凍干工藝常見的質量問題及解決辦法

1、凍干工藝常見的質量問題及解決辦法良好的凍干產品應有良好的物理形態(tài)，如外形飽滿、表面平整不萎縮、色澤均勻、多 孔性好、水分含量合格、加水后能迅速復溶、能長期存放。在凍干產品的生產過程中， 經常會出現一些異常情況，如噴瓶、掉底、破瓶、產品干燥不徹底、含水量過高、含量 不均勻或含量偏低、復溶后溶液渾濁等問題。現對這些常見的問題的產生原因及解決方 法進行初步分析探討。序號常見的質量問題原因分析解決辦法1外觀差（正常外觀 顏色均勻， 孔隙致密， 保持凍干前 的體積、形 狀基本不 變，形成塊 狀或海綿狀 團塊結構）產品出箱前外觀質量很好，出箱后不久 出現萎縮、空洞、碎塊： 產品干燥不徹底， 還留有殘留冰晶

2、，出箱后，產品的溫度處于 共熔點以上，冰晶熔化成水，被周圍已干物 質吸收，從而產生 空洞、萎縮現象。產品干 燥不徹底原因：（1）干燥時間不夠長或者溫 度太低；（2）預凍速率太快，形成細小冰晶， 不利于升華干燥；（3）凍干后成品密封性不 好，吸收空氣中的水分從而發(fā)生萎縮。（1）延長干燥時 間，或提咼升華溫 度；降低凍結速率；（2）成品壓塞過程 中嚴格控制充氮條 件。產品出箱時就是很大的骨架結構，甚至 是絨毛狀物質，出箱后絨毛物質消失：主要原因在于產品配方中固形物含量偏低，凍結 時，自由水結成冰晶，所占體積大，抽真空 時，藥物會隨水蒸氣一起飛散，或在干燥后 變成絨毛狀的松散結構，在解除真空后，這

3、種結構的物質會自行消散，形成孔洞。所得 制品結構比較疏松、機械強度低，在包裝及 運輸過程中受到振動易萎縮或變成粉末。適當加入賦形劑 （如甘露醇、右旋糖 酐、乳糖等）。產品出箱時就發(fā)現萎縮、不飽滿、塌陷、 空洞、碎塊等缺陷，可能原因分析：（1）凍 結溫度過高或者時間過短，產品尚未完全凍（1）降低凍結溫 度、延長凍結時間；（2）調整干燥速率，結；凍結速度太快，形成的晶粒細小，干燥 后的制品結構緊密，如果干燥后處理不當則 易吸潮、萎縮；凍結速度太慢，冰晶析出后 成長時間較長，易發(fā)生濃縮現象，導致 溶質 與溶劑分離；（2）升華干燥階段升溫速度過 快，制品溫度過咼使部分制品熔化，出現 萎 縮和鼓泡現象；

4、（3）二次干燥階段升溫速度 可加快，但最終制品溫度不能超過制品的安 全溫度，否則會使制品活性下降、結塊、溶 解性差；（4）溶液重量濃度大于30%干燥時 凍結的表面最先脫水形成結構致密的干燥外 殼，卜面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子 之間的間隙逸出，如果溶液濃度太高，分子 之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力 較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停 滯時間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會 使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷；（5） 藥液厚度大于20mm類似于濃度太高時的情 形，不僅干燥時間過長，而且容易造成制品 離壁、萎縮、結塊。保證干燥階段不超 過產品的允許的最 高溫度；（3）合理設 計凍干溶

5、液的配方， 一般重量濃度在 4%-25沱間為宜，最 佳濃度在10%-15% 若濃度較咼時，則必 須控制凍干制品厚 度，改用大的容器灌 裝藥液；產品在垂直方向上結構或顏色不均一：（1）凍干塊狀物下部分細膩上部分毛躁有結 晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，慢 速預凍過程中底部先形成冰晶，溶質向上濃 縮；（2）溶液中某種物質濃度過高，溶液長 時間放置后，由于溫度或pH值的變化導致該 物質析出沉淀。（1）可以加快預凍 速度或采用反復凍 結法來解決；（2）可 通過降低濃度調整 處方以穩(wěn)定溶液pH 值或減少溶液放置 時間來解決。制品凍干后無固定形狀，甚至已干燥的 產品被升華氣流帶到容器的外邊：產品中的固

6、體物質濃度太低，不足以形成骨架。增加固形物濃度或加入賦形劑制品表面有硬殼：預凍時產品表面形成 不透氣的玻璃樣結構，但未做回熱處理，升 華開始后產品升溫，部分產品發(fā)生熔化收縮， 產品的收縮使表層分裂，因此下層的升華能 正常進行。預凍時做回熱處理制品表面裂開：多數情況卜，這是由于 固體物質濃度過低，產品塊的結構脆弱造成?？梢詼p慢第二 階段干燥的速度來 限制物質的損失，但 增加整體賦形劑的 濃度來加強產品塊 的結構將是更好的 選擇。制品表面中間有小突起： 有些產品在凍 結時會有一個從粥狀到固化的過程，固化時 體積膨脹對粥狀冰由四周向中間擠壓，在制 品表面形成一個尖狀突起這與處方和預凍時降溫過快有關，

7、有些凍干保護劑容易形成 這種小突起，如在用乳糖作凍干保護劑的時 候，預凍時降溫過快就容易出現這種情況， 而甘露醇相對要好很多?？梢酝ㄟ^更換 凍干保護劑或改變 預凍方式來解決。其他影響外觀因素：出箱前進氣速度過 快，導致凍干箱內真空度大幅度變化，形成 湍流沖入凍干瓶中，使產品成絮狀或者粉末 狀，從而影響外觀。樣品出箱前應控制放氣速度。2部分回溶部分回溶是凍干過程中產生的產品缺 陷，表現為：在一批外表看似合格的凍干產 品中有好多產品的底部存在著孔狀人小的回 溶區(qū)域或者變色區(qū)域，可能因素：(1)凍干 機的板層或者不同板層之1可有較大的溫差；(2)盛放樣品的西林瓶的實際熱傳導系數遠有效方法是延長 主干

8、燥過程的時間， 但需要控制整個主 干燥的工藝過程，延 長的時間需根據實 驗確定。低于它的平均值，從而導致西林瓶沒有得到 足夠能量去徹底完成升華干燥，進入解析干 燥階段，西林瓶底部仍有極少未完成主干燥 的冰塊便熔化。3含水量超標（1）裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；（2）解析干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量 減少；（3）真空度不夠，水蒸氣不能順利排 出；（4）冷凝室溫度偏咼，不能有效地將水 蒸氣捕集下來；（5）產品出箱后密封前擱置 時間過長，或者環(huán)境濕度太大，使空氣中的 水汽又重新返回到干燥產品中；出箱時的產 品溫度低于環(huán)境溫度。（1）按藥液體積 調整西林瓶規(guī)格，減 少裝液厚度，一般控 制在 10

9、-15mm （2） 加強熱量供給，促進 水分蒸發(fā)；檢查真空 度不高的原因，排除 泄漏點或真空系統(tǒng) 的異常；（3）降低冷 凝器溫度在-60 C以 下；重新試制凍干曲 線，確保凍干制品含 水量合格；（4）對放 入箱內的氣體要進 行除菌及脫水干燥 處理；制品出箱時的 溫度要略高于生產 環(huán)境溫度。4含量不均勻或者偏低（1）含量不均勻主要與藥液配制有關，配制 藥液時沒有充分攪拌均勻；（2）含量偏低： 裝量偏少，導致凍干后藥量偏低；藥液過濾 或者火菌時藥物損失嚴重。（1）配制藥液時應 充分攪拌均勻，并確 保藥物完全溶解；（2）應根據預實驗 過濾和活性炭除熱 原等操作確定該過 程是否有藥物損失， 如果有藥物

10、損失，應適當增加投藥量或 者采用濃配法。5噴瓶(1)預凍時溫度沒有達到制品共熔點以下， 制品凍結不實；(2)升華干燥時升溫過快， 局部過熱，部分制品溶化成液體，在咼真空 度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過 孔隙噴出而形成。(1) 應嚴格控制預 凍溫度在共熔點以 下10 C -20 C,并保 持2小時以上，使 藥品凍實后再升溫；(2) 升華干燥時的 供熱量要控制好，適 當放慢升溫速度，且 控制溫度不超過共 熔點。6掉底或破瓶(1)溶液裝量過多，預凍階段沒有將制品凍 結實：在制品尚沒有完全凍結實的情況下， 系統(tǒng)就開始對箱體抽真空，這樣當壓力達到 某一數值時，尚沒有凍結好的部分就開始蒸 發(fā)沸騰，

11、產生放熱現象，而其本身溫度急劇 下降，到達共晶點溫度時，產品凍結，隨之 開始出現爆瓶脫底現象。隨著壓力的繼續(xù)下 降，溫度也相應下降。由于西林瓶底與下部 的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時 間內西林瓶承受不了如此大的溫度差而導致 西林瓶冷爆脫底；(2)西林瓶本身質量問題；(3)預凍速度過快：質量差的西林瓶可能會 由于預凍速度過快而導致破瓶；(4)當容器不同部位存在較咼 溫度差時，此時不同部位存在不同的膨脹力， 當這種力超過容器的最大承受力時，必然導 致容器的破碎。(1) 嚴格執(zhí)行預凍 參數，確認將制品凍 結實后再抽真空；(2) 應選擇質量信 譽好的廠家產品，需 對不同廠家不同類 型西林瓶進行

12、篩選；(3) 凍干預凍階段 要緩慢降溫或在共 晶點附近有一個保 溫時間，減小擱板和 產品的溫差；(4)在 升華干燥過程中通 過真空和溫度控制 縮小容器瓶各部位 的溫差，擱板和產品 的溫度差小于 20C。7跳塞(1)凍干塞的尺寸、構型、邵氏硬度、硅化 程度、半加塞速度和深度、角度等；(2)凍 干過程中產品沒有完全凍結而且高度濃縮， 則抽真空時水分快速蒸發(fā)，這種突然蒸發(fā)導 致產品微粒吹向瓶壁也可能導致跳塞(1) 選擇與凍干瓶 匹配性高的凍干膠 塞，并注意壓塞時的 深度和角度等參數；(2) 將樣品預凍完 全8制品上升制品上升主要與箱體的真空度有關，在 升華過程中，泵組真空度很大時，突然打開 大蝶閥，

13、箱內真空度會突然大幅度上升，從 而導致制品上升。操作時應先慢慢 打開大蝶閥，再開羅 茨泵。9溶劑回流采用有機復合溶劑的凍干產品，有機溶劑 在蒸發(fā)過程中會損失相當一部分。若使用咼 揮發(fā)性的溶劑如叔丁醇，則揮發(fā)的叔丁醇會 集中在管型瓶的頂部形成回到溶劑的溶劑 流。溶劑流會導致溶液中的藥物分散，凍干 結束后，在管型瓶頸會有藥物粉末，從而影 響產品的外觀和膠塞和圭寸口密合性?？赏ㄟ^縮短灌裝 與冷凍藥液的時間 間隔解決溶劑回流 問題。10結晶凍干箱在預冷階段有許多水分結霜于擱板上，產品進箱時，霜從擱板掉入產品中形成結晶中心，從而使產品結晶。產品預先加塞或 者加蓋，或者產品進 箱后再開機預凍。11分層在升

14、華過程中，停機10分鐘以上或者干燥箱 漏氣。在制品進箱前應 檢查門圭寸條，必要時 四周涂上少許真空 脂;在升華過程中突 然遇到停電或者其 他原因停機，應立即 關上真空蝶閥，使制 品處于真空狀態(tài)，并 盡快修復開機繼續(xù) 升華。12復溶后不溶性微粒不合格（1）丁基膠塞極易導致復溶時混入不溶性微 粒，其污染途徑主要包括膠塞生產中的環(huán)境 污染；由于丁基膠塞具有靜電吸附作用，一 般清洗未能除去膠塞表面微粒；膠塞后處理 過程中，摩擦產生微粒以及高壓消毒時產生 不溶性微粒。（1）選擇基膠塞質量良好的供應商；13產品復水性 差、澄清度 或有關物質 不合格（1）處方或凍干過程控制不當，如物質濃度 過高，或升華階段升溫過快，溫度過高，產 品發(fā)生局部熔化濃縮，凍干結束后形成小硬 塊，導致溶解性差和澄清度差；（2）澄明度 檢測結果顯示，其微粒成分是硫磺和石蠟， 都是膠塞在與藥液接觸中釋放的雜質，尤其 含有機溶媒制品甚多；此外，硅油真空泵油 蒸汽反向擴散而造成復溶后澄清度或有關物 質不合格。（1）調整處方或者 凍干工；（2）防止硫 磺石蠟的雜質進入， 應選用基膠塞或 其它在氣壓平衡狀 態(tài)也不會導致渾濁 的膠塞材料。14凍干前后pH