細(xì)胞增殖與分化ppt課件

1、細(xì)胞增殖與分化細(xì)胞增殖與分化 真核細(xì)胞的分裂閱歷一系列具有固定發(fā)生順序的事件真核細(xì)胞的分裂閱歷一系列具有固定發(fā)生順序的事件 G1期期 間期間期interphaseS 期期 G2期期 細(xì)胞周期時相細(xì)胞周期時相 分裂期分裂期metaphase細(xì)胞周期表示圖細(xì)胞周期表示圖參與細(xì)胞周期的調(diào)理的一類蛋白質(zhì)因子參與細(xì)胞周期的調(diào)理的一類蛋白質(zhì)因子 調(diào)理亞單位細(xì)胞周期蛋白，調(diào)理亞單位細(xì)胞周期蛋白，cyclins 蛋白激酶蛋白激酶 催化亞單位細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶催化亞單位細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 cyclin dependent inase 三、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白三、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白種種 類類功功 能能特特 點點

2、cyclincyclin A,cyclin B,Cyclin D, cyclin E等等激活激活CDK,決議決議CDK何何時何處將何種底物磷時何處將何種底物磷酸化酸化具有周期性具有周期性變化變化CDKCDK16等等將靶蛋白磷酸化將靶蛋白磷酸化單獨存在時單獨存在時無活性無活性細(xì)胞周期蛋白與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶復(fù)合體細(xì)胞周期蛋白與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶復(fù)合體細(xì)胞周期蛋白的降解細(xì)胞周期蛋白的降解- -泛素化途徑泛素化途徑泛素泛素(ubiquitin)76個個aa組成，分子量約組成，分子量約8.5 kDa，高度保守，高度保守泛素化步驟泛素化步驟 泛素激活酶泛素激活酶E1經(jīng)過經(jīng)過ATP獲取能量，與泛素

3、結(jié)合而激活泛素獲取能量，與泛素結(jié)合而激活泛素 泛素從泛素從E1轉(zhuǎn)到泛素結(jié)合酶轉(zhuǎn)到泛素結(jié)合酶E2 泛素泛素-E2復(fù)合物與泛素銜接酶復(fù)合物與泛素銜接酶E3結(jié)合結(jié)合 E3識別識別cyclin，E2將泛素轉(zhuǎn)給將泛素轉(zhuǎn)給cyclin使之泛素化使之泛素化 泛素化的蛋白在泛素化的蛋白在26S的蛋白酶體復(fù)合物中降解的蛋白酶體復(fù)合物中降解四、細(xì)胞周期的調(diào)控四、細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期中三個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)機(jī)點細(xì)胞周期中三個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)機(jī)點checkpoint決議細(xì)胞周期的單向不可逆運(yùn)轉(zhuǎn)決議細(xì)胞周期的單向不可逆運(yùn)轉(zhuǎn) G1-S檢驗點檢驗點 在酵母中稱為起點在酵母中稱為起點start point在哺乳動物中稱為限制點在哺乳動物中稱

4、為限制點restriction point G2M期轉(zhuǎn)機(jī)點期轉(zhuǎn)機(jī)點決議有絲分裂的開場決議有絲分裂的開場 M后期后期胞質(zhì)分裂胞質(zhì)分裂檢檢 驗驗 點點正性作用正性作用G1-S期期檢驗點檢驗點cyclinD+CDK4/6cyclinE+CDK2/3轉(zhuǎn)錄因子E2F促進(jìn)G1期進(jìn)入S期cyclinA+CDK2促進(jìn)早S期DNA合成的起始G2-M期期檢驗點檢驗點cyclinB +CDK1促進(jìn)G2期進(jìn)入M期14-3-3sG2期停滯時,使MPF隱蔽于細(xì)胞質(zhì)中中-后期后期檢驗點檢驗點APC促進(jìn)cyclin B降解細(xì)胞周期檢驗點及其調(diào)控細(xì)胞周期檢驗點及其調(diào)控調(diào)調(diào) 控控 因因 子子 及及 其其 作作 用用負(fù)性作用負(fù)性作

5、用INK4家族和CIP/KIP家族與cyclin競爭結(jié)合CD或與CDK-cyclin復(fù)合物相互作用，引起G1期停滯種種 類類構(gòu)造特點構(gòu)造特點功功 能能INK4家族家族, 包包括括p15-19等等含有含有4個個錨反復(fù)序列錨反復(fù)序列與與cyclin競爭結(jié)合競爭結(jié)合CDK CIP/KIP家族家族,包括包括p21,p27,p57等等N 端 有 一 個端 有 一 個C DK 抑 制 性抑 制 性功能域功能域與與CDK-cyclin復(fù)合物相復(fù)合物相互作用互作用,抑制其活性抑制其活性14-3-3sG2期停滯時期停滯時,使使CDK1-cyclinB復(fù)合物隱蔽于細(xì)復(fù)合物隱蔽于細(xì)胞質(zhì)胞質(zhì)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子細(xì)

6、胞周期蛋白激酶抑制因子cyclin kinase inhibitor, CKI 具有調(diào)理細(xì)胞生長和分化作用的具有調(diào)理細(xì)胞生長和分化作用的信號分子，經(jīng)過其特異受體，經(jīng)信號信號分子，經(jīng)過其特異受體，經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)最終作用于細(xì)胞增殖相關(guān)基因，轉(zhuǎn)導(dǎo)最終作用于細(xì)胞增殖相關(guān)基因，以影響細(xì)胞的生長與分化以影響細(xì)胞的生長與分化大多數(shù)為旁分泌化學(xué)信號大多數(shù)為旁分泌化學(xué)信號主要為肽類主要為肽類具有調(diào)理特定靶細(xì)胞生長與分化的作用具有調(diào)理特定靶細(xì)胞生長與分化的作用 1948年，年，Bueker等發(fā)現(xiàn)將小鼠肉瘤組織植入胚胎體壁可使移植區(qū)神經(jīng)節(jié)添加。等發(fā)現(xiàn)將小鼠肉瘤組織植入胚胎體壁可使移植區(qū)神經(jīng)節(jié)添加。隨后，隨后，LeviM

7、ontolcini等發(fā)現(xiàn)肉瘤組織的植入不僅可使部分神經(jīng)節(jié)添加等發(fā)現(xiàn)肉瘤組織的植入不僅可使部分神經(jīng)節(jié)添加,而且可使而且可使遠(yuǎn)隔部位的神經(jīng)節(jié)添加。由此想象肉瘤組織釋放了一種可分散因子作用于遠(yuǎn)隔部遠(yuǎn)隔部位的神經(jīng)節(jié)添加。由此想象肉瘤組織釋放了一種可分散因子作用于遠(yuǎn)隔部位位 1959年年Cohen發(fā)現(xiàn)了表皮生長因子發(fā)現(xiàn)了表皮生長因子epidermal growth factor, EGF。LeviMontolcini和和Cohen由于他們在這一領(lǐng)域的成就榮獲了由于他們在這一領(lǐng)域的成就榮獲了1986年諾貝爾生理學(xué)年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎或醫(yī)學(xué)獎 第一個被發(fā)現(xiàn)的生長因子第一個被發(fā)現(xiàn)的生長因子-神經(jīng)生長因子神經(jīng)

8、生長因子nerve growth factor, NGF 生長因子的細(xì)胞來源及作用方式生長因子的細(xì)胞來源及作用方式 來源來源 來源于多種不同組織，并有各自的靶細(xì)胞。來源于多種不同組織，并有各自的靶細(xì)胞。 作用方式作用方式 自分泌作用于本身自分泌作用于本身 旁分泌方式作用于臨近細(xì)胞旁分泌方式作用于臨近細(xì)胞主要生長因子的細(xì)胞來源和靶細(xì)胞舉例主要生長因子的細(xì)胞來源和靶細(xì)胞舉例 稱號稱號細(xì)胞來源細(xì)胞來源主要靶細(xì)胞主要靶細(xì)胞EGF頜下腺頜下腺表皮細(xì)胞表皮細(xì)胞NGF頜下腺頜下腺神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞ET血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞肌細(xì)胞HGF胎盤或再生肝胎盤或再生肝肝細(xì)胞肝

9、細(xì)胞TGF腫瘤等惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞腫瘤等惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞ET endothelin, 內(nèi)皮素HGF hepatocyte growth factor 肝細(xì)胞生長因子TGF transforming growth factor，轉(zhuǎn)化生長因子NGF nerve growth factor, 神經(jīng)生長因子EGF epidermal growth factor, 表皮生長因子 促進(jìn)細(xì)胞生長、分化、促進(jìn)個體發(fā)促進(jìn)細(xì)胞生長、分化、促進(jìn)個體發(fā)育等方面。有些生長因子具有雙重調(diào)育等方面。有些生長因子具有雙重調(diào)理作用或負(fù)調(diào)理作用理作用或負(fù)調(diào)理作用 生長因子的生物學(xué)效應(yīng)生長因子的生物學(xué)效應(yīng)HGF促進(jìn)正常肝

10、細(xì)胞的生長，抑制肝癌細(xì)胞增殖促進(jìn)正常肝細(xì)胞的生長，抑制肝癌細(xì)胞增殖同終身長因子對不同細(xì)胞的作用有所不同同終身長因子對不同細(xì)胞的作用有所不同一種細(xì)胞可受不同生長因子調(diào)理一種細(xì)胞可受不同生長因子調(diào)理 成纖維細(xì)胞可被成纖維細(xì)胞可被EGF、胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子(insulin like growth factor, IGF)和多種和多種FGF所調(diào)理所調(diào)理,但不被但不被HGF調(diào)理調(diào)理 (取決于能否有相應(yīng)受體取決于能否有相應(yīng)受體 內(nèi)皮素除了對內(nèi)皮細(xì)胞的作用外，能夠?qū)δX、垂體的神內(nèi)皮素除了對內(nèi)皮細(xì)胞的作用外，能夠?qū)δX、垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌也有作用經(jīng)內(nèi)分泌也有作用 (取決于能否有相應(yīng)受體取決于能否有

11、相應(yīng)受體一種細(xì)胞因子可作用在不同細(xì)胞一種細(xì)胞因子可作用在不同細(xì)胞取決于細(xì)胞內(nèi)信號通路取決于細(xì)胞內(nèi)信號通路 主要的肽類生長因子家族主要的肽類生長因子家族 生長因子受體生長因子受體2絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶受體絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶受體 TGFI型受體和型受體和II型受體、骨構(gòu)成蛋白受體型受體、骨構(gòu)成蛋白受體1蛋白酪氨酸激酶受體蛋白酪氨酸激酶受體 EGF受體、受體、FGF受體、受體、PDGF受體、受體、HGF受體受體Met VEGF受體、胰島素受體受體、胰島素受體3與蛋白酪氨酸激酶與蛋白酪氨酸激酶(JAK)偶聯(lián)的受體偶聯(lián)的受體 多種白細(xì)胞介素多種白細(xì)胞介素 生長因子與疾病生長因子與疾病腫瘤腫瘤炎癥炎

12、癥心血管疾病心血管疾病細(xì)胞異常增生性疾病細(xì)胞異常增生性疾病生長因子在疾病治療中的運(yùn)用生長因子在疾病治療中的運(yùn)用NGF用于外周神經(jīng)損傷、視神經(jīng)損傷、糖尿病患者的手足用于外周神經(jīng)損傷、視神經(jīng)損傷、糖尿病患者的手足神經(jīng)損傷、腦缺血性疾病、末梢周圍神經(jīng)炎、腦功能發(fā)育神經(jīng)損傷、腦缺血性疾病、末梢周圍神經(jīng)炎、腦功能發(fā)育不全的治療等不全的治療等1直接利用生長因子促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化直接利用生長因子促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化EGF、PDGF、TGF、bFGF等用于創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍，等用于創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍，VEGF 經(jīng)過促進(jìn)血管構(gòu)成治療心腦血管疾病經(jīng)過促進(jìn)血管構(gòu)成治療心腦血管疾病 HGF 抑制肝癌細(xì)胞抑制肝癌細(xì)胞 NGF

13、 可抑制神經(jīng)源性腫瘤細(xì)胞的生長可抑制神經(jīng)源性腫瘤細(xì)胞的生長IGF2 可以作為一個肝癌檢測目的可以作為一個肝癌檢測目的第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞分化的分子機(jī)制細(xì)胞分化的分子機(jī)制一、細(xì)胞分化的特點一、細(xì)胞分化的特點 二、細(xì)胞分化的全能性和多能性二、細(xì)胞分化的全能性和多能性三、成體細(xì)胞橫向分化三、成體細(xì)胞橫向分化一、細(xì)胞分化的特點一、細(xì)胞分化的特點 接受一系列的信號分子調(diào)控接受一系列的信號分子調(diào)控 發(fā)育選擇發(fā)育選擇 細(xì)胞分化細(xì)胞分化cell differentiation指胚胎細(xì)胞獲得不同形狀、構(gòu)造和功能特征的過程指胚胎細(xì)胞獲得不同形狀、構(gòu)造和功能特征的過程二、細(xì)胞分化的全能性和多能性二、細(xì)胞分化的全能性和

14、多能性 全能性totipotency 可以分化構(gòu)成生物個體內(nèi)全部不同類型細(xì)胞的 才干。受精卵及早期的胚胎細(xì)胞都具有全能性 多能性pluripotency 細(xì)胞分化為體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞類型的才干 外部信號 如各種細(xì)胞因子內(nèi)部決議要素 如各種轉(zhuǎn)錄因子 全能性及多能性的維持 三、成體細(xì)胞的橫向分化三、成體細(xì)胞的橫向分化指一種曾經(jīng)分化的細(xì)胞類型不可逆地轉(zhuǎn)化指一種曾經(jīng)分化的細(xì)胞類型不可逆地轉(zhuǎn)化為另外一種正常分化的細(xì)胞類型為另外一種正常分化的細(xì)胞類型 第三節(jié)第三節(jié)細(xì)胞增殖與分化過程中的基因異常細(xì)胞增殖與分化過程中的基因異常一、細(xì)胞周期調(diào)控妨礙一、細(xì)胞周期調(diào)控妨礙 二、細(xì)胞分化異常與疾病二、細(xì)胞分化異常與疾病一、細(xì)胞周期調(diào)控妨礙一、細(xì)胞周期調(diào)控妨礙 細(xì)胞周期是由許多正性和負(fù)性調(diào)理因子細(xì)胞周期是由許多正性和負(fù)性調(diào)理因子有序