兒童常見腎臟疾病診治循證指南(試行)解讀(四)

1、 指南解讀 兒童常見腎臟疾病診治循證指南(試行解讀(四:原發(fā)性 IgA 腎病診斷治療丁潔經(jīng)過一年多努力 , 在中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組 2000年 珠海會議制定的 “ 小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療 ” 1基礎(chǔ) 上 , 多位兒腎專家認(rèn)真學(xué)習(xí)循證指南的理論和方法學(xué) , 經(jīng)過多次不同 規(guī)模和形式的討論,才謹(jǐn)慎地發(fā)表了 “ 原發(fā)性 IgA 腎病診斷治療指 南 ” ,旨在將以往國內(nèi)外在 IgA 腎病 (尤其兒童 IgA 腎病 診斷和治療 方面的證據(jù)整理歸納呈現(xiàn)給各位同道,希望成為我國兒科醫(yī)生在臨 床實(shí)踐中的一份參考,并為今后有目的地開展我國的相關(guān)研究奠定 基礎(chǔ)、找準(zhǔn)目標(biāo)。為進(jìn)一步補(bǔ)充 “

2、原發(fā)性 IgA 腎病診斷治療指南 ” 未 盡細(xì)節(jié)或相關(guān)信息,特作此解讀,以幫助理解指南。一、關(guān)于診斷IgA 腎病這一腎臟病診斷名稱實(shí)則為病理診斷 , 只有通過腎臟活 體組織穿刺檢查,檢測到腎組織標(biāo)本在腎小球系膜區(qū)、有時也可在 腎小球毛細(xì)血管樺出現(xiàn)以 IgA 沉積為主的免疫病理表現(xiàn) , 并且除外了 一些全身性疾病引起的繼發(fā)的 IgA 在腎組織的沉積 , 才可以做出 IgA 腎病的診斷。由此可以看出腎活檢以及活檢腎組織標(biāo)本的免疫病理 檢測對 IgA 腎病的診斷至關(guān)重要。不少 IgA 腎病患兒臨床突出表現(xiàn) 為發(fā)作性肉眼血尿 , 并常以扁桃體炎、感冒、勞累為誘因 , 從臨床表 現(xiàn)推測很可能是 IgA

3、腎病,但未經(jīng)腎活檢免疫病理檢測時只能做擬 診 IgA 腎病 , 確診務(wù)必行腎活檢。腎活檢免疫病理強(qiáng)調(diào)以 IgA 沉積為 主,大多數(shù)沉積部位為系膜區(qū)。但確有報道顯示部分 IgA 腎病患兒 合并有 lgG 、 IgM 、 C3沉積 , 極少數(shù)有 Clq 、 C4沉積 , 還有少數(shù)患兒甚 至出現(xiàn) “ 滿堂亮 ” 2-4, 沉積部位也可能在毛細(xì)血管袢 , 此時要尤其注意 除外繼發(fā)性疾病 , 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙肝病毒相關(guān)性腎炎等。另 外 , 有更多免疫球蛋白沉積以及沉積部位不僅在系膜區(qū)的 IgA 腎病的 病理意義、治療反應(yīng)以及對預(yù)后的影響有待于進(jìn)一步研究。二、關(guān)于臨床分型如前所述, IgA 腎病是免疫

4、病理診斷,因此腎活檢尤為重要和 必要。這也許可以解釋為什么國外極少有臨床分型的報道。本次討 論制定的循證指南還是保留了臨床分型,主要出于如下考慮 :首先 不排除曾有將臨床分型與病理分型進(jìn)行相關(guān)性分析的初衷 , 但多年 來的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn) IgA 腎病臨床表現(xiàn)與腎臟病理之間并不平行,至 今尚缺少關(guān)于臨床分型與腎臟病變間關(guān)系的嚴(yán)謹(jǐn)大宗的研究報告。 腎臟病理可能均為輕 -中度系膜增生,而臨床表現(xiàn)既可能僅是發(fā)作 性肉眼血尿和持續(xù)性鏡下血尿 , 也可能除血尿以外還伴有蛋白尿,甚至表 現(xiàn)為腎病綜合征。此時臨床分型可能有助于對癥施治、確定治療方 案和進(jìn)行隨訪觀察。另外,目前大部分關(guān)于 IgA 腎病有效性的隨機(jī)

5、 對照臨床試驗中,對于研究對象的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)主要還是基于臨 床表現(xiàn) , 而不是腎臟病理 , 比如腎功能、尿蛋白、血壓等。此外 , 這次 指南更多地參考了 2000年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組珠海 會議制定的 “ 小兒腎小球疾病臨床分類、診斷及治療 ” 中關(guān)于腎小球 疾病的臨床分類 , 這種臨床分類已經(jīng)在我國臨床實(shí)踐中應(yīng)用了多 年,在 2007年全國小兒原發(fā)性 IgA 腎病的調(diào)查研究 5中也采用了這 種臨床分型 , 可見 IgA 腎病的臨床分型在我國已被較廣泛采納,因此 保留這一分型符合我國國情和臨床工作的實(shí)際情況。三、關(guān)于病理分型目前多數(shù) IgA 腎病的病理分型 /分級方案主要評價的是腎

6、小球病 變,較少關(guān)注腎小管間質(zhì)病變的程度,而后者病變近年來認(rèn)識到將 直接影響腎臟疾病的預(yù)后。因此還應(yīng)考慮將腎小管間質(zhì)病變的評分 也融人 IgA 腎病的病理分型。例如 KatafUchi 等的評分系統(tǒng) 6將腎皮 質(zhì) 中 腎 小 管 萎 縮 的 評 分 分 為 :0:無 ; (+:低 于 25%;(+: 25%50%; (+:超過 50%。腎皮質(zhì)中腎間質(zhì)的評分分為 :0:無 ;(+:低于 25%;(+:25%50%; (+:超過 50%。小血管壁增厚的評分 分為 :0:無增厚 ; (+:不超過小血管的 10%;(+:小血管的 10%25%之 間;(+:超過小血管的 25%。正如循證指南中指出的,對

7、于 IgA 腎病的病理分型有多個版本 , 我們在指南中推薦了應(yīng)用的較為普遍的 1982年的 Lee 倡導(dǎo)的 5型分級系統(tǒng)。事實(shí)上無論哪一種病理分型 , 至少需具備兩個要點(diǎn) :能預(yù)測 臨床預(yù)后,病理分型標(biāo)準(zhǔn)在應(yīng)用中的可重復(fù)性 ; 也就是說無論哪一 位醫(yī)生進(jìn)行病理診斷分型 , 結(jié)果應(yīng)該是一致的,而這一點(diǎn)當(dāng)前的各 種分型系統(tǒng)或標(biāo)準(zhǔn)均顯不足。鑒于這種現(xiàn)狀,自 2004年來自世界 上 10個國家的腎臟病學(xué)專家與腎臟病理學(xué)專家組成了一個工作組 , 經(jīng)過對 265例來自不同國家的 IgA 腎病至少隨訪 5年的臨床資料以 及病理資料的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕仡櫺苑治鲅芯?于 2009年 7月發(fā)表了新 的 IgA 腎病牛津

8、分類 7,指出腎臟病理表現(xiàn)中有 4個可預(yù)測腎臟預(yù) 后的獨(dú)立變量,即系膜細(xì)胞增生、節(jié)段性腎小球硬化、內(nèi)皮細(xì)胞增 生以及腎小管萎縮 /間質(zhì)纖維化得分 8。當(dāng)然這個令人興奮的新的分 類也仍然存在局限性 , 尚需要更多臨床試驗驗證 9, 因此沒有包括在 目前的循證指南中。四、關(guān)于治療首先需要再次強(qiáng)調(diào),目前關(guān)于 IgA 腎病的高質(zhì)量的,即多中 心、大樣本、隨機(jī)對照臨床試驗研究并不多,來自兒童病例的更 少。因此本指南關(guān)于兒童 IgA 腎病的治療略顯薄弱,也有不少方面 或治療措施由于缺少 “ 循證證據(jù) ” 而述及不足。這從另一個側(cè)面也提 示我們今后應(yīng)充分利用我國人口眾多、病源豐富的優(yōu)勢,科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn) 地開展多中

9、心的前瞻性臨床試驗研究,涌現(xiàn)出我國的臨床研究證據(jù) , 補(bǔ)充制定新的循證指南。盡管專家們普遍認(rèn)為 IgA 腎病的治療應(yīng)依據(jù)腎臟病理所見,但實(shí) 際目前并沒有公認(rèn)的用于具體指導(dǎo)治療的腎臟病理分級標(biāo)準(zhǔn)。如前 所述 , 這可能與人們目前尚未完全澄清什么是影響療效以及影響預(yù) 后的病理指標(biāo)不無關(guān)系。不同的臨床試驗或治療指南主要參考的腎 臟病變包括 :系膜增生程度、腎小球硬化程度、新月體形成的程 度,有些還考慮到腎小管間質(zhì)的病變。結(jié)合本指南推薦的病理分級 標(biāo)準(zhǔn) , 因此在治療推薦意見中本指南盡量采取病理分級作為不同治 療的病理參考。但臨床癥狀中蛋白尿的程度為公認(rèn)的制定治療方案 以及評價治療效果的指標(biāo),因為蛋白

10、尿確為腎臟疾病進(jìn)展的重要因 素之一。對于 IgA 腎病患兒行扁桃體切除術(shù)的問題一直受到關(guān)注 , 但看法并不一致 10。近年我國學(xué)者完成的對 IgA 腎病成人患者 15年回顧 性研究顯示扁桃體切除有益于長期保存腎功能。該研究提出的 IgA 腎病扁桃體切除術(shù)的適應(yīng)證為慢性扁桃體炎或扁桃體激發(fā)試驗陽性 11。對于兒童 IgA 腎病患者,如果 1年內(nèi)多次發(fā)生扁桃體炎 , 并因此 引起 IgA 腎病反復(fù)出現(xiàn)發(fā)作性血尿甚至肉眼血尿時,很多專家認(rèn)為 也可以考慮進(jìn)行扁桃體切除術(shù),這一方面有助于減少血尿反復(fù)發(fā)作 , 另一方面也許減少了 IgA 腎病患者扁桃體中易有更多產(chǎn)生 IgA 分子 的淋巴細(xì)胞的機(jī)會 12。

11、IgA 腎病以血尿為最常見的臨床表現(xiàn) , 國外對于單純鏡下血尿的 IgA 腎病多不主張藥物治療,但需定期隨訪。但是在國內(nèi)臨床實(shí)踐 中,事實(shí)上不少這樣的病例我們還是給予了一定的中藥治療或調(diào)理 , 但遺憾的是目前沒有較好的臨床試驗報告中藥治療的效果 , 因此指 南中沒有提出具體的推薦意見,有待于國內(nèi)同行今后進(jìn)一步研究。 關(guān)于 “ 急進(jìn)性腎炎型和(或伴有新月體形成的 IgA 腎病的治療 ” 部分,首先如何理解 “ 急進(jìn)性腎炎型和(或 伴有新月體形成的 IgA 腎病的治疔 ” 這一提法中的 “ 和(或 ” 的含義?如前所述 ,IgA 腎病臨 床和病理表現(xiàn)并不一定平行,有時臨床并沒有急進(jìn)性腎炎表現(xiàn) ,

12、但 腎活檢發(fā)現(xiàn)腎組織中有新月體 4,13;反之 , 臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎 , 但 腎組織中未發(fā)現(xiàn)新月體。因此指南中以 “ 和 (或 ” 表示。再有指南對 于進(jìn)行治療的新月體的程度和 (或 數(shù)量提出了一個參考值,即 “ 受 累腎小球數(shù) >25%30%” , 事實(shí)上這一點(diǎn)尚沒有明確的 “ 證據(jù) ” 或依據(jù) , 主要來自專家建議 , 因此僅供參考,希望在今后臨床實(shí)踐和研究中 能予以明確。另外 , 還要強(qiáng)調(diào)確實(shí)需要結(jié)合臨床實(shí)際情況而決定 , 比 如細(xì)胞性或細(xì)胞纖維性新月體,即便較小,多數(shù)情況下也會謹(jǐn)慎 地、適當(dāng)?shù)赜枰约诐娔猃垱_擊治療。一些新型免疫抑制劑也巳開始用于治療 IgA 腎病。如嗎替麥考

13、酚酯(MMF, 有來自成人的隨機(jī)、安慰劑對照試驗,予以每日 2g 的 MMF 加上 ACEI 治療 3年,結(jié)果并沒有顯示出減輕蛋白尿及降 低終末腎發(fā)生的療效 , 當(dāng)然該試驗的 IgA 腎病較重,不但有大量蛋 白尿 , 還伴有高血壓、腎功能減退 GFR 2070ml/(min1.73m 214。 而來自我國成人 IgA 腎病的一組報告則認(rèn)為 MMF(初始每天 1g, 半年后減為每天 0.75g 維持 治療 1-1.5年較潑尼松治療有顯著的控制蛋 白尿的作用 15?？梢?MMF 治療 IgA 腎病的療效仍存在爭議 16-17, 而 且尚未見兒童相關(guān)報道。又如咪唑拉賓 (ME,來自日本的研究初步 顯

14、示以 MIZ(每日 5mg/kg,每日最大劑量 <150mg替代硫唑嘌呤 (AZA聯(lián)合治療 2年,多數(shù)患兒蛋白尿明顯減少,重復(fù)腎活檢未見腎小球 硬化率顯著增加,而且治療期間患兒耐受性好 。再如來氟米特 (LEF和雷公藤多甙在我國也有用于治療 IgA 腎病的少量報道 19-20, 初步顯示了較好的降蛋白、維持腎功能的作用,但仍需多中心隨 機(jī)對照試驗證實(shí)。參 考 文 獻(xiàn)1中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組 . 小兒腎小球疾病臨床分 類、 診斷及治療 . 中華兒科雜志 , 2001,39 : 746-749.2Miura M, Tomino Y, Nomoto Y, et aL IgA nephr

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