脂聯(lián)素的生理功能研究進(jìn)展

1、脂聯(lián)素的生理功能研究進(jìn)展黃烈福 2010225026摘要：脂聯(lián)素是一種由脂肪組織分泌的特異性蛋白質(zhì)，可通過與靶細(xì)胞膜上的脂聯(lián)素受體結(jié)合而產(chǎn)生多種生理功效。它能促進(jìn)脂肪酸氧化和葡萄糖攝取，參與葡萄糖、脂肪代謝的調(diào)節(jié)，調(diào)控生物體的能量穩(wěn)態(tài)，從而發(fā)揮其抗炎，抗糖尿病，抗動脈粥樣硬化及增敏胰島素等作用?，F(xiàn)就近年來對脂聯(lián)素在這些方面取得的研究進(jìn)展做一綜述。關(guān)鍵詞：脂聯(lián)素；脂聯(lián)素受體；抗糖尿病；抗動脈粥樣硬化引言 越來越多的研究表明，脂肪組織的功能絕不僅僅是儲存能量，同時它也是非?；钴S的內(nèi)分泌器官。脂肪細(xì)胞可分泌瘦素（1eptin)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、抵抗素（resi

2、stin）和脂聯(lián)素（adiponectin）等物質(zhì)。其中，脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、免疫功能、糖脂代謝，抗胰島素抵抗及動脈粥樣硬化等過程中發(fā)揮著極其重要的作用1。現(xiàn)僅就目前有關(guān)脂聯(lián)素的研究進(jìn)展綜述如下。1 脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)及受體1.1 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素也被稱為apM1（脂肪組織最豐富的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）、Acrp30（30KDa脂肪補(bǔ)體相關(guān)蛋白）、GBP28（28KDa明膠結(jié)合蛋白）或AdipoQ，人類脂聯(lián)素基因是單拷貝基因，由apM1mRNA編碼，位于染色體3q27上，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成2。其在外周脂肪組織的表達(dá)要多于在內(nèi)臟脂肪組織的表達(dá)。人的脂聯(lián)素含有244個氨基酸（鼠的脂聯(lián)素含247個氨基酸

3、），包括N-端信號肽（約18個氨基酸，無跨膜疏水區(qū)）、C端一串芳香族氨基酸球狀序列（約137個氨基酸）、N端一段特異的非膠原序列（約23個氨基酸）、其后緊接著一段類似膠原的G-X-Y3氨基酸重復(fù)序列（約66個氨基酸）。翻譯后修飾為8種不同的同源蛋白1。胰蛋白酶裂解后得到C端球形結(jié)構(gòu)域，是脂聯(lián)素蛋白活性的關(guān)鍵部位，而且與膠原、補(bǔ)體c1q和TNF-家族具有結(jié)構(gòu)同源性。該蛋白膠原化區(qū)域4個賴氨酸（Lys68，71，80，104）的羥基化和糖基化與脂聯(lián)素的胰島素增敏作用有密切關(guān)系。脂聯(lián)素的活性形式主要以球形結(jié)構(gòu)域和全長型結(jié)構(gòu)域來區(qū)分，脂聯(lián)素球形結(jié)構(gòu)域比全長脂聯(lián)素能更有效地改善胰島素抵抗和增加脂肪酸氧化

4、。近來報(bào)道3，脂聯(lián)素球形結(jié)構(gòu)域和全長脂聯(lián)素的三聚體可能在脂聯(lián)素對骨骼肌細(xì)胞的腺苷酸活化蛋白激酶途徑的刺激效應(yīng)中起重要作用，而全長脂聯(lián)素的三聚體、六聚體和更大相對分子質(zhì)量的低聚體是肝細(xì)胞中腺苷酸活化蛋白激酶途徑的主要激活物。脂肪細(xì)胞中存在的是脂聯(lián)素單體, 單體只有形成多聚體后才能被分泌至細(xì)胞外, 發(fā)揮生物學(xué)作用。兩個單體通過二硫鍵結(jié)合成二聚體, 然后再與一個單體非共價結(jié)合組成三聚體、六聚體或高分子量多聚體5。其血漿的濃度為5-30gml，約占總血漿蛋白的0.01% 4。大腦內(nèi)皮細(xì)胞不分泌脂聯(lián)素，但可以表達(dá)脂聯(lián)素受體。1.2 脂聯(lián)素受體(AdipoR) Yamauchi等6的研究于2003年2月首

5、次從人的骨骼肌細(xì)胞克隆出兩類脂聯(lián)素受體基因，并分別命名為AdipoR1和AdipoR2。 Yamauchi 等(2003)研究證實(shí) AdipoRl 和AdipoR2 都包含7個跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白，氨基端在細(xì)胞內(nèi)部，羧基端在細(xì)胞外部，與G蛋白偶聯(lián)受體家族的布局相反，而且還能激活 PPAR，AMPK， p38 MAPK(Philip 等,2001) 等信號分子，所以，它們將可能成為一類新型的細(xì)胞表面受體家族。近年的研究發(fā)現(xiàn)5，AdipoRl的 mRNA在骨骼肌中有豐富表達(dá)，其表達(dá)產(chǎn)物對脂聯(lián)素球形結(jié)構(gòu)域是一個高親合力受體，但對全長脂聯(lián)素卻是一個低親和力受體，而 AdipoR2 主要在肝中表達(dá)最豐富，其表

6、達(dá)產(chǎn)物對全長脂聯(lián)素和球形脂聯(lián)素都是一個中度親和力受體(Yamauchi 等，2003)。2004年 Hug7用分子克隆技術(shù)得出結(jié)論T-鈣粘蛋白（T-cadherin）是脂聯(lián)素的又一受體，T-cadherin 與脂聯(lián)素在同一組織中被發(fā)現(xiàn)，其免疫組化定位與脂聯(lián)素的定位十分相似。且 T-cadherin是脂聯(lián)素六聚體和高分子質(zhì)量多聚體的受體，不與脂聯(lián)素球狀結(jié)構(gòu)域、脂聯(lián)素三聚體結(jié)合。2 脂聯(lián)素分泌的調(diào)節(jié)同其它許多蛋白因子一樣，脂聯(lián)素的分泌也受多種因素的影響。體內(nèi)體外的試驗(yàn)3都證明胰島素增敏劑噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)藥物可刺激adiponectin的分泌，即使是胰島

7、素敏感的患者使用TZDs類藥物2周后仍然可使血漿adiponectin濃度升高130。在 3T3-L1脂肪細(xì)胞里，生長激素(GH)可增加脂聯(lián)素的表達(dá)水平，且呈時間依賴性23。長時間暴露在TNF-a、IL-6/sIL-6R、IL-1b和IFN-g條件下，脫脂中的脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素的分泌總量會減少，但不影響各亞型之間比例的分配。Chen等4對3T3-L1脂肪細(xì)胞進(jìn)行定量PCR研究發(fā)現(xiàn)，低氧顯著抑制脂聯(lián)素 mRNA的表達(dá)及蛋白質(zhì)的分泌。徐群等11通過實(shí)驗(yàn)證明糖基化終末產(chǎn)物能夠通過抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素mRNA的合成，進(jìn)而能抑制脂聯(lián)素的分泌。李志剛等22通過實(shí)驗(yàn)證明TNF-能直接抑制脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)

8、素mRNA的表達(dá)，并導(dǎo)致脂聯(lián)素水平的下降。-腎上腺能激動劑在體外能抑制人和小鼠脂肪細(xì)胞中adiponectin的mRNA水平，糖皮質(zhì)激素可以降低 3T3-Ll細(xì)胞中adiponectin的分泌和mRNA的水平3。Nishizawa等3的研究則發(fā)現(xiàn)男性血漿adiponectin的水平較女性低，并認(rèn)為造成這種性別差異的原因是雄激素對脂肪細(xì)胞表達(dá)adiponectin的抑制。3 脂聯(lián)素的生理功能3.1 抗炎、抗動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化（AS）其本身也是一種炎癥過程。它的發(fā)生發(fā)展涉及到內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及炎癥反應(yīng)。脂聯(lián)素幾乎與AS所有的病理過程都相關(guān)，通過多個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗

9、AS作用 10 。 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的損傷是AS發(fā)生的始動因素。研究顯示9，在血管成形術(shù)造成損傷的血管內(nèi)皮及內(nèi)皮間隙有脂聯(lián)素聚集，而損傷周圍完整的內(nèi)皮及內(nèi)皮間隙卻找不到脂聯(lián)素，這表明脂聯(lián)素參與血管修復(fù)。原核表達(dá)的脂聯(lián)素能抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮黏附分子-1（VCAM-1）及細(xì)胞間黏附分子-1（ICA-M-1），抑制單核細(xì)胞在損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附，從而有效抑制AS的形成10。脂聯(lián)素通過激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信號通路，抑制TNF-介導(dǎo)的核因子-kB（NF- kB）的抑制分子的快速磷酸化及降解，并隨后抑制NF- kB的活化，來減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎

10、癥反應(yīng)，但不影響TNF-介導(dǎo)的其它途徑的磷酸化12。體外研究13發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以通過調(diào)節(jié)熱休克蛋白90(HSP90)而促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOs)的活性，使一氧化氮(NO)生成增加，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。另有研究11表明，血漿脂聯(lián)素水平隨AS的發(fā)展呈進(jìn)行性下降，低脂聯(lián)素血癥是AS發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素。 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移 平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移是AS發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。Matsuda等11對脂聯(lián)素缺乏鼠的平滑肌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可減弱血小板源性生長因子（PDGF）、肝素結(jié)合表皮生長因子樣生長因子（HB-EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等生長因子誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)

11、胞的DNA合成，從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移。脂聯(lián)素基因敲除小鼠的動脈經(jīng)機(jī)械損傷后，血管平滑肌細(xì)胞增殖增加，新生血管內(nèi)膜明顯增厚，但當(dāng)通過重組腺病毒感染而補(bǔ)充fAd時，新生膜增厚便會被抑制9。此外，脂聯(lián)素可以和損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的基質(zhì)蛋白，如膠原纖維、等結(jié)合，抑制損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)HB-EGF，抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移11。脂聯(lián)素也可通過直接與血小板衍生生長因子（PDGF）-BB結(jié)合而抑制其介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移8。 抑制巨噬細(xì)胞攝取LDL，影響泡沫細(xì)胞形成 脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞的過度聚集和泡沫細(xì)胞形成在AS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。血中低密度脂蛋白（LDL）進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，并被

12、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞釋放的氧自由基氧化修飾，產(chǎn)生氧化修飾的低密度脂蛋白（ox-LDL），然后吸引循環(huán)中的單核細(xì)胞在內(nèi)皮下聚集并分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞表面含有ox-LDL的受體CD36，能夠攝取ox-LDL，形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞通過抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，引起炎癥反應(yīng)并刺激活性氧（ROS）的產(chǎn)生，從而最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成9。脂聯(lián)素通過抑制巨噬細(xì)胞表面A型清道夫受體的表達(dá)及脂質(zhì)沉積，從而抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)變14。Ouchi等12也發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能抑制單核細(xì)胞的黏附，粒細(xì)胞的分化，巨噬細(xì)胞因子的產(chǎn)生和胞吞作用，從而抑制巨噬細(xì)胞的生成。另外，脂聯(lián)素還能抑制成熟巨噬細(xì)胞

13、的功能，該作用不是殺滅巨噬細(xì)胞，而是通過 Clq受體使巨噬細(xì)胞吞噬功能降低。脂聯(lián)素也可以誘導(dǎo)人的白細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素IL-10，下調(diào)人巨噬細(xì)胞中前炎性細(xì)胞因子干擾素-(IFM-)的產(chǎn)生15。 3.2 增敏胰島素 胰島素抵抗（IR）的定義：體內(nèi)正常量的胰島素?zé)o法產(chǎn)生正常的生物學(xué)效應(yīng), 或發(fā)揮正常生物學(xué)效應(yīng)需要超過正常量的胰島素。胰島素抵抗的機(jī)制十分復(fù)雜，表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性17。目前，認(rèn)為胰島素改善胰島素敏感性的機(jī)制有如下幾點(diǎn)：脂聯(lián)素是通過促進(jìn)胰島素誘導(dǎo)的胰島素受體酪氨酸的磷酸化而提高胰島素敏感性；直接促進(jìn)胰島素受體及受體后水平信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來提高胰島素敏感性；抑制糖異生，通過抑制磷酸烯醇式

14、丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的活性，增強(qiáng)胰島素對肝細(xì)胞內(nèi)糖異生和肝糖輸出的抑制作用；抑制脂肪組織 TNF-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，TNF-與血漿脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，TNF-活性減少可改善胰島素敏感性17；脂聯(lián)素通過 5-AMP活化蛋白激酶磷酸化作用，增加肌細(xì)胞對葡萄糖和游離脂肪酸的攝取和氧化，來達(dá)到升高胰島素敏感性的目的16。 3.3 對抗型糖尿病 型糖尿?。═2DM）的基本特點(diǎn)為具有從 IR為主伴胰島素相對不足到胰島素分泌不足為主伴IR。因?yàn)橹?lián)素可以有效的增敏胰島素，因此脂聯(lián)素與T2DM的發(fā)生發(fā)展有著及其密切的聯(lián)系。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果20顯示，脂聯(lián)素缺乏的大鼠其肌細(xì)胞胰島素受體底物-1(IR -1)介導(dǎo)的信號

15、傳導(dǎo)功能降低，證明脂聯(lián)素具有增加胰島素敏感性、促進(jìn)糖代謝作用，因此被認(rèn)為是具有抗糖尿病作用的一種新激素。王滌非18等的實(shí)驗(yàn)證明，高濃度的 APN在糖尿病發(fā)病中具有保護(hù)作用，APN水平降低預(yù)示著高胰島素血癥和高血糖的發(fā)生。Hotta等19的研究結(jié)果也表明，低血清脂聯(lián)素水平可導(dǎo)致IR和糖尿病。Kubota等19證實(shí)脂聯(lián)素能拮抗IR，補(bǔ)充外源性的脂聯(lián)素可明顯減輕IR和改善糖耐量異常。另一項(xiàng)前瞻性縱向研究21表明在肥胖早期，血漿脂聯(lián)素濃度即開始下降，且發(fā)生2型糖尿病后持續(xù)下降。Spranger等21進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在健康的個體，血漿脂聯(lián)素水平可作為預(yù)測將來發(fā)生糖尿病的一個獨(dú)立因子，將來發(fā)生糖尿病比未發(fā)

16、生糖尿病者血漿脂聯(lián)素低。呂莉等19的研究也說明了血清脂聯(lián)素水平在肥胖、糖耐量減低患者降低，糖尿病患者減低更明顯；血清脂聯(lián)素水平和空腹血糖（FBG）、胰島素抵抗指數(shù)（IRI）、腰臀比（WHR）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等相關(guān)，提示脂聯(lián)素是聯(lián)系肥胖、IR與T2DM的紐帶。3.4 其它生理功能Francisca等24的研究說明，內(nèi)源或外源的脂聯(lián)素可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的方式來控制生長激素細(xì)胞和促性腺激素細(xì)胞。Sandra等25通過實(shí)驗(yàn)證明脂聯(lián)素可以刺激卵巢細(xì)胞的基因表達(dá)。在冠心病患者中，脂聯(lián)素水平的高低與急性冠狀動脈綜合癥也有著諸多聯(lián)系。Konstantinos 等26在對希臘人群的研究中，

17、發(fā)現(xiàn)高血漿濃度的脂聯(lián)素可以減少前列腺癌發(fā)生的危險性。Koji等27通過對鼠的實(shí)驗(yàn)證明高濃度的脂聯(lián)素可以直接作用于管脈系統(tǒng)來改善肥胖相關(guān)的高血壓，脂聯(lián)素補(bǔ)充給藥法是一種潛在可行的對抗高血壓的方法。Ruby等28的實(shí)驗(yàn)證明脂聯(lián)素可以增加纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達(dá)來產(chǎn)生抗凝血的作用。另外，脂聯(lián)素與神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)還有著許多直接或間接的復(fù)雜的聯(lián)系，有一些相互作用的機(jī)制還需進(jìn)一步闡明 。4 脂聯(lián)素的應(yīng)用前景綜上所述，脂聯(lián)素作為脂肪細(xì)胞分泌的一種激素蛋白，具有很大的潛力，在抗炎，抗糖尿病，抗動脈粥樣硬化及增敏胰島素等方面都起到了及其重要的作用。因此，對脂聯(lián)素的研究具有十分重要的意義，可能為治療上述疾病

18、提供全新的手段，但許多作用機(jī)制仍待進(jìn)一步精確闡述。參考文獻(xiàn)1余勻，朱大龍。脂聯(lián)素及其受體研究進(jìn)展J。醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2005，（18）9：841-8442林凱文，凌飛，李加琪。脂聯(lián)素基因及其對豬脂肪沉積的影響研究進(jìn)展J。廣東農(nóng)業(yè)科學(xué)，2006，（12）：71-733劉德國，湯其群。脂肪細(xì)胞因子adiponectin的研究進(jìn)展J。中國醫(yī)學(xué)研究雜志，2006，6（4）：396-3984路雅茹，秦勤，趙炳讓。脂聯(lián)素研究進(jìn)展J。天津醫(yī)藥，2007，35（6）：479-4805蘇祥，吳德。脂聯(lián)素對動物脂肪沉積調(diào)控的影響J。中國飼料，2008，1：10-146周瑞秀，王靜。脂聯(lián)素及其受體與胰島素抵抗的研究

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