ICSLABA更好地實現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標文富強教授

1、主要內容主要內容GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 如何更好地實現(xiàn)如何更好地實現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期穩(wěn)定期治療目標治療目標 緩解癥狀 改善運動耐量 改善生活質量 預防疾病進展 預防和治療急性加重 降低死亡率減輕癥狀降低風險癥狀控制不佳增加未來風險癥狀控制不佳增加未來風險出現(xiàn)呼吸癥狀相關的患者，更可能發(fā)生急性加重出現(xiàn)呼吸癥狀相關的患者，更可能發(fā)生急性加重關鍵發(fā)現(xiàn)關鍵發(fā)現(xiàn)OR95%CI并發(fā)癥并發(fā)癥哮喘史1.531.211.95胃食管返流?。℅ERD）史1.371.061.78目前癥狀目前癥狀咳嗽或有粘痰1.531.191.98

2、有胸部緊縮感* 總是11.941.5691.59 經(jīng)常2.491.544.03 有時 或 很少有1.541.201.99CCQ問卷顯示中度或高度精神狀態(tài)損害*1.591.212.08行為行為在最近4周內減少用藥，自我感覺較前改善1.421.021.97*vs. 無；*vs. 低度； vs. 無。Abstract, ERS 2009CCQ：臨床COPD問卷與無慢性咳嗽、咳痰的與無慢性咳嗽、咳痰的COPD患者相比患者相比, ,有慢性咳嗽、咳有慢性咳嗽、咳痰的痰的COPD患者發(fā)生急性加重的風險顯著增加患者發(fā)生急性加重的風險顯著增加Burgel PR, et al. Chest. 2009;135:9

3、75-982.急性加重次數(shù)/患者年P0.0001中度急性加重次數(shù)/患者年P0.0001重度急性加重次數(shù)/患者年P=0.02慢性咳嗽咳痰無慢性咳嗽咳痰慢性咳嗽咳痰無慢性咳嗽咳痰慢性咳嗽咳痰無慢性咳嗽咳痰主要內容主要內容GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 如何更好地實現(xiàn)如何更好地實現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 COPD發(fā)病機制發(fā)病機制COPD的定義的定義 COPD 是一種可以預防和可以治療的常見疾病, 其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發(fā)展, 伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應的增強。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度。COPD發(fā)病機制發(fā)

4、病機制: : 增強的慢性增強的慢性炎癥反應炎癥反應Barnes PJ. Chest 2000;117;10S-14SCOPD炎癥引起小氣道阻塞炎癥引起小氣道阻塞Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.腔內炎性滲出物支氣管周纖維化肺泡支撐組織破壞氣道壁增厚，炎性細胞增生（巨噬細胞，CD8+細胞，成纖維細胞）氣道內腔正常擴張受限粘液栓阻塞小氣道淋巴濾泡COPD炎癥引起肺實質破壞炎癥引起肺實質破壞Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.肺泡壁破壞彈性喪失肺毛細血管床破壞炎癥細胞增多：巨噬細胞，CD8+淋巴細胞肺泡結構受到破壞COPD

5、炎癥與肺泡支撐結構破壞程度相關炎癥與肺泡支撐結構破壞程度相關Saetta M, et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4):894-900.氣道炎癥分數(shù) (%)(%)肺泡完整支撐組織數(shù)目8000251015204020r = - 0.80p 0.00160氣道炎癥分數(shù)越高，完整的肺泡支撐組織數(shù)目越少COPD炎癥與殘氣量增加相關炎癥與殘氣量增加相關殘氣量殘氣量 (%)CD45+ cells/mm20020005010025015020040012008001600Turato G, et al. AJRCCM 2002;166:105-110p 0.005r =

6、0.71r = 0.71P 0.005殘氣量增加和氣體陷閉導致肺過度充氣殘氣量增加和氣體陷閉導致肺過度充氣TLC：肺總量，F(xiàn)RC：功能殘氣量，RV：殘氣量，ERV：補呼氣量，IC：深吸氣量，VT：潮氣量， IRV：補吸氣量ATS 2010 正常 疾病進展 靜態(tài)過度充氣 動態(tài)過度充氣 幾年/幾十年 靜息 幾秒/幾分鐘活動靜息時氣體陷閉活動時氣體陷閉額外增加動態(tài)肺過度充氣與呼吸困難顯著相關動態(tài)肺過度充氣與呼吸困難顯著相關呼吸困難（Borg評分） 吸氣做功與通氣輸出的分離 Pes/Plmax：VT/VC 動態(tài)過度充氣 （EELV/TLC）r = 0.86p 0.001r = 0.69p 0.001r

7、 = 0.78p 0.001ODonnell DE, et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:180184EELV：呼氣末肺容量，TLC：肺總量，Pes：食道內壓，PImax：食道內壓在等容測定下的最大值；VT：潮氣量， VC：肺活量因動態(tài)過度充氣所導致的吸氣做功和實際通氣輸出的分離是COPD患者在活動時感到吸氣困難的病理生理學基礎。慢性氣流受限時發(fā)生活動性呼吸困難的慢性氣流受限時發(fā)生活動性呼吸困難的病理生理學機制病理生理學機制ODonnell DE-AJRCCM 1997;15:109-115CAL：慢性氣流受限*P=0.003正常人和氣流受限者活動時的Pes/PI

8、max和VT/VC比率斜率0.000.00癥狀限制性的漸增運動試驗斜率0.080.02 * CALPes/PimaxVT/VCVO2(ml/min/kg)Normals粘液腺增生杯狀細胞增生粘液高分泌痰中的中性粒細胞上皮的鱗形化生 巨噬細胞無基底膜增厚氣道平滑肌少量增生 CD8+淋巴細胞COPD炎癥引起粘液過度分泌炎癥引起粘液過度分泌Barnes PJ, et al 文獻出處？COPD炎癥與粘液過度分泌相關炎癥與粘液過度分泌相關Saetta et al. AJRCCM 1997;156：16331639501001500中性粒細胞中性粒細胞* p = 0.01* p = 0.03支氣管腺體中的

9、細胞數(shù)支氣管腺體中的細胞數(shù)/mm2巨噬細胞巨噬細胞支氣管炎支氣管炎對照對照*水平線代表中位值。COPD患者支氣管腺體中的中性粒細胞和巨噬細胞計數(shù)顯著高于對照組。支氣管腺體中出現(xiàn)中性粒細胞對于杯狀細胞分泌功能的激活具有重要意義，并由此導致COPD患者長期產生痰液。COPD炎癥引起粘液纖毛功能紊亂炎癥引起粘液纖毛功能紊亂Rogers DF, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2005;18:18誘發(fā)因素誘發(fā)因素有毒顆粒有毒顆粒纖毛受損纖毛受損粘膜化生粘膜化生粘蛋白合成增加粘蛋白合成增加粘液高分泌粘液高分泌粘液轉運降低粘液轉運降低細菌感

10、染細菌感染粘液纖毛功能障礙粘液纖毛功能障礙氣道炎癥氣道炎癥COPD炎癥導致氣流受限和肺過度充氣，炎癥導致氣流受限和肺過度充氣，產生臨床癥狀產生臨床癥狀Tsoumakidou M, et al. Respir Res. 2006;7:80.氣道炎癥增加 粘液分泌增加，氣道壁增厚氣道壁腫脹，支氣管收縮 氣道狹窄 血氣不匹配 肺過度充氣 氣體交換惡化 呼吸做功增加 耗氧量增加 混合靜脈血氧降低 咳嗽，咳痰，呼吸困難， 呼吸衰竭 COPD急性加重的誘發(fā)因素和本質急性加重的誘發(fā)因素和本質全身炎癥支氣管炎癥、水腫和黏液呼氣氣流受限心血管合并癥 AECOPD癥狀 動態(tài)過度充氣COPD氣道炎癥 Wedzich

11、a JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.效應誘發(fā)因素細菌病毒污染主要內容主要內容GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 如何更好地實現(xiàn)如何更好地實現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 COPD發(fā)病機制發(fā)病機制 COPD穩(wěn)定期治療穩(wěn)定期治療 主要治療藥物主要治療藥物 COPD治療靶點治療靶點 COPD未來治療方向未來治療方向COPD穩(wěn)定期主要治療藥物穩(wěn)定期主要治療藥物GOLD 2011l支氣管擴張劑：控制COPD癥狀的最主要治療措施。主要的支氣管擴張劑有2激動劑、抗膽堿能藥、茶堿類。l糖皮質激素：減少COPD未來風險的

12、主要治療措施單一吸入激素口服激素吸入糖皮質激素聯(lián)合支氣管擴張劑，在中度至極重度COPD患者中，聯(lián)合吸入糖皮質激素和長效2激動劑比各自單用效果更好，可以有效地改善肺功能和健康狀況，并減少急性加重的發(fā)生l抗生素：只用于治療感染所致的COPD急性加重。l化痰藥：治療獲益小，不推薦廣泛用于穩(wěn)定期COPD的治療。l鎮(zhèn)咳藥：不推薦常規(guī)用于穩(wěn)定期COPD的治療。l白三烯調節(jié)劑：在COPD中的研究還不充分，不推薦作為常規(guī)治療COPD治療藥物研究方向以抗炎為治療藥物研究方向以抗炎為主主Barnes PJ. Med Princ Pract 2010;19:330-8. 戒煙 尼古丁拮抗劑 疫苗 抗TGF- PPA

13、R-激動劑TGF- 類維生素A 干細胞 黏液調節(jié)劑 表皮生長因子 抗蛋白酶 中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑 金屬基質蛋白酶9抑制劑 趨化因子和介質拮抗劑抗炎治療PDE4, IKK-2, p38 MAPK, PI3K-/抑制劑PPAR-激動劑增強吸入激素敏感性是增強吸入激素敏感性是COPDCOPD未來抗炎治未來抗炎治療療最主要的方向最主要的方向 特異性炎癥介質拮抗劑/阻滯劑 抗TNF：無效 抗IL-8：無效 LTB4拮抗劑：無效 CXCR2拮抗劑：臨床研發(fā)中 廣譜抗炎治療 PDE4阻滯劑：羅氟司特有效 NF- B阻滯劑：無效且有毒性 P38 MAP激酶阻滯劑：臨床研發(fā)中 JAK阻滯劑：臨床研發(fā)中 P

14、I3激酶-/抑制劑：臨床研發(fā)中Barnes PJ. Med Princ Pract 2010;19:330-8.通過增強組蛋白去乙?；?的活性增加激素敏感性可能是將來抗炎治療最主要的方向主要內容主要內容GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 如何更好地實現(xiàn)如何更好地實現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 COPD發(fā)病機制發(fā)病機制 COPD穩(wěn)定期治療穩(wěn)定期治療 ICS/LABA優(yōu)于單一優(yōu)于單一長效支氣管擴張劑長效支氣管擴張劑 ICS/LABA減少減少COPD炎癥炎癥舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特羅舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特羅在分子和受體水平的協(xié)同互補作用在分子和受體水平的協(xié)

15、同互補作用丙酸氟替卡松沙美特羅無活性激素受體預激活b2受體蛋白合成抗炎作用無活性激素受體轉錄因子作用活性M.Johnson. Current allergy&clinical immunology 2002;15:16舒利迭舒利迭（沙美特羅替卡松）（沙美特羅替卡松）同時針對發(fā)病機制和疾病特征的治療同時針對發(fā)病機制和疾病特征的治療刺激物（如香煙煙霧）粘液纖毛功粘液纖毛功能異常能異常氣管收縮結構改變全身效應減少氣道炎癥相關的炎癥介質的釋放降低CD8+/CD4+比率，減少IL-8和TNF-的釋放協(xié)同抑制TNF誘導的IL-8釋放增加纖毛擺動頻率協(xié)同作用減少纖毛丟失逆轉平滑肌收縮減少粘液細胞的化

16、生抑制成纖維細胞介導的膠原收縮GOLD 2009Agusti AGN. Respir Med 2005;99:670-682Baker AJ et al. Eur J Pharmacol 1994;264:301-306.Hattotuwa KL et al. AJRCCM 2002;165:1592-1596.EK A et al. Allergy 1999;54:691-699.Pang L and Knox AJ. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85.Devalla JL et al. Pulm Pharmacol 1992;5:257-263

17、.Dowllling RB et al. Eur Respir J 1999;14:363-369.Johnson M and Rennard S. Chest 2001;120:258-270.Hotchkiss JA et al. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18:91-99.Mio T et al. Am J Physiol 1996;270:829-835.Calverley P et al. Lancet 2003;361:449-453.丙酸氟替卡松/沙美特羅500/50 m mg bid, 12周支氣管活檢痰中性粒細胞p=0.0378周13周舒利

18、迭: :雙效協(xié)同，具有更廣泛抗炎作用 TNF-a a舒利迭 50/500m mg安慰劑 (%)有利于SALM/FP的變化有利于安慰劑的變化肥大細胞肥大細胞p=0.022Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.安慰劑 沙美特羅/丙酸氟替卡松 基線8周13周基線-29.36(-57.8 -0.9)-31.68(-61.1 -2.3)支氣管粘膜活檢標本中的CD8+T淋巴細胞支氣管粘膜活檢標本中的巨噬細胞舒利迭 -FPP=0.01舒利迭 -安慰劑P 0.001FP-安慰劑舒利迭 -FPP=0.04舒利迭 -安慰劑P0.03FP-安慰劑FP=丙酸氟替卡松-53.4(

19、-96 -9)-98.05(-143.1 -53.0)-44.67(-90.0 1.6)治療差異(95% CI)治療差異(95% CI)-2.32(-32.5 -27.8)舒利迭舒利迭: : 雙效協(xié)同，具有更強的抗局部炎癥雙效協(xié)同，具有更強的抗局部炎癥作用作用Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943主要內容主要內容 GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 如何更好地實現(xiàn)如何更好地實現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 COPD發(fā)病機制發(fā)病機制 COPD穩(wěn)定期治療穩(wěn)定期治療 ICS/LABA優(yōu)于單一優(yōu)于單一長效支氣管擴張劑長效支氣管擴

20、張劑 ICS/LABA減少減少COPD炎癥炎癥 控制當前癥狀控制當前癥狀 癥狀癥狀 運動耐量運動耐量 生活質量生活質量舒利迭舒利迭比單一長效支氣管擴張劑比單一長效支氣管擴張劑更好緩解呼吸困難更好緩解呼吸困難治療藥物與安慰劑相比對呼吸困難改善的OR值第2天第14天Vestbo et al. Thorax 2005;60:301-304.治療2周后，舒利迭改善呼吸困難顯著優(yōu)于沙美特羅，與沙美特羅組相比改善的OR=1.4（95%CI：1.0-1.9，P=0.035）安慰劑SALFPSFCODonnell et al. Chest 2006; 160: 647-56.舒利迭舒利迭: :雙效協(xié)同，能更有

21、效改善肺功能雙效協(xié)同，能更有效改善肺功能和肺過度充氣和肺過度充氣FRC (L)RV(L)FEV1(L)IC(L)FVC(L)沙美特羅/ /氟替卡松沙美特羅安慰劑0.40.30.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5* * * * * * * *肺功能與基線相比的平均改變(L)* P0.05 vs 安慰劑； * * P0.001 vs 安慰劑； P 0.03 for 舒利迭 vs 沙美特羅8周時支氣管擴張劑前肺功能FRC：功能殘氣量；RV：殘氣量；IC：深吸氣量；FVC：用力肺活量舒利迭舒利迭比單一長效支氣管擴張劑比單一長效支氣管擴張劑更好提高運動耐量更好提高運動耐量*p 0.017

22、 vs 安慰劑p = 0.03 vs SALM沙美特羅/丙酸氟替卡松 vs 安慰劑治療后第1天 第8周 * 131132* 4986020406080100120140治療差異(秒)沙美特羅 vs 安慰劑ODonnell et al. Chest 2006;130;647-656注：目前在中國，舒利迭 50/250規(guī)格沒有獲得治療COPD適應癥INSPIRE：舒利迭舒利迭治療治療2年，比單一長效支氣年，比單一長效支氣管擴張劑顯著改善生活質量，且持續(xù)保持改善管擴張劑顯著改善生活質量，且持續(xù)保持改善Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008;177:19-26*P=0.021

23、VS噻托溴銨*P=0.019 VS噻托溴銨P=0.030 VS噻托溴銨P=0.038 VS噻托溴銨10.50-0.5-1-1.5-2-2.5-3周SGRQ總評分較基線水平的改變*0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104舒利迭噻托溴銨主要內容主要內容 GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 如何更好地實現(xiàn)如何更好地實現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標穩(wěn)定期治療目標 COPD發(fā)病機制發(fā)病機制 COPD穩(wěn)定期治療穩(wěn)定期治療 ICS/LABA優(yōu)于單一優(yōu)于單一長效支氣管擴張劑長效支氣管擴張劑 ICS/LABA減少減少COPD炎癥炎癥 控制當前癥狀控制當前癥

24、狀 減少未來風險減少未來風險 急性加重急性加重 疾病進展疾病進展 死亡率死亡率TORCH: 舒利迭舒利迭治療治療3年，年，比比單一長效支氣管擴張劑單一長效支氣管擴張劑更顯著更顯著減少減少中重度中重度急性加重急性加重Calverley et al. NEJM 2007*與安慰劑相比p 0.001; 與沙美特羅相比p = 0.002; 與丙酸氟替卡松相比p = 0.024急性加重平均次數(shù)/年1.130.97*0.93*0.85*00.20.40.60.811.2安慰劑沙美特羅丙酸氟替卡松舒利迭2012 GSK慢阻肺學院版權所有TORCH:舒利迭舒利迭治療治療3年，年，比比單一長效支氣管擴張劑單一長

25、效支氣管擴張劑更顯著更顯著延緩延緩疾病進展疾病進展*與安慰劑相比, P=0.003 , *P0.001注：這是事后分析Celli et BR al. AJRCCM 2008; 178: 3323380-20-30-40-50-60-10-55安慰劑-42*沙美特羅-42*氟替卡松-39*舒利迭校正后的FEV1減退速度 (mL/年)-30非COPD者SRD-2012-SS-03-10972012 GSK慢阻肺學院版權所有 INSPIRE研究：與單一長效支氣管擴張劑相比，研究：與單一長效支氣管擴張劑相比，舒利迭舒利迭顯著降低死亡風險達顯著降低死亡風險達52%Wedzicha JA, et al.

26、AJRCCM 2008;177:19-26治療時間（周）死亡風險下降 52%*在治療結束后2周，7名患者被排除出分析 (3名為SFC組, 4名為TIO組)治療期間的 Cox比例風險模型分析*01326395265789110401234567死亡發(fā)生率 (%) (%)舒利迭噻托溴銨8HR 0.48(95% CI 0.27, 0.85)P=0.012SRD-2012-SS-03-1097舒利迭舒利迭: : 最大程度實現(xiàn)最大程度實現(xiàn)COPD的管理目的管理目標標38 全面控制COPD獲得獲得當前癥狀預測因子預測因子 未來風險通過以下因素評估通過以下因素評估通過以下因素評估通過以下因素評估癥狀急性加重

27、控制減少運動耐量生活質量未來風險疾病進展死亡率總總 結結 GOLD2011 COPD穩(wěn)定期治療目標是緩解癥狀，降低風穩(wěn)定期治療目標是緩解癥狀，降低風險險 COPD患者其癥狀的產生與患者其癥狀的產生與慢性增強的炎癥反應密切相關，慢性增強的炎癥反應密切相關，癥狀控制不佳則增加未來風險癥狀控制不佳則增加未來風險 和單一長效支氣管擴張劑相比，舒利迭和單一長效支氣管擴張劑相比，舒利迭能更有效的緩解能更有效的緩解癥狀，減少未來風險癥狀，減少未來風險COPD的定義的定義 COPD 是一種可以預防和可以治療的常見疾病, 其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發(fā)展, 伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應的增強。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度。COPD炎癥引起小氣道阻塞炎癥引起小氣道阻塞Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.腔內炎性滲出物支氣管周纖維化肺泡支撐組織破壞氣