淺談學習解剖學的記憶方法

1、臨床研究設計的基本原則（下）關鍵字：臨床醫(yī)學論文 關鍵詞 臨床 研究設計 原則 三、重復（Replication）的原則（一）重復的概念和意義“重復”即要求研究樣本對于相應的總體具有代表性，它包含研究樣本應具有與相應總體的同質性和足夠的樣本含量的兩個條件。范文網www. qc99 這是為了保證從研究樣本所獲取的信息、研究結論能外推及具有同一性質的別的病人。從上面敘述可知，樣本的代表性既具有“性質”方面的特征，也有“數量方面的要求。臨床研究中，選取什么性質的樣本，代表什么性質的總體，是由研究目的所規(guī)定的。不同的研究目的要求納入不同范圍、性質、特征的研究對象。而同一的研究目的，則要求納入具有相同范

2、圍、性質、特征的研究對象，這也稱研究對象的“均一性”。與其說，研究樣本對于相應總體具有“同質性”，不如說，從研究樣本所得到的結論只能推及于與樣本具有相同范圍、性質、特征的人群。 為了使從研究樣本獲取的研究結論具有外推性，除了“同質性”外，還必須有足夠的樣本含量。由于臨床醫(yī)學的研究對象是人，生物學的差異是普遍地存在著，并且無法以人為的方法加以控制和避免。同時，社會因素、自然環(huán)境、個體的思維、情感等也都對個體的健康或疾病狀況起重要影響。即使是同一疾病，不同個體的差異也常常異常明顯，表現為不同的臨床過程、類型和預后。因此，如果僅僅從少數或極有限的研究對象獲取關于疾病病因、臨床過程、診治效能的信息，并

3、據此推導結論，顯然是片面、不完整的，有時甚至可能是錯誤的。臨床研究結論只有建立在足夠的樣本含量基礎之上，才有可能盡量減少偏倚和控制或識別機遇的影響。（二）臨床研究實施重復原則的常用措施1、嚴格按照研究目的規(guī)定研究對象的性質與范圍臨床研究常是以疾病作為研究的客體。對此，有關研究對象的性質與范圍涉及下列幾個方面。（1）診斷標準(Diagnostic Criteria)：指能夠正確診斷一個疾病或證候的現行公認的標準。其來源有： 國際統(tǒng)一標準：如世界衛(wèi)生組織（）關于原發(fā)性高血壓的診斷標準；美國風濕病學會（）關于類風濕性關節(jié)炎的診斷標準； 國內統(tǒng)一標準：包括政府主管部門，全國性學術組織制訂的診斷標準；

4、地方性學術組織制訂的診斷標準；研究者可根據實際情況按上述先后順序進行選擇。中藥新藥的臨床試驗常以中醫(yī)病、證為主體，或病、證結合為特征，因而中醫(yī)病、證的診斷標準是需要首先考慮的，如評價對于現代醫(yī)學疾病的療效時，同時也要有關于現代醫(yī)學的疾病診斷標準。 （2）納入標準（Inclusive Criteria）：指合格受試者所應具備的條件。在一項具體研究中，被納入研究的對象，除應符合診斷標準外，研究者還必須根據具體的研究目的及實施的可行性，對納入研究的對象的其它條件同時作出規(guī)定。一般包括： 對于病情、病型、病期、病程的規(guī)定； 對年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)定； 對職業(yè)、居住地、個人嗜好狀況等的規(guī)定。（3）排

5、除標準（Exclusive Criteria）：指不應該被納入研究的條件。其目的在于排除其它情況對于研究結論的影響 不符合診斷標準和納入標準者。 雖符合診斷標準，但有下列情況之一者：同時患有其它病、證或合并癥者；已接受有關治療，可能影響對效應指標觀測者；伴有影響效應指標觀測、判斷的其它生理或病理狀況，如月經周期；心、肝、腎損害，影響藥物體內代謝者；某些特征人群如被納入研究則有悖于醫(yī)療道德者，如孕婦、嬰幼兒、未成年人、高齡患者、過敏體質、病情危篤或疾病的晚期患者； 不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者； 其它：如住地過遠，未能隨訪者。上述“排除標準”并非是絕對的。不同的研究目的

6、常有不同的排除標準。如果一項研究旨在觀察藥物在肝腎功能損害人群中的劑量選擇，自然，排除標準中就不應該將肝腎功能損害者列入其中。值得指出的是，臨床研究常需設立對照，若是不同總體間的比較，則對照人群也應有相應的診斷、納入和排除標準。某些研究，以健康人為受試者或對照人群時，必需根據具體研究目的，予“健康人”以定義和標準。診斷標準、納入標準和排除標準是確定合格受試對象的互為補充、不可分割的必備條件。研究者在臨床研究的實施過程中必需十分嚴格地按照已制訂的標準選擇研究對象，避免選擇性偏倚的產生?？梢栽O想，當進行一項旨在治療濕熱泄瀉的臨床試驗時，將脾虛泄瀉者也納入研究，必然影響對于該藥的療效評價。2、保證臨

7、床研究足夠的樣本含量（Sample Size）（1）決定樣本含量的有關因素：一項臨床研究，樣本含量應該多大才能使樣本對總體具有代表性，這是一個極為復雜的問題，通常需要根據研究目的、設計類型、專業(yè)要求和統(tǒng)計學要求而確定。例如隊列研究與病例-對照研究，對樣本含量大小估算要求不一樣。兩樣本比較和樣本與總體比較的樣本含量也不一樣。現通過對臨床試驗樣本含量大小的估算加以說明。一般來說，隨機對照平行試驗所需的樣本含量與下列因素有關： 樣本中所包含的個體的差異程度：個體之間的差異越大，所需觀察的病例數越多；反之，若個體之間差異較小，則所需觀察之例數較少。例如，對于某一個疾病的研究，若包含了病情程度不一的輕、

8、中、重型病例，則對比于僅觀察其中單一的某一型所需的病例數要多。 組間效應差異的程度：組間效應差異越大，所需觀察病例數越少；反之，則所需觀察病例數較多。預期兩組有效率差異為30時較20時所需的病例數為少。當然，不能為了減少觀察病例數，不切合實際地過高估計試用藥物的預期療效，因為這樣無補于事，無法獲得有意義的陽性結果。 統(tǒng)計資料的性質：以計數資料或等級資料作組間效應比較時，所需的樣本含量較以計量資料作比較時要大。 統(tǒng)計推斷的嚴格程度：即以顯著性檢驗為基礎所進行的統(tǒng)計推斷所得出的結論與真實情況相符合的程度。用下列指標進行衡量。a型錯誤：統(tǒng)計推斷拒絕了實際上成立的無效假設（H0）。型錯誤的概率用表示，

9、故又稱錯誤。在這里，型錯誤指的是，組間差異實際上是不存在，統(tǒng)計推斷的結果，卻錯誤地承認組間差異的存在，又稱假陽性。進行統(tǒng)計推斷時研究者需要對容許犯型錯誤的大小作出規(guī)定，通常是P0.05，因為在這一范圍內， 若作出拒絕 0的推斷，其所犯的型錯誤概率已很小，故承認這一推斷的正確性。P值越小，所需樣本含量越大。b型錯誤:統(tǒng)計推斷的結果不拒絕實際上是不成立的0，其出現的概率用表示，故也稱錯誤；或者說當組間的差異確實是存在時，統(tǒng)計推斷卻不承認該差異的存在，故也稱假陰性。值越小，則所需的樣本含量越大。根據實際情況，通常規(guī)定0.10，必要時可取0.2。c把握度（Power）：或稱檢驗效能。當組間確實存在差異

10、時，按所規(guī)定的水平，能發(fā)現組間差異的能力。把握度與型錯誤互補，兩者的概率之和為。若0.10，則把握度10.100.90，表示若組間確有差別時，通過次的試驗，有次能得出組間有差別的結論。把握度越高，則其所需樣本含量越大。（2）樣本含量的估算：進行樣本含量的估算的有關信息：a由樣本推及總體的信息：在臨床試驗中，主要是關于比較組的效應及其差異。如比較兩組率時應知道兩組的率 1與2及它們的總體率之差（一般以12估計之）；要比較兩均數時應知道兩均數1和2及兩總體均數之差與標準差之比(12)（一般用 1、 2 分別估計總體均數1、2，用兩樣本的合并標準差估計）。b統(tǒng)計推斷的要求：確定a，(或檢驗效能，Po

11、wer)；雙側檢驗或單側檢驗。上述參數和信息可以通過查閱有關類似研究的資料，或作預初試驗而獲得。研究者也可根據專業(yè)知識要作出合理的假設。樣本含量估算的舉例：關于樣本的估算，統(tǒng)計學家為此制定了各種計算公式和專用表，各種情況下計算樣本大小的方法和原理較為繁復，現僅結合例題介紹兩種臨床試驗常用的樣本大小估算簡查表。 a計數資料樣本的估計（查表法）：可查兩樣本率比較時所需樣本含量簡查表（見表5-2），在使用此表時應事先做到： 了解比較組（指對照組）的反應率，1（）； 根據所需由研究者自擬試驗組的期望反應率，2（）； 得兩率差值，21； 根據所需，確定、Power； 查表5-2：表左側 1（較小率）欄縱

12、行內找到較小的反應率或相近似數值所在，從該數起向右與相應的行相交，按所規(guī)定的 Power（檢驗效能）讀取相應數字，即為每組所需的最少個體數。例：設青霉素治療慢性氣管炎近期控制率僅為20，現擬用某中藥治療，要求該中藥近期控制率須達40才能有推廣意義，設0.05，檢驗效能為90，問需多少病例才能得到兩組比較具有顯著性差異的結論？ 已知120 240 21402020 a0.05 Power90因該藥療效可高于或低于青霉素，故應查雙向試驗用表得：105, 則兩組共需1052210（人），即至少需210人才能得到兩組比較具有顯著性差異的結論。 b計量資料樣本的估計（查表法）：可使用兩樣本均數比較時所需

13、樣本含量簡查表（見表5-3）。使用時應事先做到： 了解比較組的標準差s； 擬定實驗組均數與比較組均數的期望差值； 求出差值與對照組標準差的比值s； 確定a，Power；例：假定根據以往經驗，某型動脈硬化病人血清膽固醇含量標準差為30mg，現擬用某中藥降低膽固醇，要求至少降低膽固醇50才能應用于臨床，問最少需用多少病例才能使真正有效的中藥能得出顯著結果而被應用？（規(guī)定a0.05，Power90）。 已知對照組標準差s30mg 差值50mg 則s50301.7 按雙側檢驗查表5-3得9 共需18例 即共需病人至少例。以上僅簡單介紹適合于臨床試驗時計數資料和計量資料樣本含量估算的查表法。實際上，有關

14、這方面的專用表為數不少，適用于不同情況。實際工作中，常碰到許多情況是不能靠查表來解決的，應借助公式計算，最好是請教統(tǒng)計學家或有關人員。最后，請大家在閱讀醫(yī)學文獻時，對于某些臨床試驗的結論，特別是得出陰性結論的臨床試驗，有必要根據試驗的樣本例數和所規(guī)定的a水平去檢驗該試驗的檢驗效能是否過低（即樣本含量不足）。只有在檢驗效能較高的條件下，我們才能比較有把握地接受這個結論。表5-2兩樣本率比較時所需樣本量（雙側）-較小率 兩組率之差（%） （%） 10 15 20-10 260 130 7915 330 160 9520 390 185 105-表5-3 兩樣本均數比較時所需樣本量-雙側 0.05

15、檢驗/s 0.05 0.1 0.2-1.5 13 11 91.6 12 10 81.7 11 9 71.8 10 8 6-四、盲法（Blind Method）的原則（一） 盲法的概念和意義“盲法”是指臨床研究過程指標的觀測、數據的收集和結論的判斷時，應在不知道研究對象的分組前提下進行。臨床研究的目的在于對提出的假說得到一個可靠的，無偏倚的論證。偏倚，如前所述，可以來自設計到結果分析的每一環(huán)節(jié)，既可以來自研究人員方面，也可以來自研究對象方面。進行盲法的臨床研究其主要目的就是為了克服可能來自研究者或受試者的主觀因素所導致的偏倚。此外，在非盲性臨床治療試驗中，受試者可能對新療法尚有懷疑或對傳統(tǒng)療法已

16、失去信心而中途退出試驗，使研究結果難以得到正確的評價。（二） 盲法的實施 1、盲法的種類（1）單盲法：在實施一個試驗方案時，對于研究對象的分組或者所施加的研究因素（如選用藥物），只有研究者知道，而研究對象不知道。單盲法可以避免來自受試者主觀因素所導致的偏倚，但仍然無法克服來自研究者方面的偏倚。在實施過程中，研究者還可能由于心理因素或其它原因對實驗組和對照組給予不同的關注；以安慰治療作對照的研究中，出于某些原因，有些研究者很可能給予對照組添加“補償治療”，而影響了研究結果的真實性。（2）雙盲法：在實施一個試驗方案時，對于研究者的分組或者所施加的研究因素（如選用藥物），研究者（包括資料分析者）和研

17、究對象雙方都不知道。雙盲試驗大大減少了來自研究者和研究對象兩方面主觀因素所造成的偏倚。2、實施雙盲方法的具體要求 （1）關于藥物劑型與給藥方法：實施雙盲方法要求各組的藥物在外觀的形狀、大小、顏色，給藥的途徑、方法、次數上保持一致。藥物臨床試驗時，若試驗藥與對照藥的劑型不一樣，雙盲法的實施可采取：試驗藥與對照藥劑型一樣的安慰劑；對照藥與試驗藥劑型一樣的安慰劑，并分別編上密碼。這稱之為“雙盲雙摸擬”方法。在不等的隨機對照中，可按研究對象接受試驗藥物或對照藥、按研究對象的組別及其進入研究的序號事先混合統(tǒng)一編碼。（2）雙盲方法的管理：實施雙盲法過程中，需要有“局外”的管理、監(jiān)督者、他們僅參與設計、藥物

18、編碼的控制與保密，資料的保管、分析等，他們并不直接參加臨床研究的觀測和數據收集。臨床研究結束并完成數據分析時，密碼控制者予以“揭盲”，“揭盲”時應有主要研究人員在場。 在臨床研究過程中，如研究對象出現可疑的嚴重不良反應或病情發(fā)生明顯的進展，應予以“破盲”，并同時使用必要的治療措施?！捌泼ぁ睉窒拊谳^小范圍內進行，盡量減少由于“破盲”對雙盲實施的影響。（三）有關問題的討論 1、“雙盲”法并非適用于所有的臨床研究，有些臨床試驗只能是非盲法的例如探討針灸療法的療效；比較手術療法和保守療法對某些疾病的療效；評定生活習性（飲食、運動和吸煙等）對疾病的影響等。中藥臨床試驗，也可能因為藥物制劑的顏色、氣味等而使雙盲方法難以實施。在這種情況下，應采取措施使輔助檢查或實驗室的研究人員仍然在不了解研究對象分組的情況下檢測和分析結果，以提高對觀測指標判斷的準確性。臨床試驗的終點指標如果是明確的硬指標，如存活或死亡，則可以是非盲法的。2、臨床試驗中有所謂改良雙盲性，即將試驗分為兩個階段第一階段為公開期，將獲得療效者留下，無效者棄