FDAGMP六大系統(tǒng)

1、附錄 A:每個系統(tǒng)的說明和覆蓋范圍六大系統(tǒng)：質量系統(tǒng)、設施與設備系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產系統(tǒng)、包裝與 標簽系統(tǒng)、實驗室控制系統(tǒng)。質量系統(tǒng)統(tǒng)的評估有兩個階段。第一階段為評價該質量部門是否履行了審查 和批準與生產、質量控制和質量保證相關的所有程序，并且確保這些程序適宜 于其預期用途的職責。這亦包括相關的記錄保管系統(tǒng)。第二階段為評估收集來 鑒定質量問題的資料并且可以連接到用于檢查范圍的其它主要系統(tǒng)。對于每個下述通報項目，該廠商應該備有書面和批準的程序以及援引的文 件證明。一有可能，應該通過監(jiān)察，驗證該廠商對于書面程序的遵守。這些范 圍不限于原料藥成品， 也可能包括起始原料和中間體。 這些范圍不僅可能顯示

2、 在該系統(tǒng)內的缺陷，而且可能顯示在會確保范圍擴展的其它系統(tǒng)內的缺陷。該 系統(tǒng)下所有范圍都應該被覆蓋；但是覆蓋的實際深度可以因計劃的檢查策略而 異，取決于檢查所發(fā)現(xiàn)的情況。確保履行質量部門職責的員工的適應性。如 ICHICH Q7AQ7A 2.5產品質量考察所述定期質量考察；檢查審計范圍應 該包括在該場所生產的代表性原料藥類型；檢查審計也應該檢查某一批 和與每項原料藥質量考察有關的資料記錄，以驗證該廠商的評論充分完 整；以及審計應該確認廠商已經鑒定任何動向以及已經糾正或者清除不 能接受的變化的起因。（質量和醫(yī)學方面的）投訴評價：以一種及時的方式用文件證明、評 價、調研；包括糾正舉措（如果適宜）。

3、確定投訴的方式以及原料藥批 的內部退回或者再加工/ /返工的記錄是否保證檢查的擴展。與生產和測試有關的偏差和失誤調研：用文件證明、評價、以一種及時 的方式調研的關鍵偏差以及擴展到包括任何有關的原料藥和原料；包括 糾正舉措（如果適宜）。變化控制（包括“工藝改進”：用文件證明、評價、批準、評估的重新 驗證的需要）。返回/ /回收：評估、被保證處擴展的調研、最終處置。退回：被保證處擴展的調研、糾正舉措（如果適宜）。 發(fā)放原料的系統(tǒng)。從最后一次檢查以來生產的幾批，以評價起因于加工問題的任何退回或 者轉換（即從藥用到非藥用）。妥善審定再加工和/ /或返工事件和評價對于原料質量的影響。召回（包括任何試圖回

4、收已經分銷的、不符合其規(guī)格或者所聲稱的質量 的原料藥），確定原因以及采取的糾正舉措。穩(wěn)定性不合格：被保證處擴展的調研、處置。確定穩(wěn)定性資料是否支持 原料藥復測或者失效期以及儲存條件。驗證：驗證/ /重新驗證工作的情況（例如，計算機、生產過程、分析方 法），例如驗證方案和報告的評論和批準。質量控制部門職能員工的培訓/ /資格確認。對于質量系統(tǒng)的 ICHICH Q7AQ7A 參考文獻： 2 2,質量管理 1313，變化控制 1414，原料的退回和再利用 1515,投訴和召回 1616，合同生產（包括分析）。設施和設備系統(tǒng)，該廠商應該備有書面程序和批準程序以及援引的文件證 明。一有可能，應該通過監(jiān)察

5、來驗證廠商對于書面程序的遵守。這些范圍不僅 可能顯示在該系統(tǒng)內的缺陷，而且可能顯示在會確保范圍擴展的其它系統(tǒng)內的 缺陷。除了質量系統(tǒng)以外，在為了覆蓋而選擇本系統(tǒng)時，應該覆蓋下文列舉的 所有區(qū)域；但是，覆蓋的實際深度可以因計劃的檢查策略而異，取決于檢查所 發(fā)現(xiàn)的情況。1.1. 設施清潔和維修。為了防止交叉污染的設施配置、材料流向和人員流向，包括來自于非藥品 材料的加工。特定區(qū)域或者高敏材料（例如，青霉素、B- -內酰胺類、甾類化合物、激素和細胞毒素）的密閉度控制。諸如蒸汽、氣體、壓縮空氣、加熱、通風和空調的輔助設備應該符合要求 并且妥善監(jiān)控（注：該系統(tǒng)僅包括其輸出不會整合入原料藥的輔助設備， 例

6、如用于冷卻/ /加熱夾套容器的水）。照明、下水道系統(tǒng)和廢物處置、洗滌和衛(wèi)生設施。用于建筑物內實施變化的控制系統(tǒng)。建筑物的衛(wèi)生，包括米用殺鼠藥、殺真菌劑、殺蟲劑、清潔劑和衛(wèi)生洗滌 劑。員工的培訓和資格確認。2.2. 工藝設備設備安裝、操作、性能鑒定（如果適宜）。妥善的設計、適宜的規(guī)格和對于其預期用途的合適定位。設備表面應該沒有會在（生產）過程中改變物料質量的反應性、添加性（additiveadditive ）或者吸收性。設備（例如反應器、儲藏容器）和永久安裝的工藝管道應該妥善鑒定。與設備運行有關的物質（例如潤滑劑、加熱流體或者冷卻劑）不應該接觸 起始原料、中間體、原料藥成品和容器。清潔程序和清潔

7、驗證以及衛(wèi)生處理研究應該被評價，以驗證殘余物、微生 物和內毒素污染（如果適宜）被清除到醫(yī)學限度以下。采用起源于法定標準（以美國國家標準技術研究所（NISTNIST，TheThe NationalNationalInIn stitutestitute ofof StaSta ndardsndards andand TechTech nologynology，“米國國立標準技術研究所”）、美國藥典（USPUSP 或者對方承認的確定標準的國家政府權威機構為 佳）的標準進行校準。設備合格證明、校準和維修，包括采用計算機進行合格證明/ /驗證和保障用于實施設備變化的控制系統(tǒng)。任何偏差的文件證明（質量系統(tǒng)

8、所覆蓋的關鍵偏差的調研）。員工的培訓和資格確認。對于設施和設備系統(tǒng) 的 ICHICH Q7AQ7A 參考文獻： 4 4，建筑物和設施 5 5，工藝設備 6 6，文件證明和記錄物料系統(tǒng)對于下述各項，該廠商應該備有書面程序和批準程序以及援引的文件證 明。一有可能，應該通過監(jiān)察來驗證廠商對于書面程序的遵守。這些范圍不限 于原料藥成品，也可能包括起始原料和中間體。這些范圍不僅可能顯示在該系 統(tǒng)內的缺陷，而且可能顯示在會確保范圍擴展的其它系統(tǒng)內的缺陷。除了質量 系統(tǒng)以外，在為了覆蓋而選擇本系統(tǒng)時，應該覆蓋下文列舉的所有區(qū)域；但 是，覆蓋的實際深度可以因計劃的檢查策略而異，取決于檢查所發(fā)現(xiàn)的情況。員工的培

9、訓和資格確認。起始原料和容器的鑒定。儲藏條件。所有物料和原料藥的儲備，包括在被隔離狀態(tài)下后處理過的物料，直至被 測試或者檢驗和發(fā)放。采用合適的手段和對照合適的質量規(guī)格，采集、測試或者檢驗代表性樣 品。評價關鍵物料供應商的系統(tǒng)。不符合驗收標準的任何起始原料、中間體或容器的退回。起始原料、中間體或容器的妥善再測試 / /再檢驗。按照“先進/ /先出”原則，物料和容器的使用。被退回物料的隔離和及時處置。用于生產原料藥的生產用水的適應性，包括水系統(tǒng)設計、維修、驗證和運 行（如果適宜）。用于生產原料藥的工藝過程的氣體（例如用來沖洗反應器的氣體）的適應 性，包括氣體系統(tǒng)設計、維修、驗證和運行（如果適宜）。

10、容器和密封應該沒有反應性、添加性（additiveadditive ）或者吸收性。用于實施變化的控制系統(tǒng)。計算機化過程或者自動化過程的認證 / /驗證和保障。每批原料藥成品的分銷記錄。任何偏差的文件證明（在質量系統(tǒng)下的關鍵偏差調研）。對于物料系統(tǒng)的 ICHICH Q7Q7A A參考文獻： 7 7，物料管理 1010,儲藏和分銷 4.34.3 ,水 6 6,文件證明和記錄生產系統(tǒng)述各項，該廠商應該備有書面程序和批準程序以及援引的文件證明。一有可能，應該通過監(jiān)察來驗證廠商對于書面程序的遵守。這些范圍不限 于原料藥成品，也可能包括起始原料和中間體。這些范圍不僅可能顯示在該系 統(tǒng)內的缺陷，而且可能顯示

11、在會確保范圍擴展的其它系統(tǒng)內的缺陷。除了質量 系統(tǒng)以外，在為了覆蓋而選擇本系統(tǒng)時，應該覆蓋下文列舉的所有區(qū)域；但 是，覆蓋的實際深度可以因計劃的檢查策略而異，取決于檢查所發(fā)現(xiàn)的情況。員工的培訓/ /資格確認。被批準的生產程序的確定、遵守和文件證明的實績。用于實施工藝變化的控制系統(tǒng)。對于關鍵工作和操作的控制。關鍵性偏差的文件證明和調研。選定的工藝步驟的實際收率與期望收率的比較。用于完成生產階段的妥善確定的時間限度。用于生產中間體和原料藥的主要設備的妥善鑒定。中間體規(guī)格和原料藥規(guī)格的合理性和一致性。工藝控制、測試和檢驗（例如 pHpH 溫度、純度、實際收率、澄清度）的實 施和文件證明。應該使用旨在

12、防止被取樣物料污染的程序，進行過程中取樣。反應物的回收（例如從母液或者濾液）；批準的程序和回收的物料符合適 宜于其預期用途的規(guī)格。如果在重復使用或者摻合以前溶劑符合相應的標準，可以用同樣的工藝或 者不同的工藝回收和重復使用溶劑。在多用途設備上原料藥超微粉碎（micromicro nini zatizati onon ）以及廠商采取預防措 施，以防止或者最小化交叉污染的潛勢。工藝驗證，包括計算機化過程或者自動化過程的驗證和保障。母料（mastermaster batchbatch ）生產和控制記錄。批生產和控制記錄。任何偏差的文件證明（在質量系統(tǒng)下的關鍵偏差調研）。對于生產系統(tǒng)的 ICHICH

13、Q7AQ7A 參考文獻： 6 6，文件證明和記錄 8 8，生產和過程中控制 1212,驗證 1818，由細胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產的原料藥的特殊控制至于有關發(fā)酵工藝、提取工藝和精制工藝的附加檢驗指導，同時參見7356.0002M包裝和標簽系統(tǒng)對于下述各項，該廠商應該備有書面程序和批準程序以及援引的文件證 明。一有可能，應該通過監(jiān)察來驗證廠商對于書面程序的遵守。這些范圍不限 于原料藥成品，也可能包括起始原料和中間體。這些范圍不僅可能顯示在該系 統(tǒng)內的缺陷，而且可能顯示在會確保范圍擴展的其它系統(tǒng)內的缺陷。除了質量 系統(tǒng)以外，在為了覆蓋而選擇本系統(tǒng)時，應該覆蓋下文列舉的所有區(qū)域；但 是，覆蓋的實際深度可以因

14、計劃的檢查策略而異，取決于檢查所發(fā)現(xiàn)的情況。 但是，涉及的實際深度可以因計劃的檢查策略而異，取決于檢查發(fā)現(xiàn)。員工的培訓和資格確認。包裝材料和標簽材料的驗收操作。用于實施包裝操作和標簽操作的變更的控制系統(tǒng)。經過批準的和發(fā)放后返回的標簽和貼標簽（labelinglabeling ）的妥善儲藏。用于不同原料藥而尺寸、形狀和色彩類似的標簽的控制。妥善的包裝記錄（包括所有用過的標簽的樣張）。標簽發(fā)放的控制、發(fā)出的標簽的檢查和用過的標簽的核對。粘貼標簽的原料藥成品的檢查。入庫標簽的妥善檢驗（驗證）。批號的使用、產生過度標記的批號 / /控制編號的破壞（destructiondestruction ）。一次

15、標識多個批號時，妥善隔離和控制。標簽上妥善的失效期或者復測期。包裝操作和標簽操作的驗證，包括計算機化過程的驗證和保障。任何偏差的文件證明（在質量系統(tǒng)下的關鍵偏差調研）。對于包裝和標簽系統(tǒng) 的ICHICH Q7AQ7A 參考文獻： 9 9，原料藥和中間體的包裝和識別性標簽 1717,代理商、中介商、貿易商、分銷商、重新包裝商和重新標簽 商（適宜于在生產原地以后和在制劑生產商接受以前原料藥的處 置）實驗室控制系統(tǒng)對于下述各項，該廠商應該備有書面程序和批準程序以及援引的文件證 明。一有可能，應該通過監(jiān)察來驗證廠商對于書面程序的遵守。這些范圍不限 于原料藥成品，也可能包括起始原料和中間體。這些范圍不僅

16、可能顯示在該系 統(tǒng)內的缺陷，而且可能顯示在會確保范圍擴展的其它系統(tǒng)內的缺陷。除了質量 系統(tǒng)以外，在為了覆蓋而選擇本系統(tǒng)時，應該覆蓋下文列舉的所有區(qū)域；但 是，覆蓋的實際深度可以因計劃的檢查策略而異，取決于檢查所發(fā)現(xiàn)的情況。員工的培訓/ /資格確認。實驗室操作人員的適應性。用于預期用途的設備和設施的適應性。分析儀器和設備的校準和維修程序。計算機化過程或者自動化過程的驗證和保障。參比標準；來源、純度和含量分析、以及確定當前法定參比標準適宜性的 等效性測試。色譜系統(tǒng)上系統(tǒng)適應性檢查。規(guī)格、標準和代表性取樣計劃。分析方法的驗證和確認。在正確的樣品上以及用經批準的或者立案的方法或者等效方法進行預期的 測

17、試。任何偏差的文件證明（在質量系統(tǒng)下的關鍵偏差調研）。來自于所有的測試和結果匯總的完整的分析記錄。原始數(shù)據(jù)（例如色譜圖和光譜）的質量和保管。結果匯總與原始數(shù)據(jù)的關聯(lián)；未使用數(shù)據(jù)的存在和處置。遵守非正常規(guī)格（OOSOOS OutOut ofof SpecificationSpecification）的妥善程序（包括及時完成調研）。用于確定每個原料藥工藝的完整雜質分布情況的試驗方法（注：雜質分布 情況經常與工藝相關）。妥善的留樣；留樣檢查的文件證明。穩(wěn)定性試驗程序，包括展示顯示試驗方法能力的穩(wěn)定性。對于實驗室系統(tǒng) 的 ICHICH Q7AQ7A 參考文獻： 1111，實驗室控制 6 6，文件證明和記