藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議參考模板

1、藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議參考模板（征求意見稿）本模板旨在為藥品上市許可持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議提供參考，藥品上市許可持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合實際情況進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，以確保藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）：xxx,住所(經(jīng)營地址)：xxx 受托藥品生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱受托方）：xxx, 生產(chǎn)地址：xxx持有人和受托方下面簡稱“雙方”。雙方愿意遵守本質(zhì)量協(xié)議所規(guī)定的各項活動、責(zé)任和義務(wù)。目錄:1.定義52.目的53.基本信息53.1聯(lián)系方式53.2職責(zé)53.3注冊資料和技術(shù)文件54.法律法規(guī)符合性65.生產(chǎn)和供應(yīng)65.1廠房設(shè)施與設(shè)備65.2物料65

2、.3生產(chǎn)工藝75.4產(chǎn)品批號編制75.5生產(chǎn)日期和有效期75.6生產(chǎn)、檢驗、設(shè)備記錄75.7返工、重新加工和回收85.8生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)督86.質(zhì)量和合規(guī)86.1取樣86.2檢驗86.2.1物料86.2.2中間產(chǎn)品檢驗86.2.3產(chǎn)品96.3批生產(chǎn)記錄96.4放行程序96.5留樣96.6穩(wěn)定性考察96.7產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧96.8產(chǎn)品質(zhì)量投訴106.9產(chǎn)品召回106.10質(zhì)量爭議解決106.11文件管理106.12合規(guī)性支持116.13監(jiān)管部門監(jiān)督檢查116.14現(xiàn)場審核127.偏差和OOS管理128.變更控制129.確認(rèn)和驗證139.1廠房設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)139.2工藝和分析方法驗證139.3清潔驗

3、證1310.人員1411.儲存和發(fā)運(yùn)1412.期限1413.其他1413.1質(zhì)量協(xié)議和生產(chǎn)合同的關(guān)系1414.變更歷史1415.簽名14附件1 產(chǎn)品信息16附件 2 聯(lián)系信息17附件 3 職責(zé)181. 定義 “審核”：指由持有人對受托方的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系進(jìn)行檢查和評估。 “批”：經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。“批記錄”：用于記述每批藥品生產(chǎn)

4、、質(zhì)量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。2. 目的明確持有人和受托方落實藥品管理法律法規(guī)及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的各項質(zhì)量責(zé)任，確保委托生產(chǎn)行為持續(xù)符合藥品法律法規(guī)、技術(shù)規(guī)范的要求。3. 基本信息3.1 聯(lián)系方式持有人和受托方的聯(lián)系方式等信息見附件2 聯(lián)系信息。3.2 職責(zé)持有人和受托方應(yīng)當(dāng)履行藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的相關(guān)義務(wù)，并各自承擔(dān)相應(yīng)職責(zé)，具體職責(zé)分工詳見附件3。協(xié)議雙方應(yīng)當(dāng)遵守所有適用的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范要求，建立良好的溝通機(jī)制，確保委托生產(chǎn)藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。具體要求見本協(xié)議各項規(guī)定。3.3 注冊資料和技術(shù)文件持有人

5、應(yīng)在生產(chǎn)工藝驗證前將產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的注冊資料和技術(shù)文件轉(zhuǎn)交給受托方，如有需要應(yīng)當(dāng)派駐人員對受托方進(jìn)行培訓(xùn)。相關(guān)注冊信息發(fā)生變更時，持有人應(yīng)當(dāng)在相關(guān)注冊信息獲準(zhǔn)變更之日起X個工作日內(nèi)告知受托方。受托方應(yīng)對所有本協(xié)議涉及產(chǎn)品的注冊資料和技術(shù)文件進(jìn)行保密，并根據(jù)藥品管理法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范的要求建立相應(yīng)的質(zhì)量體系和質(zhì)量文件，對于本協(xié)議涉及的產(chǎn)品工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批記錄等關(guān)鍵質(zhì)量文件，應(yīng)經(jīng)持有人和受托方雙方審核批準(zhǔn)。4. 法律法規(guī)符合性持有人和受托方應(yīng)遵循以下法規(guī)確保委托生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求：l 中華人民共和國藥品管理法l 中華人民共和國疫苗管理法l 中華人民共和國藥品管理法實施條例l 藥品注冊管

6、理辦法l 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法l 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范l 其他適用法律、法規(guī)及技術(shù)規(guī)范l 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)持有人與受托方應(yīng)及時就任何已知的可能影響生產(chǎn)藥品質(zhì)量和雙方職責(zé)的現(xiàn)行法律法規(guī)的變化，進(jìn)行相互之間的書面通知。涉及本協(xié)議相關(guān)內(nèi)容的，應(yīng)按照法律法規(guī)要求進(jìn)行修訂。5. 生產(chǎn)和供應(yīng)5.1 廠房設(shè)施與設(shè)備受托方應(yīng)確保與該產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗相關(guān)的廠房設(shè)施、設(shè)備、計算機(jī)系統(tǒng)等狀態(tài)良好并均已被確認(rèn)，生產(chǎn)工藝、清洗程序、分析方法等均已通過相關(guān)驗證。對發(fā)生可能影響產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控的變更，經(jīng)雙方評估需進(jìn)行再驗證的，受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再驗證活動。受托方應(yīng)根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)

7、施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報告。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告需經(jīng)持有人審核和批準(zhǔn)。5.2 物料持有人應(yīng)進(jìn)行物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核，供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)要求。持有人應(yīng)將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方，經(jīng)受托方審核合格后，納入受托方合格供應(yīng)商目錄中，用于受托方入廠時的核對驗收。持有人和受托方應(yīng)事先約定物料采購方。產(chǎn)品生產(chǎn)使用物料采購由 X負(fù)責(zé)，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)供應(yīng)商管理和物料的質(zhì)量保證工作，按照相應(yīng)的法律法規(guī)要求建立物料收貨、檢驗、放行、儲存的相關(guān)程序，并按照程序?qū)ξ锪线M(jìn)行接收、檢驗、留樣、放行、存儲等。受托方應(yīng)在本協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程中列

8、明該產(chǎn)品生產(chǎn)所需要的物料及合格供應(yīng)商目錄，未在該目錄中的物料不得用于合同生產(chǎn)。如需增補(bǔ)合格供應(yīng)商目錄和變更物料供應(yīng)商需書面通知持有人，并進(jìn)行相關(guān)補(bǔ)充協(xié)議簽訂。5.3 生產(chǎn)工藝受托方應(yīng)按照本協(xié)議，根據(jù)注冊處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，起草產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程、空白批記錄等相關(guān)質(zhì)量文件，并經(jīng)持有人和受托方雙方審核批準(zhǔn)。受托方應(yīng)按照生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作并及時、如實記錄。當(dāng)任何與批準(zhǔn)的工藝規(guī)程發(fā)生偏離時，受托藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照本協(xié)議“偏差管理”進(jìn)行偏差調(diào)查和處理。當(dāng)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝需要變更時，雙方應(yīng)按照本協(xié)議“變更控制”進(jìn)行管理。受托藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)進(jìn)行批記錄，并在符合相應(yīng)生產(chǎn)條件的環(huán)境下進(jìn)行

9、生產(chǎn)活動。5.4 產(chǎn)品批號編制受托方應(yīng)當(dāng)制定產(chǎn)品批號編制程序，批號的制定原則定義在附件1中。5.5 生產(chǎn)日期和有效期受托方應(yīng)當(dāng)制定產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、有效期或復(fù)驗期管理程序，本協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)日期和有效期定義和形式參見附件1。5.6 生產(chǎn)、檢驗、設(shè)備記錄受托方應(yīng)當(dāng)建立本協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗設(shè)備的使用、清潔和消毒等記錄，記錄內(nèi)容包括但不限于設(shè)備狀態(tài)，使用過的所有產(chǎn)品/物料的批次信息和設(shè)備運(yùn)行狀況、運(yùn)行參數(shù)等。每個批次產(chǎn)品應(yīng)有批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄和批檢驗記錄（包括中間產(chǎn)品檢測和產(chǎn)品放行前QC檢驗記錄）。受托方應(yīng)按照本協(xié)議“文件管理”要求保存所有與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的記錄。5.7 返工、重新加工和回收

10、受托方應(yīng)制定書面的返工、重新加工和回收的管理程序，并經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。受托方若需要對本協(xié)議涉及的產(chǎn)品進(jìn)行返工、重新加工或回收的活動，需提前告知持有人并得到其書面批準(zhǔn)后方可進(jìn)行生產(chǎn)操作。受托方應(yīng)記錄所有的返工、重新加工和回收活動，并將其作為批記錄的一部分進(jìn)行保存。5.8 生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)督針對本協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)活動進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。6. 質(zhì)量和合規(guī)6.1 取樣受托方應(yīng)當(dāng)制定對物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品等取樣的書面程序。取樣應(yīng)具有代表性。6.2 檢驗受托方應(yīng)當(dāng)建立實驗室控制的管理程序，確保所有的檢驗活動在符合GMP要求的條件下進(jìn)行。受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)國家法定標(biāo)準(zhǔn)制定物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

11、，其中本協(xié)議涉及產(chǎn)品的中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由持有人書面批準(zhǔn)。受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)現(xiàn)行中國藥典的要求，制定主要原料、中間產(chǎn)品和產(chǎn)品的分析方法驗證方案、完成驗證工作并形成驗證報告。驗證方案和驗證報告應(yīng)由持有人最終批準(zhǔn)后才能用于正式生產(chǎn)產(chǎn)品的檢驗。6.2.1 物料協(xié)議約定的責(zé)任方應(yīng)確保所有生產(chǎn)用物料符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，只有檢驗合格經(jīng)放行的物料才能用于產(chǎn)品的生產(chǎn)。若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更的，雙方應(yīng)按照本協(xié)議“變更控制”進(jìn)行管理。6.2.2 中間產(chǎn)品檢驗受托方應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行并記錄所有的中間產(chǎn)品檢驗。6.2.3 產(chǎn)品產(chǎn)品經(jīng)檢驗不符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按照本協(xié)議“偏差和OOS管理”進(jìn)行處理。6.3 批生產(chǎn)

12、記錄受托方應(yīng)建立批生產(chǎn)記錄的管理程序，并根據(jù)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程制定產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄；批生產(chǎn)記錄應(yīng)包括產(chǎn)品的所有生產(chǎn)步驟。任何主批記錄的變更，應(yīng)按照本協(xié)議“變更控制”進(jìn)行管理。如有需要，持有人有權(quán)獲得主批記錄的復(fù)印件或原件。受托方應(yīng)按照批記錄和GMP要求完整地記錄所有的生產(chǎn)過程。6.4 放行程序生產(chǎn)放行：受托方的質(zhì)量受權(quán)人或其轉(zhuǎn)受權(quán)人負(fù)責(zé)審核產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄等，并做出是否生產(chǎn)放行的決定。當(dāng)作出不予生產(chǎn)放行決定時，受托方應(yīng)立即告知持有人。當(dāng)產(chǎn)品生產(chǎn)放行后，受托方發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或注冊資料要求的風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)立即告知持有人。上市放行：受托方完成生產(chǎn)放行后，將批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄等提交

13、給持有人進(jìn)行最終審核，并作出是否上市放行的決定。當(dāng)作出不予上市放行決定時，持有人應(yīng)當(dāng)立即告知受托方。6.5 留樣協(xié)議約定的責(zé)任方應(yīng)根據(jù)GMP要求對物料、產(chǎn)品進(jìn)行留樣，詳見附件1留樣清單。留樣樣品應(yīng)當(dāng)保存在合適的儲存環(huán)境中，并作好相應(yīng)記錄。產(chǎn)品留樣至有效期后X年,物料留樣至有效期后X年。6.6 穩(wěn)定性考察協(xié)議約定的責(zé)任方負(fù)責(zé)對物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。當(dāng)穩(wěn)定性考察樣品出現(xiàn)OOT/OOS時，雙方應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行溝通并開展調(diào)查，并按照本協(xié)議“偏差和OOS”進(jìn)行處理。6.7 產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧協(xié)議約定的責(zé)任方負(fù)責(zé)每年對本協(xié)議產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，并在所定回顧周期結(jié)束后的90個工作日內(nèi)完成報告，

14、報請持有人書面批準(zhǔn)。6.8 產(chǎn)品質(zhì)量投訴當(dāng)收到有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的投訴時，持有人應(yīng)當(dāng)會同受托方對產(chǎn)品投訴進(jìn)行調(diào)查；受托方應(yīng)當(dāng)配合并在X日內(nèi)完成自查報告，并報請持有人批準(zhǔn)；持有人根據(jù)自查情況，對涉及質(zhì)量投訴的產(chǎn)品采取相應(yīng)的處置措施。對于由生產(chǎn)環(huán)節(jié)造成的質(zhì)量缺陷，受托方應(yīng)當(dāng)制定有效的糾正和預(yù)防措施，并由持有人批準(zhǔn)。當(dāng)受托方收集的其他非受托產(chǎn)品的質(zhì)量投訴風(fēng)險可能涉及受托產(chǎn)品時，受托方應(yīng)及時聯(lián)系持有人相關(guān)信息，并組織調(diào)查，建立相關(guān)的糾正預(yù)防措施，按照變更管理相關(guān)流程報請持有人批準(zhǔn)。6.9 產(chǎn)品召回持有人負(fù)責(zé)產(chǎn)品的召回管理，作出是否對相關(guān)批次產(chǎn)品進(jìn)行召回的決定；受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的信息并配合召回完成工作

15、。受托方有合理依據(jù)認(rèn)為應(yīng)當(dāng)召回本協(xié)議涉及的相關(guān)批次產(chǎn)品，應(yīng)以書面形式向持有人陳述意見并說明原因。6.10 質(zhì)量爭議解決當(dāng)持有人和受托方對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量存在爭議時，雙方應(yīng)遵循GMP的要求，通過以下步驟解決：· 首先，雙方質(zhì)量負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)直接溝通，確認(rèn)事件的實際情況。· 其次，受托方進(jìn)行調(diào)查并出具完整的調(diào)查報告。調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述事件經(jīng)過、發(fā)生原因、調(diào)查結(jié)果和相關(guān)證據(jù)等。調(diào)查報告應(yīng)報請持有人審核批準(zhǔn)。· 最后，雙方根據(jù)調(diào)查報告，協(xié)商一致確定爭議解決方式。仍無法協(xié)商一致的，雙方應(yīng)當(dāng)選擇獨立第三方進(jìn)行評估和判定，并根據(jù)第三方評判結(jié)果商定解決方式，由持有人決定產(chǎn)品的最終處

16、理結(jié)果。6.11 文件管理受托方應(yīng)當(dāng)妥善保存本協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗和發(fā)運(yùn)等相關(guān)文件和記錄，記錄至少保存至產(chǎn)品有效期后X年，文件長期保存；對本協(xié)議涉及產(chǎn)品的監(jiān)管部門檢查文書，至少保存X年。持有人有權(quán)獲得并保存該檢查報告。所有文件材料保存期限前X個月，受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)書面咨詢持有人相關(guān)文件的處理方式，并依據(jù)持有人指令進(jìn)行相關(guān)文件的銷毀或轉(zhuǎn)移。應(yīng)當(dāng)由持有人書面批準(zhǔn)的文件包括但不限于：ü 工藝規(guī)程ü 主批生產(chǎn)記錄ü 物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)ü 項目驗證主計劃ü 生產(chǎn)工藝驗證方案和報告ü 分析方法驗證方案和報告ü 產(chǎn)品投訴調(diào)查

17、報告ü 可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或法律法規(guī)符合性的偏差調(diào)查報告ü 可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或法律法規(guī)符合性的變更ü 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析年度報告，物料質(zhì)量回顧分析年度報告ü 供應(yīng)商檔案6.12 合規(guī)性支持當(dāng)持有人需要獲得產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的資料用于監(jiān)管部門檢查、產(chǎn)品注冊申報等情形時，受托方應(yīng)當(dāng)及時提供相關(guān)資料，包括但不限于產(chǎn)品研究資料、分析方法驗證報告、工藝驗證報告等。6.13 監(jiān)管部門監(jiān)督檢查如果受托方接到監(jiān)管部門對相關(guān)產(chǎn)品或場地進(jìn)行監(jiān)督檢查的通知時，應(yīng)當(dāng)在X個工作日內(nèi)及時告知持有人，并在監(jiān)督檢查結(jié)束后X個工作日內(nèi)將檢查情況書面報告持有人。若持有人在接受監(jiān)管部門

18、監(jiān)督檢查時，需提供委托生產(chǎn)相關(guān)資料的，受托方應(yīng)協(xié)助提供。在監(jiān)督檢查過程中，如有需要，一方應(yīng)積極協(xié)助另一方接受監(jiān)督檢查。6.14 現(xiàn)場審核持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場審核，確保其具備本協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)條件和質(zhì)量管理能力。在對受托方資質(zhì)確認(rèn)審核通過后，持有人應(yīng)至少每年對受托方進(jìn)行一次現(xiàn)場審核，對疫苗受托方應(yīng)每季度進(jìn)行一次現(xiàn)場審核，對其他高風(fēng)險品種受托方每半年進(jìn)行一次現(xiàn)場審核。發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量安全風(fēng)險等必要情況時，持有人應(yīng)當(dāng)立即對受托方進(jìn)行有因?qū)徍?。受托方?yīng)當(dāng)積極配合持有人進(jìn)行現(xiàn)場審核。在審核過程中，持有人代表應(yīng)遵守受托方的制度和程序以及安全性和保密性要求。對持有人在現(xiàn)

19、場審核過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷項，受托方都應(yīng)當(dāng)積極整改，制定整改計劃，明確糾正預(yù)防措施，并在審核結(jié)束后X日內(nèi)回復(fù)持有人，并經(jīng)藥品持有人審核批準(zhǔn)。于整改完成后X日內(nèi)報持有人審核確認(rèn)。7. 偏差和OOS管理受托方應(yīng)根據(jù)GMP的要求建立偏差和OOS管理程序。與本協(xié)議涉及產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)、檢驗、儲存、發(fā)運(yùn)、穩(wěn)定性考察等工作中發(fā)生的偏差或OOS，受托方應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行記錄、調(diào)查并保存。調(diào)查必須評價該偏差或OOS對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，找到根本原因并采取有效地糾正預(yù)防措施。對于不影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的微小偏差，由受托方進(jìn)行記錄、調(diào)查、評估和跟蹤。在產(chǎn)品放行時，持有人有權(quán)調(diào)看和審

20、核所有偏差。對于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，受托方應(yīng)在X日內(nèi)書面通知持有人，并自偏差或OOS發(fā)生之日起X日內(nèi)完成調(diào)查，報請持有人批準(zhǔn)。8. 變更控制持有人和受托方應(yīng)當(dāng)按照藥品管理相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范，建立變更控制程序。當(dāng)受托方發(fā)起的變更可能影響產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性或法規(guī)符合性時，受托方應(yīng)提前X日通知持有人，以便持有人進(jìn)行評估并批準(zhǔn)。當(dāng)持有人發(fā)起的變更可能影響產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性或法規(guī)符合性時，持有人應(yīng)提前X日書面通知受托方進(jìn)行評估。以下變更應(yīng)由變更發(fā)起方提前X個月書面通知另一方：l 變更產(chǎn)品的生產(chǎn)地址l 變更產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l 變更產(chǎn)品生產(chǎn)工藝步驟

21、l 變更產(chǎn)品的儲存條件、有效期l 變更主要生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境l 變更質(zhì)量體系經(jīng)變更評估，應(yīng)由受托方向監(jiān)管部門提交許可申請或變更備案的，受托方應(yīng)按照藥品管理相關(guān)法律法規(guī)的要求遞交申報資料，并在取得監(jiān)管部門相關(guān)審批或備案文書后，通知持有人并啟動變更實施；應(yīng)由持有人向監(jiān)管部門提交許可申請或變更備案的，持有人應(yīng)按照藥品管理相關(guān)法律法規(guī)的要求遞交申報資料，并在取得監(jiān)管部門相關(guān)審批或備案文書后，書面通知受托方。9. 確認(rèn)和驗證受托方應(yīng)制定產(chǎn)品的驗證主計劃，并報請持有人批準(zhǔn)。9.1 廠房設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)受托藥方負(fù)責(zé)對產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗使用的相關(guān)廠房、設(shè)施、設(shè)備、計算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)和預(yù)防性維護(hù)、維修，確保其始終處

22、于已驗證的狀態(tài)；并負(fù)責(zé)對儀器儀表進(jìn)行定期校驗，確保其在有效期內(nèi)使用。9.2 工藝和分析方法驗證在正式生產(chǎn)前，受托方應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品工藝驗證和分析方法驗證。工藝驗證和分析方法驗證方案和報告應(yīng)報請持有人批準(zhǔn)。當(dāng)產(chǎn)品上市后，受托方應(yīng)當(dāng)建立再驗證和持續(xù)工藝確認(rèn)的程序，并組織開展相應(yīng)驗證活動，發(fā)現(xiàn)趨勢異常等特殊情況，按本協(xié)議“偏差和OOS管理”進(jìn)行處理。9.3 清潔驗證受托方應(yīng)當(dāng)對直接接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔驗證，防止污染和交叉污染。10. 人員按照GMP要求，受托方應(yīng)確保相關(guān)的人員經(jīng)過培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)。11. 儲存和發(fā)運(yùn)受托方應(yīng)對物料及產(chǎn)品的儲存環(huán)境進(jìn)行有效監(jiān)控和維護(hù)，對生產(chǎn)用物料、中間產(chǎn)品和產(chǎn)品按照標(biāo)識的

23、儲存條件要求進(jìn)行儲存，儲存環(huán)境應(yīng)符合GMP要求。產(chǎn)品由持有人上市放行后，按照合同約定將產(chǎn)品運(yùn)輸至持有人指定地點。在產(chǎn)品的儲存和發(fā)運(yùn)期間，受托方應(yīng)采取必要的措施, 確保產(chǎn)品沒有混淆、差錯、污染和交叉污染的風(fēng)險，確保產(chǎn)品在儲存和運(yùn)輸過程中符合GMP要求。受托方應(yīng)采取必要的措施，以確保產(chǎn)品包裝的完整性。12. 期限本協(xié)議自最終簽訂協(xié)議之日或生產(chǎn)協(xié)議簽訂之日（以后者為準(zhǔn)）起生效，在合作期內(nèi)持續(xù)有效。若雙方停止委托生產(chǎn)，本協(xié)議有效期應(yīng)當(dāng)至最后一批上市放行產(chǎn)品的有效期止后一年。需要變更本協(xié)議內(nèi)容的，雙方應(yīng)當(dāng)協(xié)商一致并重新簽署，舊版質(zhì)量協(xié)議隨新版質(zhì)量協(xié)議的執(zhí)行自動失效。13. 其他13.1 質(zhì)量協(xié)議和生產(chǎn)合

24、同的關(guān)系本協(xié)議可作為持有人和受托方簽訂生產(chǎn)合同的附屬協(xié)議，涉及質(zhì)量問題的應(yīng)當(dāng)以本協(xié)議為準(zhǔn)。14. 變更歷史日期版本變更概述15. 簽名受托方校閱人批準(zhǔn)人簽名簽名職務(wù)職務(wù)日期日期持有人起草人批準(zhǔn)人批準(zhǔn)人簽名簽名簽名職務(wù)職務(wù)職務(wù)日期日期日期附件1 產(chǎn)品信息本協(xié)議涉及以下產(chǎn)品清單如下（包括產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝流程、批號規(guī)則）范圍產(chǎn)品受托方內(nèi)部代碼委托活動持有人委托受托方進(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗、放行并運(yùn)輸至持有人指定地點運(yùn)輸方式產(chǎn)品放行后，由委托雙方協(xié)商運(yùn)輸方式產(chǎn)品儲存條件藥品持有人根據(jù)產(chǎn)品特性確定儲存條件產(chǎn)品生產(chǎn)日期/有效期和批號編配原則該產(chǎn)品的批號制定原則為：該產(chǎn)品的代號為，故該產(chǎn)品的批號編制方式如

25、下：該產(chǎn)品的有效期暫定為X年，生產(chǎn)日期和有效期制定原則為：生產(chǎn)日期： 有效期：物料生產(chǎn)工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附件 2 聯(lián)系信息受托方：企業(yè)名稱xxx地址xxx聯(lián)系人xxx電話：xxx郵箱：xxx持有人: 工廠名稱xxx地址xxx聯(lián)系人xxxxxx附件 3 職責(zé)（一） 雙方權(quán)利、義務(wù)和法律責(zé)任持有人a) 權(quán)利l 擁有獲得上市許可藥品的所有權(quán)；l 擁有上市許可藥品生產(chǎn)（可自行生產(chǎn)，也可委托中國境內(nèi)的其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)）、放行、銷售的權(quán)利；l 在藥品上市申請階段或獲得批準(zhǔn)后，可以提交補(bǔ)充申請，有權(quán)變更申請人、藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）或者受托藥品生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱受托方）。b) 義務(wù)l 履行中華人

26、民共和國藥品管理法（以下簡稱藥品管理法）以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品注冊申請人、藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥物研發(fā)注冊、生產(chǎn)、流通、監(jiān)測與評價等方面的相應(yīng)義務(wù)，并且承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。l 應(yīng)當(dāng)與受托方簽訂書面合同以及質(zhì)量協(xié)議，約定雙方的權(quán)利、義務(wù)與責(zé)任。l 應(yīng)當(dāng)自行銷售其取得藥品注冊證書的藥品或者委托具備相應(yīng)資質(zhì)的藥品經(jīng)營企業(yè)代為銷售藥品，約定銷售相關(guān)要求，督促其遵守有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定，并落實藥品溯源管理責(zé)任。l 應(yīng)當(dāng)通過互聯(lián)網(wǎng)主動公開藥品上市許可批準(zhǔn)信息、藥品說明書、合理用藥信息等，方便社會查詢。l 批準(zhǔn)上市藥品造成人身損害的，受害人可以向持有人請求賠償，也可以向受托方、銷售者等請求賠償。屬于受托方、銷

27、售者責(zé)任，持有人先行賠償?shù)?，持有人有?quán)向受托方、銷售者追償；屬于持有人責(zé)任，受托方、銷售者先行賠償?shù)?，受托方、銷售者有權(quán)向持有人追償。具體按照中華人民共和國侵權(quán)責(zé)任法等規(guī)定執(zhí)行。l 按照有關(guān)管理規(guī)定，執(zhí)行藥物臨床前有關(guān)管理規(guī)定，其中安全性評價研究執(zhí)行GLP, 藥物的臨床試驗執(zhí)行GCP。l 對臨床試驗階段的藥品不良反應(yīng)事件負(fù)責(zé)。l 經(jīng)批準(zhǔn)的藥品上市許可信息發(fā)生變更時，及時向藥品監(jiān)管部門申報。l 通過審核等方式，對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行詳細(xì)考察，確認(rèn)受托方具有受托生產(chǎn)的條件和能力。l 向受托方提供委托生產(chǎn)藥物/藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量控制全部所需文件，對藥品生產(chǎn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)；檢查

28、并督促受托方，開展有效的生產(chǎn)控制和質(zhì)量控制，確保有關(guān)藥品委托生產(chǎn)的所有活動符合藥品GMP要求。l 負(fù)責(zé)生產(chǎn)藥品的上市放行，決定最終產(chǎn)品的拒絕和放行。l 向受托方反饋藥品上市后質(zhì)量信息，并在相關(guān)注冊信息發(fā)生變更時，及時告知受托方。l 按照藥品召回管理辦法負(fù)責(zé)藥品召回工作。l 負(fù)責(zé)向國家藥品監(jiān)督管理局及所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提交產(chǎn)品年度報告。l 向藥品監(jiān)督管理部門報告市場異常情況、假冒產(chǎn)品信息等相關(guān)情況。l 配合藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管工作，對藥品監(jiān)督管理部門組織實施的檢查、核查等予以配合。l 按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)定履行因上市藥品缺陷對消費(fèi)者造成損害的侵權(quán)賠償義務(wù)。l 與藥品質(zhì)量安全等相關(guān)的其他

29、義務(wù)。c) 法律責(zé)任l 持有人承擔(dān)國家法律法規(guī)關(guān)于藥品研發(fā)申報、生產(chǎn)、流通、使用等規(guī)定的相應(yīng)法律責(zé)任。l 藥品研發(fā)及申報過程中，報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的，按照中華人民共和國藥品管理法（以下簡稱藥品管理法第一百二十三條的規(guī)定，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任。l 經(jīng)批準(zhǔn)的藥品上市許可信息發(fā)生變更，未經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)或未向藥品監(jiān)督管理部門備案或報告的，按照藥品管理法有關(guān)規(guī)定，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任。l 改變影響藥品質(zhì)量的工藝，未得到藥品監(jiān)督管理部門審核批準(zhǔn)的，按照藥品管理法第一百二十四條的規(guī)定，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任。l 未履行法律法規(guī)規(guī)定的其他義務(wù)的，依照藥品管理法及其實施條例等法律法規(guī)的規(guī)定，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)

30、任。l 與生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)簽訂協(xié)議約定的其他責(zé)任。受托方a) 權(quán)利l 擁有對持有人提供的產(chǎn)品技術(shù)資料進(jìn)行審核驗證的權(quán)利。l 擁有要求持有人提供產(chǎn)品的上市許可批準(zhǔn)證明文件的權(quán)利。l 擁有與持有人簽訂書面合同的權(quán)利,合同內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括質(zhì)量協(xié)議，明確雙方的權(quán)利與義務(wù)，并具體規(guī)定雙方在藥品委托生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等方面的質(zhì)量責(zé)任及相關(guān)的技術(shù)事項。b) 義務(wù)l 履行藥品管理法以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)方面的義務(wù)，并且承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。l 履行與持有人依法約定的相關(guān)義務(wù)，并且承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。l 申請并維護(hù)產(chǎn)品生產(chǎn)的相關(guān)證件，如相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證。 l 嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議，

31、有效控制生產(chǎn)過程，確保受托生產(chǎn)藥品及其生產(chǎn)符合注冊和藥品GMP的要求。受托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)執(zhí)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其藥品名稱、劑型、規(guī)格、處方、生產(chǎn)工藝、起始物料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、包裝規(guī)格、批準(zhǔn)文號等應(yīng)當(dāng)與委托方持有的藥品批準(zhǔn)證明文件的內(nèi)容相同。l 配合藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)管工作，對藥品監(jiān)督管理部門組織實施的檢查、核查等應(yīng)當(dāng)予以配合，不得拒絕、逃避或者阻礙。l 對生產(chǎn)環(huán)節(jié)產(chǎn)生的藥品缺陷對他人造成的損害，應(yīng)履行侵權(quán)損害賠償義務(wù)，承擔(dān)所有賠償費(fèi)用。c) 法律責(zé)任l 未取得藥品生產(chǎn)許可證生產(chǎn)藥品的，按照藥品管理法第一百一十五條，由生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任。l 生產(chǎn)過程不符合藥品GMP

32、要求的，按照藥品管理法第一百二十六條，由生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任。l 法律法規(guī)規(guī)定的其他藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)相關(guān)責(zé)任。l 與持有人簽訂協(xié)議約定的其他責(zé)任：（二） 具體工作職責(zé)持有人和受托方雙方責(zé)任描述持有人受托方備注質(zhì)量管理體系生產(chǎn)、包裝和運(yùn)輸藥品提供所有必要的信息給受托方提供所有必須的信息和文件，確保產(chǎn)品生產(chǎn)過程和物料符合GMP 和其他相關(guān)法規(guī)的要求提供所有產(chǎn)品和工藝相關(guān)的信息給受托方，包括可能危害受托生產(chǎn)企業(yè)廠房設(shè)施、設(shè)備、人員或其它產(chǎn)品的信息管理SOP、標(biāo)準(zhǔn)等程序文件確保人員資質(zhì)符合要求保存培訓(xùn)記錄質(zhì)量審核和檢查對受托方進(jìn)行現(xiàn)場考核或質(zhì)量審核對持有人質(zhì)量審核的結(jié)果在30 天回復(fù)，提交整改報告將藥品監(jiān)管部門的檢查通知對方提供藥品監(jiān)管部門檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷和其它報告向藥品監(jiān)管部門提交