， 向其補(bǔ)充抗氧化膳食營(yíng)養(yǎng)素如蝦青素(ASTA)等并進(jìn)行行為干預(yù)， 對(duì)預(yù)防 T2DM可能起積極作用?！把趸瘧?yīng)激”已經(jīng)參與了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展、以及并發(fā)癥和惡化的全過(guò)程。因此，解決氧化應(yīng)激的一個(gè)方法就是早期使用抗氧化劑如蝦青素、維生素e等。 C:2型患者可以通過(guò)以下三種水平表現(xiàn)其胰島素抵抗性(一般讀者不必閱讀本段）+。（此種異常胰島素引起的糖尿病在病因中僅占極少數(shù)，普通讀者可以跳過(guò)不閱讀本段） 1979年Tager等發(fā)現(xiàn)突變胰島素（mutant insulin）引起的糖尿病，于B鏈上第25個(gè)氨基酸（苯丙氨酸）為亮氨酸所替代而失效，后又發(fā)現(xiàn)B鏈上第24個(gè)氨基酸（苯丙氨酸）亦為絲

7、氨酸所替代、 A鏈上第3個(gè)氨基酸（纈氨酸）為亮氨酸所替代而失效，均引起糖尿病，提示生物合成中胰島素基因突變而形成結(jié)構(gòu)異常和生物活性降低的胰島素導(dǎo)致糖尿病。相似情況由于連接肽上第65個(gè)氨基酸（精氨酸）為組氨酸所置換，也有由于連接肽酶可能有缺陷不能使胰島素原（proinsulin）分解去C肽而形成胰島素，以致血循環(huán)中胰島素原過(guò)多而胰島素不足，導(dǎo)致糖尿病。 胰島素受體是一跨膜的大分子糖蛋白，由兩個(gè)亞基和兩個(gè)亞基組成。定位于19號(hào)染色體短壁上的胰島素受體基因編碼，含有22個(gè)外顯子和21個(gè)內(nèi)顯子。 胰島素與細(xì)胞亞基特異性結(jié)合后發(fā)生構(gòu)型改變，導(dǎo)致插于細(xì)胞內(nèi)亞基的酷氨酸激酶活化，這是胰島素發(fā)揮其作用的細(xì)胞內(nèi)

8、修飾的第一步。胰島素受體基因突變可通過(guò)多種方式影響受體的功能：受體生物合成率降低；受體插入細(xì)胞膜過(guò)程異常；受體與胰島素的親和力下降；酪氨酸激酶活性降低；受體降解加速?，F(xiàn)已有30種以上胰島素受體基因點(diǎn)狀突變或片段缺失與嚴(yán)重的胰島素抵抗有關(guān)。臨床上也已發(fā)現(xiàn)多個(gè)綜合征與胰島素受體基因突變有關(guān)，如妖精癥，脂肪萎縮性糖尿病等。 胰島素與其受體的亞基結(jié)合，亞基酪氨酸激酶活化后，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列目前尚未清楚的變化，胞漿內(nèi)或細(xì)胞器內(nèi)底物發(fā)生磷酸化和去磷酸化，取決于靶組織的特性和不同的關(guān)鍵酶。胰島素促進(jìn)各組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及酵解，肝和肌肉的糖原合成，糖異生和糖原分解的抑制。過(guò)程中胰島素需依賴葡萄糖運(yùn)出體GLUT4

9、及許多關(guān)鍵酶如葡萄糖（G）激酶，糖原合成酶，磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶和丙酮酸脫氫酶等的活性。在其中，GLUT4和G激酶在胰島素抵抗中的作用，近年來(lái)得到深入的研究。GLUT4轉(zhuǎn)動(dòng)G依賴于胰島素，后者激活GLUT4并促進(jìn)其由細(xì)胞內(nèi)微粒體向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，從而促進(jìn)G轉(zhuǎn)入胞內(nèi)。已發(fā)現(xiàn)肥胖癥和型糖尿病患者的脂肪細(xì)胞內(nèi)GLUT4基因表達(dá)降低，含量減少，導(dǎo)致胰島素作用減弱和胰島素抵抗。 G激酶是葡萄糖代謝過(guò)程中的第一個(gè)關(guān)鍵酶，催化G轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸-葡萄糖，特異地在肝臟和細(xì)胞中表達(dá)。許多家系調(diào)查調(diào)查研究顯示青年人中的成年型熤的家系中，G激酶基因呈連鎖不平衡，并發(fā)現(xiàn)某些基因突變，導(dǎo)致胰島素抵抗。2型和NIDDM發(fā)病

10、機(jī)理見(jiàn)圖3，主要是在遺傳基礎(chǔ)上綜合多種因素的后果，其中以胰島素或受體后缺陷和胰島素抵抗以及胰島細(xì)胞分泌功能障礙為主要環(huán)節(jié)。三、最新大膽但有爭(zhēng)議的糖尿病發(fā)病機(jī)制1.高血糖的根本原因是胰高血糖素過(guò)高，而非胰島素不足+         這個(gè)標(biāo)題是事實(shí)，只要是有一定研究的專業(yè)人士都會(huì)同意。圍繞這個(gè)標(biāo)題進(jìn)一步推敲，就會(huì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)前對(duì)糖尿病的定義，如此蒼白。這里不再論述推敲的過(guò)程，喜歡捉摸的人，可以自己想一想。 2型糖尿病人的基礎(chǔ)胰島素水平（即餐前或者餐后2小時(shí)以后），比健康人大約高出10%。但是他們的血糖卻始終高高在上。傳統(tǒng)觀念

11、認(rèn)為，這是胰島素抵抗導(dǎo)致的。盡管所謂的胰島素抵抗可以描述這種現(xiàn)象，但它不解決問(wèn)題。 血糖升高、降低靠什么調(diào)節(jié)       血糖的下降依靠胰島素，這是普遍為人所知的。那么血糖的上升又是靠什么的呢？這一點(diǎn)除了專業(yè)人士，很少有人知道。升血糖的激素有多個(gè)，但最重要的是胰高血糖素。血液里面始終存在一定數(shù)量的胰島素和胰高血糖素。胰島素的勢(shì)力占上風(fēng)，則血糖下降，這就是注射胰島素會(huì)降糖的原因；反之，胰高血糖素的勢(shì)力占上風(fēng)，則血糖上升。糖尿病人的胰高血糖素比起健康人，在餐前約高出30%，在餐后120分鐘內(nèi)則高出100%。健康人在餐后，胰高血糖

12、素水平是下降的，而糖尿病人則相反。 由于醫(yī)學(xué)界對(duì)胰高血糖素的認(rèn)識(shí)還不甚統(tǒng)一，臨床上根本沒(méi)有通過(guò)控制胰高血糖素治療糖尿病的做法。         其實(shí)，前面提到的所謂胰島素抵抗，其實(shí)相當(dāng)于胰高血糖素水平過(guò)高，抵消了胰島素的作用。這就是為什么糖尿病人，盡管具有高水平的基礎(chǔ)胰島素，卻維持高水平血糖的根本原因。          首先簡(jiǎn)單了解一下，胰島素和胰高血糖素在正常情況下，怎樣協(xié)同工作的。人體的能量主要來(lái)自葡萄糖。細(xì)胞依靠胰島素的幫助，從

13、血液攝取葡萄糖。所以，一方面血液里的葡萄糖會(huì)因?yàn)椴粩嗟乇患?xì)胞吸收，呈下降的趨勢(shì)。血液里的葡萄糖下降到某種水平，卻不能得到及時(shí)的補(bǔ)充，則細(xì)胞就會(huì)因?yàn)榈貌坏狡咸烟嵌劳?，生命將無(wú)法延續(xù)。應(yīng)該有一個(gè)機(jī)制，專門處理葡糖供給的問(wèn)題。這就是胰高血糖素。胰高血糖素促進(jìn)肝臟分解糖原為葡萄糖，并把葡萄糖投放到血液里。所以說(shuō)胰高血糖素是負(fù)責(zé)血糖上升的激素，與胰島素相反。         在這里我們可以看到，只要抑制肝糖原分解，就可以阻止血糖上升。       

14、60; 抑制肝糖原分解有兩個(gè)環(huán)節(jié)：         1）即抑制胰高血糖素分泌；         2）直接抑制肝糖原分解。          二甲雙胍是直接抑制肝糖原的，但是對(duì)重度糖尿病人效果不好。另外，由于二甲雙胍對(duì)肝功能有副作用，所以同時(shí)不利于肝臟把乳酸合成為葡萄糖，這就是二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸中毒的根本原因。    &

15、#160;     總結(jié)一下，只要胰高血糖素的分泌不過(guò)量，血液里的胰島素水平只要正常，血糖應(yīng)該維持在正常水平。        那么擺在我們面前的問(wèn)題只有一個(gè)： 如何防止胰高血糖素的過(guò)量分泌？       筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)說(shuō)明，同時(shí)所查閱的文獻(xiàn)也暗示，胰島A細(xì)胞的能量?jī)?chǔ)備（即ATP存量）下降，會(huì)增加胰高血糖素的分泌。那么糖尿病人的胰島A細(xì)胞果然不能生產(chǎn)和儲(chǔ)備足夠的能量嗎？答案是肯定的。生物能量的產(chǎn)生主要決定于2個(gè)因素，即葡萄糖和氧

16、氣?，F(xiàn)在是營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的時(shí)代，而且對(duì)于糖尿病人而言，他們的胰島素水平是高于正常人的，所以細(xì)胞獲得足夠量的葡萄糖是不成問(wèn)題的。國(guó)外科研機(jī)構(gòu)對(duì)糖尿病人的肌細(xì)胞進(jìn)行的定量檢測(cè)也證明了這一點(diǎn)。           所以，因?yàn)榧t細(xì)胞功能下降，不能把足量的氧氣輸送到組織細(xì)胞，可能是糖尿病人不能產(chǎn)生足夠能量的唯一原因。           一個(gè)葡萄糖分子在有氧和無(wú)氧環(huán)境下，貢獻(xiàn)的生物能分別是38個(gè)ATP和2個(gè)ATP

17、，前者是后者的19 倍。所以缺氧一定會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞能量產(chǎn)生不足。這就是為什么血液粘稠的人群缺乏活力、免疫力低下、產(chǎn)生各種疾病的原因。血液粘稠的本質(zhì)就是紅細(xì)胞功能下降。糖尿病人紅細(xì)胞為什么品質(zhì)低下呢？         紅細(xì)胞的品質(zhì)從功能角度看，主要涉及兩個(gè)方面，即變形性和聚集性。變形越好，越容易穿越毛細(xì)血管，并和組織細(xì)胞順暢進(jìn)行氣體交換；聚集性越嚴(yán)重，則越不利于紅細(xì)胞和組織細(xì)胞充分接觸，所以不利于氣體交換。紅細(xì)胞的表面，正常情況下帶有負(fù)電，所以它們之間相互受到靜電斥力，所以排布的比較均勻。在顯微鏡下觀察，糖尿病人的紅細(xì)胞

18、聚集非常嚴(yán)重，其顏色、變形性都很差，而且到處都是斑斑駁駁的自由基。       筆者查閱了大量的國(guó)外文獻(xiàn)，得出紅細(xì)胞品質(zhì)低下的原因：         1）自由基泛濫會(huì)破壞細(xì)胞膜，當(dāng)然也包括紅細(xì)胞膜；          2）被自由基破壞的紅細(xì)胞很容易和血糖發(fā)生糖基化（Glycation），其結(jié)果紅細(xì)胞的變形性下降、聚集度增加。    

19、60;     自由基的產(chǎn)生原因很多，用一句話概括就是：任何過(guò)度的活動(dòng)，都會(huì)導(dǎo)致自由基增加，如，過(guò)度勞累、飲酒過(guò)度、縱欲無(wú)度、勞心過(guò)度、工作壓力過(guò)度等。          如果我們總結(jié)2型糖尿病人的發(fā)病歷程，他們都經(jīng)歷這種“過(guò)度”過(guò)程。但是同樣的“過(guò)度”，并非每個(gè)人都會(huì)得糖尿病。筆者大膽推測(cè)這可能和胰島細(xì)胞的排列有關(guān)。胰島細(xì)胞的排列看似群島，所以被稱作胰島。這種排列有利于胰細(xì)胞和組織液最充分接觸，并與之進(jìn)行物質(zhì)交換和氣體交換。血液里的任何變化胰島細(xì)胞最“了解”。但是，不難想象，如果胰島細(xì)胞的這種島狀排列不夠理想，如每個(gè)島嶼過(guò)大，島嶼之間過(guò)緊，都不利于胰島細(xì)胞與組織液親密接觸，此時(shí)物質(zhì)和氣體交換都不如意。這可能就是糖尿病病的遺傳因素。   通過(guò)以上分析，治療糖尿病應(yīng)該從治療紅細(xì)胞著手