乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證

1、乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證近年來(lái)，隨著乙型肝炎抗病毒藥物的研究進(jìn)展，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到抗病毒治療的重要性。我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南（簡(jiǎn)稱：指南）中指出：“慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間?！薄奥砸倚透窝字委熤饕共《?、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療?！北竟?jié)的重點(diǎn)是討論乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證。一、乙型肝炎治療的難點(diǎn) 乙肝是在全世界廣泛流行的一種傳

2、染病，但到目前為止，還沒(méi)有一種藥物能夠殺死或消滅乙肝病毒，使慢性乙肝病毒感染者痊愈。乙肝治療為什么那么難呢？1乙肝病毒的原始模板cccDNA很難清除這首先要從乙肝病毒復(fù)制說(shuō)起。乙肝病毒顆粒由外膜和內(nèi)核兩部分組成，完整的乙肝病毒顆粒是直徑42納米的球形（圖1），病毒的外膜厚7納米，由蛋白質(zhì)和膜脂質(zhì)組成，稱作乙肝病毒表面抗原（HBsAg）。病毒的中心部分直徑約28納米，為病毒的核心，其中包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg），內(nèi)核中心含有病毒基因（HBV DNA）和DNA聚合酶（HBV DNA-p）。HBV DNA是由兩條螺旋狀DNA鏈圍成的環(huán)形結(jié)構(gòu)。這兩條DNA鏈一條叫“正鏈”，一條叫

3、“負(fù)鏈”。較長(zhǎng)的負(fù)鏈已經(jīng)形成了完整的環(huán)狀；較短的正鏈沒(méi)有封閉，呈半環(huán)狀。在感染肝細(xì)胞之后，這條半環(huán)狀的DNA鏈要以負(fù)鏈為“模板”復(fù)制、延長(zhǎng)，形成完整的環(huán)狀。這樣，乙肝病毒基因就形成了一個(gè)完全環(huán)狀的雙股DNA。我們把這種DNA稱作共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，即cccDNA。cccDNA是病毒復(fù)制的“原始模板”?！澳０濉毙纬珊?，病毒基因會(huì)以其中的一條cccDNA為“模板”，一段基因又一段基因地復(fù)制，形成負(fù)鏈、正鏈。最后再裝配到一起形成新的乙肝病毒顆粒。新的病毒基因再?gòu)母渭?xì)胞中釋放出來(lái)，感染更多的肝細(xì)胞（圖2）。HBV DNA聚合酶作用就是“催化”乙肝病毒基因按照一定的“模板”復(fù)制出螺旋狀的病毒DNA鏈。沒(méi)

4、有這種聚合酶的作用，乙肝病毒復(fù)制就會(huì)停止。圖2. 乙肝病毒的復(fù)制這種cccDNA的壽命很長(zhǎng)，幾乎和肝細(xì)胞的壽命一樣長(zhǎng)，堪稱與肝細(xì)胞“共存亡”。因此，它一旦在肝細(xì)胞核內(nèi)形成，就具有了高度穩(wěn)定的特性，很難完全清除。目前只能期望一些抗病毒藥物能長(zhǎng)期抑制它們的復(fù)制，一點(diǎn)一點(diǎn)把它們消耗干凈（耗竭）。近來(lái)，有科學(xué)家根據(jù)病毒復(fù)制的數(shù)學(xué)模式做過(guò)計(jì)算，如果要將肝細(xì)胞里的cccDNA完全耗竭，至少需要長(zhǎng)期抑制病毒14年之久。2目前的藥物只能抑制病毒復(fù)制目前的乙型肝炎抗病毒藥物分為兩大類(lèi)：干擾素和核苷（酸）類(lèi)似物。在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的藥物有：普通干擾素（interferon，IFN）和聚乙二醇干擾素（

5、Peginterferon，PEG-IFN）、拉米夫定（lamivudine）、阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil）、恩替卡韋（entecavir）和替比夫定（telbivudine）。在國(guó)外正在研究的藥物有替諾福韋酯（tenofovir disoproxil）和恩曲他平西（emtricitabine）。 干擾素是一種糖蛋白，它并不直接殺傷或抑制病毒，而是通過(guò)加強(qiáng)人體自然殺傷細(xì)胞的活性，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白等免疫作用，抑制乙肝病毒的復(fù)制。而目前的核苷（酸）類(lèi)似物有抑制HBV DNA聚合酶的作用，僅能起到抑制乙肝病毒復(fù)制的作用，對(duì)

6、cccDNA幾乎無(wú)作用，因此也不能清除乙肝病毒。3乙肝病毒很容易發(fā)生變異 HBV含4個(gè)部分重疊的開(kāi)放讀碼框（ORF），即前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前S/S區(qū)編碼大（前S1、前S2及S）、中（前S2及S）、?。⊿）3種包膜蛋白；前C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白（圖3）。 前C區(qū)和基本啟動(dòng)子（BCP）的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前C區(qū)最常見(jiàn)的變異為G1896A點(diǎn)突變，形成終止密碼子（TAG），不表達(dá)HBeAg。BCP區(qū)最常見(jiàn)的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地抑制前C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成。 S區(qū)變異可導(dǎo)致隱匿性H

7、BV感染（occult HBV infection），表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復(fù)制（血清HBV DNA常<104拷貝/ml）。對(duì)于抗病毒藥物來(lái)說(shuō)，最重要的是P區(qū)的變異。P區(qū)是乙肝病毒DNA聚合酶所在的部位，核苷（酸）類(lèi)似物就是作用于該部位達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的的（圖4）。P區(qū)變異主要見(jiàn)于POL/RT基因片段（349692aa，即rt1rt344）。長(zhǎng)期使用拉米夫定治療后，病毒就會(huì)在P區(qū)的酪氨酸-蛋氨酸-天門(mén)冬氨酸-天門(mén)冬氨酸（YMDD）位點(diǎn)發(fā)生變異，即由YMDD變異為YIDD（rtM204I）或YVDD（rtM204V），并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐

8、漸成為對(duì)拉米夫定耐藥的優(yōu)勢(shì)株，乙肝病毒就對(duì)拉米夫定產(chǎn)生了抗藥性（耐藥）。 圖4. 幾種核苷（酸）類(lèi)似物在P基因區(qū)常見(jiàn)的變異位點(diǎn) 當(dāng)病毒變異后，別說(shuō)一些藥物可能對(duì)它們失效，就連人體免疫系統(tǒng)也常常不能識(shí)別它們，只能任憑它們“藏”在肝細(xì)胞內(nèi)作惡。 4難以打破的人們免疫耐受狀態(tài) 乙肝病毒感染的年齡是發(fā)展成慢性乙肝病毒攜帶者的重要相關(guān)因素。在子宮內(nèi)感染的胎兒，出生后幾乎100%發(fā)展為慢性乙肝病毒攜帶者；若新生兒期感染，則有90%的孩子轉(zhuǎn)為慢性；隨著年齡的增長(zhǎng)，這個(gè)比率很快下降，2歲時(shí)為75%80%；35歲時(shí)為35%45%，614歲時(shí)為25%；成年以后，絕大多數(shù)人體都能抵御乙肝病毒感染，清除病毒或只表現(xiàn)為

9、急性肝炎，只有3%5%免疫力低下者才會(huì)轉(zhuǎn)為慢性。這是因?yàn)樵趮胗變簳r(shí)期，機(jī)體的免疫功能還沒(méi)有發(fā)育完善，沒(méi)有識(shí)別和清除乙肝病毒的能力，這時(shí)感染了乙肝病毒，機(jī)體的免疫系統(tǒng)就“默認(rèn)”了它們，與它們長(zhǎng)期“和平共處”，形成所謂的“免疫耐受”狀態(tài)，成為慢性乙肝病毒攜帶者。而絕大多數(shù)慢性乙肝病毒感染者都是自幼感染的。這種免疫耐受狀態(tài)是很難打破的。因此，免疫系統(tǒng)都“懶”得對(duì)乙肝病毒發(fā)動(dòng)“戰(zhàn)爭(zhēng)”，光憑藥物的力量根本不行。基于以上特點(diǎn)，使乙型肝炎的抗病毒治療具有難治性、長(zhǎng)期性的特點(diǎn)，且有不斷發(fā)生病毒變異所致的耐藥等難題尚未完全解決，因此需要掌握一定的治療時(shí)機(jī)（適應(yīng)證），以達(dá)到制最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV的目的。

10、 二、抗病毒治療的一般適應(yīng)證慢性乙肝病毒感染后的自然史分為四期（圖5）。了解慢性乙肝病毒感染后的自然史可以使我們更好地理解我國(guó)指南中提出的慢性乙型肝炎治療的適應(yīng)證。 第一期是免疫耐受期。其特點(diǎn)是HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA滴度較高（>105拷貝/ml），血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常，即慢性HBV攜帶者。第二期是免疫清除期。免疫耐受期的感染者隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)不斷完善，則可能進(jìn)入免疫清除期。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度>105拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/AST持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎

11、癥等表現(xiàn)，即慢性乙型肝炎。 圖5. 慢性乙肝病毒感染的自然史與治療時(shí)機(jī)第三期是非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期。盡管免疫系統(tǒng)完全清除乙肝病毒的可能性很低，但免疫系統(tǒng)有時(shí)也會(huì)抑制乙肝病毒的復(fù)制，使其處于低活動(dòng)狀態(tài)。因此表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA檢測(cè)不到（PCR法）或低于檢測(cè)下限，ALT/AST水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯炎癥。在這一期內(nèi)，每年有1%2%的感染者病毒完全被清除，乙肝表面抗原自然陰轉(zhuǎn)，表面抗體出現(xiàn)。但也有4%20%的感染者體內(nèi)病毒再活動(dòng)進(jìn)入第四期。 第四期是乙肝病毒感染的再活動(dòng)期。無(wú)論是圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期

12、的HBV感染者中，部分患者又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg陽(yáng)轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)。前C或C區(qū)啟動(dòng)子變異的感染者乙肝血清學(xué)檢測(cè)表現(xiàn)為HBeAg陰性，HBV DNA常常處于低-中復(fù)制狀態(tài)(在104106拷貝/ml，甚至<104拷貝/ml)，但ALT異常。兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎。我國(guó)的慢性乙型肝炎防治指南（簡(jiǎn)稱：指南）提出，慢性乙型肝炎的一般適應(yīng)證包括：HBV DNA105拷貝/ml （HBeAg陰性者為104拷貝/ml）；ALT2×正常值上限（upper limits of normal，ULN）；如用干擾素治療，ALT應(yīng)10×ULN，血總膽紅

13、素水平應(yīng)<2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI4，或G2炎癥壞死。具有并有或的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療。因此，乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證即為慢性乙肝病毒感染自然史中的第二期和第四期（圖5）。 三、關(guān)于乙肝病毒攜帶者的治療問(wèn)題 指南把乙肝病毒攜帶者分為慢性乙肝病毒攜帶者和非活動(dòng)性乙肝表面抗原攜帶者兩類(lèi)。后者無(wú)須治療已成為共識(shí)，但前者治療與否仍有較大分歧。“主治方”認(rèn)為：乙肝的預(yù)后與乙肝病毒復(fù)制狀況有關(guān)，抗病毒治療可以有效地抑制乙肝病毒復(fù)

14、制，改善肝纖維化，緩解肝病進(jìn)展。ALT水平與肝臟壞死程度有時(shí)并不一致，一些ALT正常、HBV DNA水平較高的患者肝活檢顯示有程度不等的炎癥壞死，12%43%可出現(xiàn)2級(jí)以上纖維化。目前已經(jīng)有多種抗病毒藥物上市，持續(xù)的病毒抑制有可能達(dá)到清除乙肝病毒的目的。 “不主治方”認(rèn)為：乙肝的預(yù)后與病毒復(fù)制狀況有關(guān)，但病毒復(fù)制不是唯一的因素。在預(yù)測(cè)乙肝病毒感染者臨床轉(zhuǎn)歸的眾多因素中，e抗原和ALT均與肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)，而一些醫(yī)生將HBV DNA水平分層研究后發(fā)現(xiàn)，HBV DNA水平為105107拷貝/毫升時(shí)，肝癌死亡風(fēng)險(xiǎn)最高；當(dāng)HBV DNA108拷貝/毫升后，肝癌死亡危險(xiǎn)反而下降。其原因在于

15、：HBV DNA處于105107拷貝/毫升的這部分病人處于免疫清除期，ALT異常；而HBV DNA108拷貝/毫升的患者多處于免疫耐受期，在一定時(shí)期內(nèi)其肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)反而不高。慢性乙肝病毒攜帶者抗病毒治療的療效差，長(zhǎng)期治療存在著病毒變異、停藥反跳等尚未完全解決的難題。ALT異常是慢性乙肝患者發(fā)展為肝硬化最重要的因素，絕大多數(shù)ALT長(zhǎng)期正常的HBV感染者不伴肝損害或肝損害輕微，這部分患者預(yù)后良好。我國(guó)的乙肝病毒感染者中大多數(shù)為母嬰傳播，兒童期感染乙肝病毒后，絕大多數(shù)表現(xiàn)為免疫耐受、ALT正常、肝臟炎癥反應(yīng)輕或無(wú)。如果說(shuō)這類(lèi)患者需要治療，除了肝穿刺外，無(wú)法確定抗病毒治療開(kāi)始的時(shí)間，且肝穿刺這類(lèi)帶有損傷性的檢查不可能頻繁進(jìn)行。我國(guó)ALT正常的乙肝病毒感染者群體龐大，在目前上市的抗病毒藥物種類(lèi)有限，缺乏足夠依據(jù)的情況下進(jìn)行抗病毒治療，無(wú)疑會(huì)增加患者和國(guó)家的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 因此，目前多數(shù)學(xué)者主張，對(duì)慢性乙肝病毒攜帶者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，暫不治療。但有以下指征者可以進(jìn)行肝穿刺：有明顯臨床癥狀，但肝功能正常者；有明顯B超等影像學(xué)改變，但肝功能正常者；肝功能長(zhǎng)期在正常值上限波動(dòng)，