質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查ppt課件

1、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 (QRM)定義：在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展評價(jià)、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)指點(diǎn)科學(xué)性和實(shí)際性決策用以維護(hù)產(chǎn)質(zhì)量量的過程。 藥品GMP2019年修訂第二章 質(zhì)量管理 第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回想的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展評價(jià)、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 第十四條 該當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及閱歷對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展評價(jià)，以保證產(chǎn)質(zhì)量量。 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、方式及構(gòu)成的文件該當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級別相順應(yīng)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 (QRM)3藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研討研討臨床前臨床前 臨床臨床 上市

2、上市質(zhì)量質(zhì)量ICH Q9平安平安有效有效 消費(fèi)和銷售消費(fèi)和銷售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止生命周期中止危害定義： 對安康呵斥的損害，包括由產(chǎn)質(zhì)量量平安性、有效性、質(zhì)量損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。風(fēng)險(xiǎn)定義：風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的能夠性及危害的嚴(yán)重性的集合體。能夠性：危害的能夠性/頻率。 嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度。能夠性能夠性高高中中低低風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)=能夠性能夠性 x 嚴(yán)重性嚴(yán)重性階段階段 1: 風(fēng)險(xiǎn)要素風(fēng)險(xiǎn)要素階段 2: 風(fēng)險(xiǎn)及可測性的相關(guān)性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)= 能夠性能

3、夠性 X 嚴(yán)重性嚴(yán)重性R=P X S低可測性低可測性高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高可測性高可測性低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)能夠性、嚴(yán)重性、可測性 (PSD) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回想風(fēng)險(xiǎn)回想風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)-定義進(jìn)展質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)展組織的過程：包含危害確實(shí)認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析和評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)

4、險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 預(yù)估已確認(rèn)危害的預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn) 系統(tǒng)的利用信系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的息確認(rèn)潛在的危害來源危害來源 用定量或定性的方法，比較用定量或定性的方法，比較估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與知的風(fēng)險(xiǎn)規(guī)范估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與知的風(fēng)險(xiǎn)規(guī)范，以確定風(fēng)險(xiǎn)的級別。，以確定風(fēng)險(xiǎn)的級別。風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)接受 為降低危害發(fā)生的能夠性為降低危害發(fā)生的能夠性和嚴(yán)重性所采取的措施和嚴(yán)重性所采取的措施接受風(fēng)險(xiǎn)的決議接受風(fēng)險(xiǎn)的決議風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決議的措施管理決議的措施風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序

5、決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的恣意階段進(jìn)展交流。理程序的恣意階段進(jìn)展交流。風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)回想風(fēng)險(xiǎn)回想風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)事件 回想并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸回想并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出出/結(jié)果。總結(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及閱歷。認(rèn)知及閱歷。風(fēng)險(xiǎn)回想風(fēng)險(xiǎn)回想l 根本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法流程圖、根本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法流程圖、 檢查表、檢查表、 過程映過程映射、因果圖、射、因果圖、 魚骨圖魚骨圖l 缺點(diǎn)方式與影響分析缺點(diǎn)方式與影響分析 (FMEA)l 缺點(diǎn)方式、影響及嚴(yán)重性分

6、析缺點(diǎn)方式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)l 缺點(diǎn)樹分析缺點(diǎn)樹分析 (FTA)l 危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn) (HACCP)l 危害可操作性分析危害可操作性分析 (HAZOP)l 初步危害分析初步危害分析 (PHA)l 風(fēng)險(xiǎn)分級和過濾風(fēng)險(xiǎn)分級和過濾l 其他統(tǒng)計(jì)支持工具其他統(tǒng)計(jì)支持工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具16質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過程圖配料配料終混終混 沸螣沸螣 床枯燥器床枯燥器包衣包衣壓片壓片包裝包裝 整粒整?；旌匣旌?過篩過篩 過篩過篩Air空氣空氣Scale17 片劑硬度因果關(guān)片劑硬度因果關(guān)系圖系圖片子片子 硬度硬度枯燥枯燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料

7、物料壓片壓片包衣包衣設(shè)備設(shè)備要素要素操作者r溫度/濕度重新壓片 主壓片進(jìn)料速度壓片速度 沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍間隔溫度 霧化壓力重新枯燥溫度磨粉時(shí)間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.枯燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點(diǎn)動(dòng)力時(shí)間效期工具操作者培訓(xùn)分析分析方法 取樣其它料斗e質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖魚骨圖質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖魚骨圖定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級定量分級RPN風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級斷定危害 :無法確保無菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級的風(fēng)險(xiǎn)RPN范圍范圍

8、危害性: 最高10分 = 事件導(dǎo)致無法確保無菌操作因此其結(jié)果有能夠有對病人呵斥直接嚴(yán)重的影響 發(fā)生的能夠性: 在A級環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞 頻繁 = 每小時(shí)大于1次 8 -10 較小的頻率= 每小時(shí)少于1次 4 -7 不頻繁= 每班少于一次 1 -3可發(fā)現(xiàn)性: 對于微粒物質(zhì)進(jìn)展頻繁檢測將有利于提高可測性并降低風(fēng)險(xiǎn) 對關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)展歇的人工檢測 8 -10 對關(guān)鍵區(qū)域間歇的運(yùn)用探頭自動(dòng)檢測 4 -7 對關(guān)鍵區(qū)域運(yùn)用延續(xù)不斷的專門探頭自動(dòng)檢測 1 -3RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級斷定RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級斷定 RPN :計(jì)算這條分裝線的每個(gè)操作危害: 能夠無法確保無菌操作RPN范圍范圍風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

9、確定問題: 預(yù)備一個(gè)簡單的工藝描畫和工藝流程圖，時(shí)常更新任何時(shí)候進(jìn)展評價(jià)時(shí)所得的數(shù)據(jù) 風(fēng)險(xiǎn)鑒定: 對于每個(gè)操作單元各組確定有能夠呵斥非無菌操作或環(huán)境的潛在緣由，操作失敗的嚴(yán)重等級一直為高。風(fēng)險(xiǎn)分析: 嚴(yán)重性, 發(fā)生的能夠性和可測性分配不同的值，對于事件緣由和工藝程序失敗的事件進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) (SEV, OCC, DEV 每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上可以協(xié)助一目了然)l 三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級用于評價(jià)斷定總體三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級用于評價(jià)斷定總體RPR, 并輸入并輸入 RPR 一欄中，一欄中， 并決議能否接受風(fēng)險(xiǎn)并決議能否接受風(fēng)險(xiǎn) (不包含降不包含降低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)) 填寫在填寫在 risk accepte

10、d 一欄中一欄中風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)模型基于. l 危害性危害性l 發(fā)生的能夠性發(fā)生的能夠性l 可發(fā)現(xiàn)性可發(fā)現(xiàn)性l 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級 目的 : 由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改 (EU GMP 修訂版附件1 2019，在A級環(huán)境中進(jìn)展西林瓶扎蓋，2019年3月強(qiáng)迫執(zhí)行。EU GMP revised Annex 1 2019, capping vials in Grade A, in force March 2019) 對在非A級環(huán)境中對凍干后的西林瓶進(jìn)展扎蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展評價(jià)。l按照工藝步驟進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工藝流程圖無菌灌裝無菌灌裝 & 膠塞壓半塞膠塞壓半塞 (A級級)西林瓶裝載到托盤中西林瓶

11、裝載到托盤中 (A級級)凍干凍干膠塞清洗硅化，滅菌膠塞清洗硅化，滅菌西林瓶清洗，滅菌西林瓶清洗，滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋的接納膠塞，西林瓶和鋁蓋的接納來料質(zhì)量單元來料質(zhì)量單元鋁蓋存放和處置鋁蓋存放和處置 (非非 A級級)翻開凍干機(jī)翻開凍干機(jī)托盤轉(zhuǎn)運(yùn)托盤轉(zhuǎn)運(yùn)軋蓋軋蓋100% 目檢目檢終了終了工藝描畫(1) 凍干機(jī)走漏率經(jīng)過驗(yàn)證；在凍干開場前和終了時(shí)都充入無菌過濾空氣；進(jìn)展最終壓塞時(shí)還能堅(jiān)持細(xì)微的真空； 手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)； 在軋蓋的進(jìn)口沒有探測膠塞位置的安裝； 軋蓋機(jī)能夠存在損壞瓶子的問題，假設(shè)膠塞上涂抹的硅油過多那么在軋蓋的過程中會出現(xiàn)膠塞擠出和重新安裝的

12、情況。工藝描畫(2)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，可以證明容器密封的完好性是令人稱心的 對于容器密封完好性有鋁蓋或沒有鋁蓋中的西林瓶和膠塞的尺寸規(guī)范范圍是經(jīng)過驗(yàn)證的并在物料接納時(shí)進(jìn)展過確認(rèn) 培育基灌裝驗(yàn)證，包括了壓塞與軋蓋間繼續(xù)的過程 西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進(jìn)展物理外觀檢查確定高風(fēng)險(xiǎn)和會對風(fēng)險(xiǎn)呵斥影響的系統(tǒng) 運(yùn)用PSD (能夠性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)方面 確定將會對高風(fēng)險(xiǎn)過程產(chǎn)生影響的一切系統(tǒng) 確定需求被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng) 確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)步驟主要目的主要目的次要目的次要目的次要目的次要目的以主要目的和次要目的為根底進(jìn)展檢查主要目的和次要目的 主要目的檢查著重

13、關(guān)注于在制定檢查方案階段中所確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域 如：無菌檢測及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng) 次要目的檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目的外的非關(guān)鍵區(qū) 如：記錄沒有同步填寫 設(shè)備儀器的滅菌信息沒有填寫進(jìn)檢測記錄中等高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重缺陷嚴(yán)重缺陷主要缺陷主要缺陷 中低風(fēng)險(xiǎn)中低風(fēng)險(xiǎn)主要缺陷主要缺陷普通缺陷普通缺陷主要目的主要目的次要目的次要目的基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查例例: 主要缺陷主要缺陷 注射用水微生物監(jiān)測結(jié)注射用水微生物監(jiān)測結(jié)果反復(fù)不合格果反復(fù)不合格例例: 嚴(yán)重缺陷嚴(yán)重缺陷未進(jìn)展有效調(diào)查對以此未進(jìn)展有效調(diào)查對以此注射用水為原資料的產(chǎn)注射用水為原資料的產(chǎn)品進(jìn)展了放行品進(jìn)展了放行例例: 普通缺陷普通缺陷

14、注射用水微生物監(jiān)測一次結(jié)果不注射用水微生物監(jiān)測一次結(jié)果不合格且未進(jìn)展有效調(diào)查，但其后合格且未進(jìn)展有效調(diào)查，但其后的監(jiān)測結(jié)果不斷合格的監(jiān)測結(jié)果不斷合格例例: 主要缺陷主要缺陷趨勢分析顯示注射用水微生物監(jiān)趨勢分析顯示注射用水微生物監(jiān)測結(jié)果反復(fù)不合格，經(jīng)檢查員調(diào)測結(jié)果反復(fù)不合格，經(jīng)檢查員調(diào)查顯示存在管道死角問題查顯示存在管道死角問題主要目的主要目的次要目的次要目的基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查關(guān)鍵缺陷關(guān)鍵缺陷偽造批記錄偽造批記錄偽造注射用水監(jiān)測結(jié)果，如：偽造注射用水監(jiān)測結(jié)果，如：注射用水的趨勢分析注射用水的趨勢分析 普通缺陷普通缺陷例例:在注射用水微生物監(jiān)測取樣記在注射用水微生物監(jiān)測取

15、樣記錄中有一次涂改或謄寫、謄寫的情錄中有一次涂改或謄寫、謄寫的情況況主要缺陷主要缺陷企業(yè)經(jīng)常出現(xiàn)類似的謄寫、謄寫情企業(yè)經(jīng)常出現(xiàn)類似的謄寫、謄寫情況，無相關(guān)的況，無相關(guān)的SOP，內(nèi)審未指出該，內(nèi)審未指出該類問題，且最終類問題，且最終QA接受此類行為接受此類行為主要目的主要目的次要目的次要目的基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查系統(tǒng)的定義:一組功能相關(guān)的元素相互影響，相互關(guān)聯(lián)，相互依賴所構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜整體。功能例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)分級例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)分級無菌分裝無菌分裝干凈室消毒干凈室消毒QC 培訓(xùn)培訓(xùn) HVAC 趨勢分析趨勢分析EMPWFI驗(yàn)證驗(yàn)證HHHHHH

16、HLX例：確定無菌分裝的子系統(tǒng)例：確定無菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng)系統(tǒng) 消毒劑驗(yàn)證X無菌分裝QC 培訓(xùn)培訓(xùn) HVAC 趨勢分析趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL干凈室消毒干凈室消毒驗(yàn)證驗(yàn)證確定子系統(tǒng) 系統(tǒng)舉例: 干凈室的消毒 消毒劑的驗(yàn)證和挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn) 消毒劑的相容性 輪換運(yùn)用消毒劑 消毒劑配制的SOPs 消毒劑高壓滅菌 消毒劑運(yùn)用頻率 消毒劑的記錄 消毒程序的培訓(xùn) 消毒劑供應(yīng)商的評價(jià) 監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測舉例:干凈級別房間的消毒子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級評定子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級評定運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念進(jìn)展檢查預(yù)備風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)PS-DHVAC分裝工藝分裝工藝WFIQCQA系統(tǒng)系統(tǒng)子系統(tǒng)子系統(tǒng)元素元素l高高 中中 低低l

17、高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低 無菌分裝系統(tǒng)無菌分裝系統(tǒng)對子系統(tǒng)的元素進(jìn)展分級檢查時(shí)應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性從以下方面入手開展檢查趨勢分析變卦控制偏向調(diào)查驗(yàn)證和確認(rèn)對工藝參數(shù)、對工藝參數(shù)、分析結(jié)果等分析結(jié)果等的匯總分析的匯總分析 產(chǎn)質(zhì)量量方面的總結(jié)產(chǎn)質(zhì)量量方面的總結(jié)年度產(chǎn)品年度產(chǎn)品回想分析回想分析趨勢分析的定義環(huán)境、水環(huán)境、水監(jiān)測結(jié)果監(jiān)測結(jié)果原輔料的原輔料的質(zhì)量趨勢質(zhì)量趨勢關(guān)鍵工藝關(guān)鍵工藝參數(shù)匯總參數(shù)匯總應(yīng)運(yùn)趨勢分析的概念趨勢分析趨勢分析趨勢分析圖表 平均值平均值糾偏限糾偏限糾偏限糾偏限 警戒限警戒限警戒限警戒限+ 2- 2+ 3- 3數(shù)值范圍數(shù)值范圍規(guī)范

18、規(guī)范規(guī)范規(guī)范不用采取行動(dòng)不用采取行動(dòng)調(diào)查并確定出根本緣由調(diào)查并確定出根本緣由帶有問題嫌疑的產(chǎn)品帶有問題嫌疑的產(chǎn)品 不合格產(chǎn)品不合格產(chǎn)品趨勢分析中的限制 內(nèi)控限制內(nèi)控限制糾偏限糾偏限趨勢分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當(dāng)不錯(cuò)。病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當(dāng)不錯(cuò)。反響型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問題的時(shí)反響型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問題的時(shí)候我們都做大量的任務(wù)。候我們都做大量的任務(wù)。前瞻型公司：我們積極應(yīng)對本人存在的問題并積極采取前瞻型公司：我們積極應(yīng)對本人存在的問題并積極采取措施。措施。自覺型公司：符合藥品自覺型公司：

19、符合藥品GMP對于我們來講是我們?nèi)粘５膶τ谖覀儊碇v是我們?nèi)粘５纳罘绞?。生活方式。趨勢分析和GMP觀念與一致性的成熟度自覺型公司自覺型公司前瞻型公司前瞻型公司反響型公司反響型公司病態(tài)型的公司病態(tài)型的公司平均值平均值糾偏限糾偏限糾偏限糾偏限 警戒限警戒限警戒限警戒限+ 2- 2+ 3- 3數(shù)值范圍數(shù)值范圍規(guī)范規(guī)范規(guī)范規(guī)范討論：對于注射用水總微生物計(jì)數(shù)的趨勢分析接受規(guī)范接受規(guī)范糾偏限糾偏限警戒限警戒限討論情況：有兩個(gè)用水點(diǎn)的結(jié)果到達(dá)了警戒限、其他的用水點(diǎn)結(jié)果都在限制以內(nèi)。請問？假設(shè)他在檢查中發(fā)現(xiàn)該問題，他將從哪些方面繼續(xù)開展調(diào)查已確定能否存在問題？企業(yè)的相關(guān)規(guī)程OOS、OOT、偏向等此問題的企業(yè)的

20、分析、解釋必要時(shí)深化查看取樣的規(guī)程、檢驗(yàn)的規(guī)程例如：企業(yè)調(diào)查能夠呵斥該情況的緣由是:銜接用水點(diǎn)的硅膠軟管被污染了取樣出現(xiàn)問題取樣容器本身有污染沒有及時(shí)檢驗(yàn)剩余的微生物生長 討論藥品消費(fèi)企業(yè)驗(yàn)證驗(yàn)證產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)(消費(fèi)消費(fèi))技術(shù)轉(zhuǎn)移技術(shù)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品開發(fā)產(chǎn)品開發(fā)建立并維護(hù)一種受控形狀建立并維護(hù)一種受控形狀產(chǎn)品藥品的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個(gè)生命周期與藥質(zhì)量量相關(guān)的屬性一直與臨床實(shí)驗(yàn)所用樣品相一致建立并維護(hù)一種受控形狀以保證產(chǎn)質(zhì)量量產(chǎn)品藥品質(zhì)量如何堅(jiān)持?受控形狀受控形狀一致性一致性糾正措施和預(yù)防措施糾正措施和預(yù)防措施 (CAPA)系統(tǒng)系統(tǒng)變卦管理系統(tǒng)變卦管理系統(tǒng)監(jiān)控產(chǎn)質(zhì)量量監(jiān)控產(chǎn)質(zhì)量量 (年度產(chǎn)品回想年度產(chǎn)品回

21、想APR)監(jiān)控工藝性能監(jiān)控工藝性能 (趨勢分析趨勢分析)為什么要留意變卦? 變卦能夠會影響期望的受控形狀。 能夠影響產(chǎn)品有效性和平安性。 變卦能夠?yàn)橹破穾盹L(fēng)險(xiǎn)/對制品的風(fēng)險(xiǎn)也能夠會給生命平安呵斥隱患。變卦的緣由變卦變卦改良改良內(nèi)部引起的內(nèi)部引起的法律規(guī)定法律規(guī)定目的目的本錢本錢有效性可利用性有效性可利用性陳舊過時(shí)陳舊過時(shí)CAPA(糾正糾正與預(yù)防與預(yù)防措施措施變卦控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變卦控制的輔助手段。 提出的變卦通常包括大量的資本開支和大型工程團(tuán)隊(duì)，而有時(shí)由變卦引入的重要風(fēng)險(xiǎn)并未被識別出來。 應(yīng)確認(rèn)變卦能夠產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險(xiǎn)對其進(jìn)展管理。 在變卦控制提議被同意前，

22、應(yīng)明確該變卦的潛在風(fēng)險(xiǎn)并確定管理這些風(fēng)險(xiǎn)的戰(zhàn)略。變卦的最終同意。變卦答應(yīng)。執(zhí)行方案的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變卦所應(yīng)采取的措施。評價(jià)活動(dòng)事項(xiàng)能否實(shí)踐執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)能否可接受。同意開場進(jìn)展變卦定期回想一切變卦 正式系統(tǒng)正式系統(tǒng)/ 書面規(guī)程書面規(guī)程 (SOP)描畫預(yù)審系統(tǒng)、變卦提案、為何變卦組建跨職能團(tuán)隊(duì)對變卦的潛在效果進(jìn)展審核。問問題：能夠發(fā)生哪些潛在的能夠影響患者平安或監(jiān)管注冊的問題？ 同意變卦懇求 確認(rèn)每個(gè)潛在問題的嚴(yán)重性、能夠性和可測性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。在檢查變卦處置時(shí)應(yīng)關(guān)注的方面 影響評價(jià) (驗(yàn)證、穩(wěn)定性) 評價(jià)變卦能夠產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn) 降低風(fēng)險(xiǎn)所采取的措施， 擔(dān)任審批 (QA) 變

23、卦執(zhí)行日期以及變卦同意日期 變卦對不斷以來的工藝性能呵斥何影響年度產(chǎn)品回想分析、OOS、偏向、調(diào)查、CAPA 向藥監(jiān)部門遞交的補(bǔ)充懇求偏向管理 偏向： 未能到達(dá)某一關(guān)鍵限制或已同意的程序的要求，認(rèn)定為方案外變卦。 任何背叛既定程序的偏向都應(yīng)進(jìn)展記錄并作出解釋。 應(yīng)有正式的偏向報(bào)告、調(diào)查和同意程序。 偏向與變卦一樣能夠給制品帶來風(fēng)險(xiǎn)。同理應(yīng)對其嚴(yán)重性進(jìn)展評價(jià)，確定能夠?qū)χ破?患者呵斥的風(fēng)險(xiǎn)。怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏向 關(guān)鍵偏向該當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的方式記錄下來 關(guān)鍵偏向該當(dāng)被調(diào)查和處理 關(guān)鍵偏向該當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄; 關(guān)鍵偏向或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查;怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏向 方法： 先

24、看企業(yè)的程序規(guī)定 要求提供偏向的清單然后從中抽取關(guān)鍵偏向來進(jìn)展深化檢查 關(guān)注偏向調(diào)查的有效性和合理性 關(guān)鍵偏向該當(dāng)被調(diào)查并且該當(dāng)擴(kuò)展調(diào)查批次的范圍對那些能夠曾經(jīng)與特定的失敗或偏向有關(guān)批次的進(jìn)展調(diào)查怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏向請大家思索：如何面對一個(gè)沒有偏向的企業(yè)？驗(yàn)證和確認(rèn) 關(guān)注驗(yàn)證和確認(rèn)系統(tǒng)VMP 方法：以檢查設(shè)備確以為例 從中VMP選取設(shè)備來進(jìn)展詳細(xì)的檢查 從現(xiàn)場檢查過程中找出較關(guān)鍵的設(shè)備來調(diào)取驗(yàn)證和確認(rèn) 重點(diǎn)檢查消費(fèi)工藝驗(yàn)證 舉例 重點(diǎn)檢查清潔驗(yàn)證 種類信息：規(guī)格、批量 共線情況：接觸產(chǎn)品的設(shè)備和接觸面積 接受規(guī)范：限制 最壞情況：消費(fèi)的條件、清洗時(shí)間等 分析方法：限制、靈敏度質(zhì)疑 “完美 結(jié)果 取

25、樣位置: 塵埃粒子計(jì)數(shù)，取樣管長度 布點(diǎn)以及設(shè)置沉降菌、浮游菌取樣點(diǎn)的原理最終滅菌的無菌產(chǎn)品配料配料配料配料配料配料D級級相應(yīng)的干凈級別相應(yīng)的干凈級別配料配料干凈灌裝干凈灌裝過濾過濾目檢、檢驗(yàn)?zāi)繖z、檢驗(yàn)包裝包裝滅菌滅菌配料配料注注射射用用水水輔輔料料烘干烘干/滅菌滅菌清洗容器安瓿、玻清洗容器安瓿、玻璃瓶等璃瓶等原原料料灌裝控制灌裝控制清潔效果確認(rèn)清潔效果確認(rèn)顆粒等異物檢查顆粒等異物檢查無菌檢查無菌檢查滅菌的驗(yàn)證和監(jiān)滅菌的驗(yàn)證和監(jiān)控控微生物負(fù)荷微生物負(fù)荷情況情況烘干烘干/滅菌必要滅菌必要時(shí)的驗(yàn)證和控制時(shí)的驗(yàn)證和控制滅菌前進(jìn)展微生滅菌前進(jìn)展微生物負(fù)荷檢測物負(fù)荷檢測非最終滅菌的無菌產(chǎn)品干凈區(qū)：干凈區(qū)

26、：D級級干凈區(qū)：干凈區(qū)：C級級無菌灌裝房間：無菌灌裝房間：B級級 關(guān)鍵灌裝區(qū)域：關(guān)鍵灌裝區(qū)域：A級級目檢、檢驗(yàn)?zāi)繖z、檢驗(yàn)包裝包裝去除微生物的去除微生物的除菌過濾除菌過濾無菌灌裝無菌灌裝配料配料注注射射用用水水輔輔料料原原料料一切和產(chǎn)品直接一切和產(chǎn)品直接接觸物品的滅菌接觸物品的滅菌滅菌滅菌清洗清洗滅菌驗(yàn)證控制滅菌驗(yàn)證控制顆粒等異物檢顆粒等異物檢查無菌檢查查無菌檢查運(yùn)用前后過濾運(yùn)用前后過濾器完好性測試器完好性測試無菌工藝驗(yàn)證無菌工藝驗(yàn)證環(huán)境監(jiān)控環(huán)境監(jiān)控微生物負(fù)荷微生物負(fù)荷情況情況生物負(fù)荷的過生物負(fù)荷的過程控制程控制PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果檢查最終結(jié)果PSD3lQCl消費(fèi)

27、消費(fèi)l包裝包裝l庫房庫房lQAl環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測檢查結(jié)果檢查結(jié)果參考資料PDA技術(shù)報(bào)告#44，無菌工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic ProcessPDA技術(shù)報(bào)告# 28，藥品化學(xué)品無菌半廢品工藝模擬測試PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical ChemicalsISPE，制藥工業(yè)干凈車間設(shè)計(jì)及建立優(yōu)良工程規(guī)范ISPE, Good Engineering Prac

28、tices for clean room design and construction for Pharmaceutical IndustryICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2019A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance E

29、nvironments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2019, Volume 10, Number 4Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2019, Volume 13, Number 2Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2019, 10 (6), 1-4.FDA Guidance for Industry - Cha