設(shè)備的清潔驗證

1、_第四節(jié)設(shè)備的清潔驗證關(guān)于清潔驗證的原理及方法將在第三篇第二章詳細(xì)介紹，制劑生產(chǎn)驗證各章亦對相應(yīng)設(shè)備的清洗驗證要點(diǎn)進(jìn)行介紹，可以參閱這些章節(jié)的內(nèi)容?？紤]到制藥設(shè)備驗證的完整性，應(yīng)包括設(shè)備的確認(rèn)，變動控制程序、儀器儀表的校準(zhǔn)和清洗驗證。在此對設(shè)備的清潔驗證從方法上作簡單介紹。設(shè)備清洗有自動清洗和人工清洗兩種方法，或者兩種方法的結(jié)合。所謂清洗是從工藝設(shè)備或貯存設(shè)備中清除污染物的工藝過程，以保證設(shè)備能夠安全地進(jìn)行下一步的產(chǎn)品生產(chǎn)，它包括清洗、消毒和貯存。設(shè)備清潔驗證的目的是通過測試證明該設(shè)備的自動清洗程序(CIP) 或人工清洗程序能夠清除設(shè)備部件上的活性藥物殘留物，并達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)，并證明此清

2、潔程序具有穩(wěn)定性和重演性。一、設(shè)備清潔驗證中常用的術(shù)語1) 人體接觸劑量限度 (SEL ，Subject Eposure Limit) 。指一個沒有藥理學(xué)和毒理學(xué)經(jīng)驗的人可以接觸的某一藥物的暴露劑量。2) 允許殘留濃度 (ARL ， Allowable Residual Limit) 指某一設(shè)備經(jīng)清洗后，其表面殘留的藥物 (或清潔劑 )的最大允許量。3) 活性成分 (API ， ActivePharmaceuticallngredient ；或ADS ， ActiveDrugSubstance) ：指在某一藥物中代表效用的物質(zhì)。這種物質(zhì)在制造、工藝或包裝過程中就變成了一精品資料_種活性成分或者

3、藥物的最終成型形式。活性成分在疾病診斷、治療、緩解、處理或預(yù)防方面提供藥理上的活力或其他直接的作用，以致影響人體或動物的組織和功能。API 在工藝制造過程中產(chǎn)生，如： 化學(xué)合成； 發(fā)酵； 重組 DNA或其他生物工藝； 從自然資源上分離或取得； 其他工藝的任何組合等。對設(shè)備清潔驗證來說，API 包括中間體及成品。一般來說，SEL、 ARL的允許值應(yīng)從藥物安全評價部門獲取。二、驗證設(shè)計在驗證取樣測試時，若發(fā)現(xiàn)洗過的設(shè)備明顯不干凈，應(yīng)立即停止驗證，有明顯的殘留物存在表明現(xiàn)有的清潔程序是不合適的，因此必須在驗證開始前重新評價清潔程序。從某種意義上來說，清潔驗證就是對清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的驗證。清潔驗證主要

4、是通過擦拭取樣法和沖洗取樣法對活性成分APl 進(jìn)行測試。另外可根據(jù)日常使用的需要，增加一些其他項目的測試，如清潔劑、酸液、溶劑、消毒劑等殘留量的測試。大部分企業(yè)在設(shè)備清洗中使用的清潔劑是水(包括飲用水、 純化水和注射用水)，原因之一就是使用化學(xué)清潔劑要作清潔劑殘留量的測試，從而增加清洗的難度。制造部門在設(shè)備清潔程序中任何關(guān)于清潔劑、溶劑、添加劑的改變必須填寫變動控制表，得到批準(zhǔn)后執(zhí)行。并非所有的設(shè)備清潔驗證需做活性成分APl的測試。根據(jù) APl 是否在特殊的清潔劑或精品資料_溶劑中溶解而使設(shè)備難以清洗的程度來對APl的濃度作出評價o APl 允許濃度可根據(jù)公式來計算，如果人體接觸劑量限度SEL

5、太低無法達(dá)到時，可用替代基質(zhì)來覆蓋所有的產(chǎn)品。(一 )驗證次數(shù) 必須經(jīng)過連續(xù)3 次成功的試驗。 若能證明活性藥物和清，潔劑的殘留物均在可接受限度內(nèi)， 清潔驗證方可認(rèn)為是成功的。清潔驗證過程中清潔設(shè)備的用水必須符合相應(yīng)法規(guī)的測試要求 (如注射用水、純化水標(biāo)準(zhǔn)等)。清潔后設(shè)備的表面應(yīng)均無肉眼可見的產(chǎn)品、溶液或清潔殘留物的痕跡。 若水在設(shè)備表面形成一層均勻的膜時，則可認(rèn)為表明該設(shè)備已清潔干凈。 對新產(chǎn)品進(jìn)行評估，決定是否需要額外的清潔驗證研究項目。假如該新產(chǎn)品證明是最難以清潔的和在使用同一設(shè)備的所有產(chǎn)品基質(zhì)中允許殘留濃度ARL 是最低的物質(zhì)， 那么在前 3 批產(chǎn)品試驗中必須要對設(shè)備清潔程序的驗證進(jìn)行

6、評價。(二 )清潔驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)3 次連續(xù)的驗證中所收集的樣品測試結(jié)果，必須都符合允許值。1棉球擦拭取樣法(1) 對非專用設(shè)備與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面上取得樣品必須符合活性成分APl和清潔劑的允許殘留濃度ARL 。(2) 對專用設(shè)備只需對清潔劑的允許殘留濃度ARL進(jìn)行測定。 現(xiàn)在許多企業(yè)都使用專用設(shè)備 (如箱型 BIN 混合機(jī)，可以配備許多BIN) 來生產(chǎn)，以減少設(shè)備清潔驗證的次數(shù)和難度。(3) 允許殘留濃度ARL的計算精品資料_ARL SEL VSF( 驗證安全系數(shù) ) 式中， SEL是指 1d 內(nèi) 1 個病人在服用1 種藥物時，另 1 種藥物的殘留物在該藥物中的最大允許量。2沖洗水取樣法1)

7、對非專用設(shè)備最后一次沖洗水中的活性成分APl濃度必須小于等于根據(jù)SEL計算出來的允許殘留濃度 ARL 值。最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑 )的濃度必須小于等于藥物評價部門規(guī)定的允許殘留濃度 ARL 值。2) 對專用設(shè)備最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑 )的濃度必須小于等于藥物評價部門規(guī)定的允許殘留濃度ARL值。3) 允許殘留濃度 ARL 的計算 (一般用于容器、貯罐設(shè)備的清洗)ARL SEL VSF( 驗證安全系數(shù) )3.微生物測試當(dāng)產(chǎn)品放行時需做微生物分析，其使用的設(shè)備在清潔驗證時需在與產(chǎn)品接觸設(shè)備的表面進(jìn)行微生物取樣及測試。棉簽擦拭法的合適標(biāo)準(zhǔn)一般為100CFU 10in2(2in 5in ，l

8、in=0.精品資料_0254m) 或 100CFU 65 cm2(5cm 13cm) 。三、設(shè)備清潔驗證步驟根據(jù)清潔程序的規(guī)定和要求或事先設(shè)定一個程序?qū)υO(shè)備進(jìn)行清潔，應(yīng)對整個清潔過程作詳細(xì)的記錄，記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：進(jìn)行清潔驗證設(shè)備的圖紙(應(yīng)在圖紙上標(biāo)出取樣點(diǎn))，設(shè)備一覽表 (包括設(shè)備名稱、廠商、能力、型號和序號等)，清潔過程中的各項參數(shù)，清潔后的檢查情況。設(shè)備清潔完成后則應(yīng)根據(jù)要求進(jìn)行取樣。1決定各藥品中最難清潔物質(zhì)對于有多個活性成分的藥品(如多組分藥品、 復(fù)方制劑 )，以最難溶解的活性成分作為最難清潔物質(zhì)。2確定 ARL值根據(jù)資料或?qū)Ρ雀魉幤坊钚猿煞?也是最難清潔的物質(zhì))，計算 ARL值。3

9、非專用設(shè)備的清潔如某一設(shè)備是非專用設(shè)備，各種產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中均使用，測試要求包括： 設(shè)備清潔后的目檢； 對選定藥品某個活性成分殘留物的測試；微生物測試。4決定設(shè)備使用后至清潔的周期精品資料_若驗證中確定最大周期是72h ，那么驗證試驗所選擇的周期必須應(yīng)用到日常正常的設(shè)備清潔程序中，除非有新的驗證加以更正。5設(shè)備的干燥、貯存和微生物測試最后清洗后，應(yīng)根據(jù)貯藏條件對設(shè)備進(jìn)行干燥，以防止微生物生長。干燥和貯存的程序必須與驗證測試條件一致。 選擇最難清潔部位并以此作為取樣點(diǎn)。 清潔后的設(shè)備貯存方法須能防治污染(例如置于密閉處)。6分析測試方法測試儀器對API 殘留物必須有足夠的靈敏度，能夠測量所研究化

10、學(xué)實(shí)體的ARL的濃度。測試 (檢驗 )方法必須經(jīng)過驗證。7決定取樣方法在驗證前預(yù)先制訂取樣計劃，根據(jù)提供的設(shè)備圖紙來確定取樣的位置，設(shè)備取樣一般在設(shè)備表面目檢后，采用棉簽法或水沖法來進(jìn)行。如果目檢過程中發(fā)現(xiàn)設(shè)備表面不清潔，則隨后的取樣就不必進(jìn)行了。明顯的污染說明此清潔程序不能對設(shè)備進(jìn)行充分的清潔，故在繼續(xù)進(jìn)行驗證前必須重新對清潔程序進(jìn)行評估和修正。用棉簽法采集樣品時，設(shè)備的表面系指設(shè)備與藥物接觸的表面，取樣點(diǎn)應(yīng)是設(shè)備的主精品資料_要部位， 且應(yīng)從設(shè)備與藥品接觸的表面中最難清潔的部位取樣。設(shè)備的取樣點(diǎn)一般不得少于3 個。若此設(shè)備是小型設(shè)備且取樣點(diǎn)具有代表性的話，則可以減少取樣數(shù)量。若設(shè)備的某些表

11、面并不接觸藥品，但可能會對產(chǎn)品造成潛在的污染，則也可以加以取樣。當(dāng)有些設(shè)備表面不可能或不適合用棉簽取樣時，可采用水沖洗法進(jìn)行取樣。水沖洗法的水樣不是取自為清潔而沖洗設(shè)備的最后用水，而是在設(shè)備清潔結(jié)束后，用于沖洗設(shè)備表面并收集起來的用于樣品分析的水。沖洗水的用量應(yīng)能足以使設(shè)備所有表面得到潤濕并提供足夠的量以便進(jìn)行分析測試。用作沖洗水的注射用水或純化水應(yīng)事先取樣，以便進(jìn)行對照分析。棉簽法的要點(diǎn)如下。據(jù)設(shè)備情況決定試驗中的取樣方法，一般設(shè)備表面用棉簽取樣。假設(shè)產(chǎn)品殘留物在設(shè)備表面分布均勻，所有取樣點(diǎn)的測試結(jié)果不大于ARL 。 棉簽取樣點(diǎn)應(yīng)代表整個清潔的設(shè)備表面，并以最難清潔部位為取樣點(diǎn)。在驗證方案中

12、應(yīng)圖示設(shè)備取樣點(diǎn)位置。棉簽樣只能從接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面取得。棉簽樣的面積是65cm2左右。取完樣的棉簽應(yīng)放入10ml的溶劑中并蓋緊蓋子。8清潔驗證監(jiān)控(1) 準(zhǔn)備設(shè)備簡圖為需要進(jìn)行清潔驗證的每個設(shè)備準(zhǔn)備圖紙，并標(biāo)出棉簽取樣的位置。精品資料_(2) 準(zhǔn)備設(shè)備一覽表 列出設(shè)備 (包括自動清洗設(shè)備和周轉(zhuǎn)容器 )名稱、廠商、能力、型號和序列號。(3) 記錄清洗循環(huán)參數(shù) 應(yīng)盡量使有關(guān)自動清潔的各項變量標(biāo)準(zhǔn)化， 盡可能加以控制并測量，并記錄以下參數(shù) (包括設(shè)定值和實(shí)際值 )： 設(shè)備使用后的“清洗”周期； 為進(jìn)行清潔而引起的設(shè)備拆除程度； 預(yù)洗參數(shù) (例如弄濕、刮除、浸泡時間，溫度，溶液，用量等)； 每一清潔

13、階段的水質(zhì)(飲用水、熱水、純化水等)； 洗滌時水的壓力和流量、水溫、水量、洗滌時間； 每一沖洗階段重復(fù)的次數(shù)； 水沖洗的方法(例如電動噴射、浸沒、手工擦洗、其他)； 噴淋頭的數(shù)量和類型； 沖洗水的質(zhì)量； 沖洗水的壓力或流量、水溫、水量、沖洗時間；? 沖洗水的排水方法；? 沖洗的次數(shù)；? 干燥方法 (例如壓縮空氣、自然干燥、加熱)和條件 (例如在環(huán)境控制區(qū)、層流下 )；精品資料_? 貯存時間；? 貯存條件 (例如潔凈度 100 000 級 )。注：設(shè)備手工清洗的程序和操作參數(shù)可根據(jù)實(shí)際情況盡可能詳細(xì)地記錄下來，表2 35 是某一設(shè)備手工清潔驗證記錄表。設(shè)備手工清潔程序完成后，今后日常的清洗操作必

14、須遵循已驗證的規(guī)則。所有的操作參數(shù)如介質(zhì)、壓力、溫度、用力大小、閥門開啟度等必須大于驗證時的參數(shù)。或者在擬定驗證方案時，將驗證時的操作參數(shù)設(shè)定得比日常操作時小，如最終沖洗水的水溫平時為65，那么驗證時可設(shè)定為55 。9分析測試的要求對于制造一個單一產(chǎn)品的專用設(shè)備，若在清潔過程中使用清潔劑的話，則驗證分析時必須進(jìn)行清潔劑殘留物的測試；若產(chǎn)品放行前要進(jìn)行微生物分析的話，則設(shè)備清潔后應(yīng)立即取樣， 并進(jìn)行微生物測試；對于制造多類產(chǎn)品的非專用設(shè)備，還必須增加活性藥物殘留量的測試。最具活性的產(chǎn)品或最難清潔的產(chǎn)品應(yīng)被視為“最惡劣條件 ，”用其代表所有產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗證。若某設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品中既有最具活性，又有最

15、難清潔的原料或成分，則取其中ARL值比較低的產(chǎn)品作為清潔驗證的代表產(chǎn)品。當(dāng)某一設(shè)備要用于新產(chǎn)品生產(chǎn)時，一般需對新產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗證，而對于那些具有高毒性的產(chǎn)品則應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行清潔驗證。四、清潔驗證失敗的調(diào)查精品資料_若清潔驗證的最后測試結(jié)果證明驗證未達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)而失敗的話，則應(yīng)對驗證過程進(jìn)行全面的調(diào)查， 以查清造成失敗的真正原因，然后根據(jù)失敗的性質(zhì)采取相應(yīng)的措施。對于與驗證過程無關(guān)的、有明顯原因的失敗(諸如機(jī)器故障、動力故障、分析錯誤等)，這次試驗可不作為整個驗證的一部分，但這個失敗的記錄應(yīng)收集在驗證報告中，并且這個失敗并不證明早先試驗的無效。對于與驗證有關(guān)的失敗(諸如清潔過程未按規(guī)定的清潔程序進(jìn)行

16、)或無明確原因的失敗 (如沒有明顯理由)，則必須重新進(jìn)行連續(xù)3 次的試驗。 這次失敗應(yīng)有記錄，但不必歸人驗證檔案中。五、清潔程序的制訂要進(jìn)行清潔驗證，首先必須對有關(guān)設(shè)備制訂相應(yīng)的清潔程序，然后根據(jù)此程序進(jìn)行設(shè)備的清潔，再通過取樣和測試分析對此程序加以驗證，或根據(jù)已有的清潔SOP作驗證。清潔程序應(yīng)包括以下內(nèi)容。1清潔周期的確定生產(chǎn)部門根據(jù)生產(chǎn)的需要，制訂設(shè)備使用結(jié)束和清潔的周期。根據(jù)實(shí)際作業(yè)情況，清潔周期的確定一般需考慮以下幾個因素： 連續(xù)進(jìn)行數(shù)批同品種產(chǎn)品或中間體的生產(chǎn)后； 更換不同品種產(chǎn)品或中間體生產(chǎn)時； 設(shè)備經(jīng)過重大檢修后； 突發(fā)事件的發(fā)生使設(shè)備受污時；精品資料_ 設(shè)備閑置超過一定時間且又

17、需重新啟用時。在進(jìn)行設(shè)備清潔驗證的過程中也應(yīng)按此周期實(shí)施清潔工作，且在清潔驗證通過后，正常生產(chǎn)過程中的設(shè)備清潔周期應(yīng)不大于此時間。2清潔部位的確定用于藥品生產(chǎn)的設(shè)備根據(jù)其生產(chǎn)產(chǎn)品相同與否，可分為專用設(shè)備和非專用設(shè)備。所謂專用設(shè)備即指那些用于生產(chǎn)同一類產(chǎn)品的設(shè)備；而非專用設(shè)備則指那些用于制造若干不同產(chǎn)品的設(shè)備。 一般而言， 根據(jù)設(shè)備的用途、設(shè)備表面的類型和特征以及設(shè)備的結(jié)構(gòu)來確定設(shè)備的待清潔部位，以達(dá)到去除污染的目的。3清潔劑的選擇設(shè)備清潔程序中選擇合適的清潔劑是尤為重要的，一般而言主要根據(jù)清潔劑本身不同的化學(xué)性質(zhì)、去污能力、實(shí)驗室的評估以及以往設(shè)備清潔的經(jīng)驗來確定清潔劑的類型。4清潔工具和場地

18、的規(guī)定清潔程序中應(yīng)注明清潔過程中所使用的工具，諸如抹布、刷子等的類型；清潔的場地也要明確，一般采用就地清潔和專用場所(清潔間 )清潔兩種方法。5清潔參數(shù)的確定清潔程序中必須對整個清潔過程中設(shè)備的拆裝操作有詳細(xì)的描述；清潔過程中的技術(shù)參數(shù)應(yīng)盡可能使有關(guān)手工清潔的各項變量標(biāo)準(zhǔn)化，而這些技術(shù)參數(shù)的確定應(yīng)盡可能便于測量控制和記錄。 這些技術(shù)參數(shù)一般應(yīng)包括下列內(nèi)容：清潔前預(yù)處理 ( 刮除或浸泡 )，參數(shù) (例如時精品資料_間、溫度、溶劑、用量等)，清潔用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)洗滌時間，洗滌水的壓力、流量、溫度和用量，洗滌的次數(shù)，所使用溶劑的名稱、濃度和用量，所使用清潔劑的名稱、濃度和用量，水洗的方法 (例如

19、電動噴射、浸沒、手工洗滌等)，沖淋水的質(zhì)量，沖淋持續(xù)時間，沖淋水的壓力、流量、溫度和用量，沖淋的次數(shù)，沖淋的方法，手工清洗用力大小等。根據(jù)設(shè)備的不同， 清潔操作的順序、方法和要求也不盡相同。這些都應(yīng)在各自清潔程序中作明確而詳細(xì)的描述。6設(shè)備的干燥和貯存清潔結(jié)束后應(yīng)對設(shè)備進(jìn)行干燥以防止微生物的生長。設(shè)備的干燥一般可采用潔凈的壓縮空氣吹淋、 自然干燥或加熱干燥等方法。清潔干燥后設(shè)備的貯存方法須能防止污染，須明確貯存時間和貯存條件(例如貯存室的潔凈度和溫度、濕度要求等)。7清潔后的檢查設(shè)備的整個清潔工作完成后應(yīng)對清潔工作進(jìn)行檢查，可采用目檢的方法。檢查的內(nèi)容包括： 設(shè)備內(nèi)、外表面清潔情況的判定，尤其

20、應(yīng)仔細(xì)檢查那些關(guān)鍵部位和難以清潔的部位； 清潔記錄是否及時、 完整、清晰和規(guī)范； 清潔后的設(shè)備是否有“已清潔 ”的狀態(tài)牌。清潔檢查結(jié)束后，檢查者應(yīng)在檢查記錄表上簽名認(rèn)可。若在檢查中發(fā)現(xiàn)清潔沒有達(dá)到要求，則應(yīng)重新對設(shè)備進(jìn)行清潔。六、驗證報告的完成清潔驗證結(jié)束后，各驗證部門應(yīng)將自己負(fù)責(zé)部分的驗證數(shù)據(jù)和資料匯總，并起草相關(guān)部分的報告， 然后交驗證部統(tǒng)一匯總，對每一部分加以復(fù)核，在此基礎(chǔ)上起草一份完整的驗精品資料_證報告，送交驗證委員會審批。一份完整的清潔驗證報告應(yīng)包括驗證方案、清潔程序、 設(shè)備一覽表、清潔參數(shù)、分析測試數(shù)據(jù)、驗證總結(jié)等內(nèi)容。七、驗證報告的審查和批準(zhǔn)驗證委員會應(yīng)按照相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)對驗證報告

21、中所列的各項技術(shù)參數(shù)、驗證過程和測試分析結(jié)果逐一加以審查， 以確保所實(shí)施的清潔驗證對正常生產(chǎn)過程中的設(shè)備清潔和質(zhì)量控制具有可重復(fù)性。 若提交的驗證報告符合規(guī)定的要求，則應(yīng)簽署驗證合格報告以正式批準(zhǔn)該清潔驗證項目的通過。生產(chǎn)部門在收到清潔驗證合格證后，可根據(jù)驗證的技術(shù)參數(shù)和清潔程序制訂詳細(xì)的清潔操作規(guī)程SOP ，并進(jìn)行全面的培訓(xùn)，以確保驗證過程中所使用的程序能切實(shí)得以執(zhí)行。第二章清潔驗證第一節(jié)概要在藥品生產(chǎn)的每道工序完成后，對制藥設(shè)備進(jìn)行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。 產(chǎn)品生產(chǎn)后， 總會殘留若干原輔料和微生物。微生物在適當(dāng)?shù)臏貪穸认乱詺埩粑镏械挠袡C(jī)物為營養(yǎng)可大量繁殖，產(chǎn)生各種代謝物，從

22、而大大增加殘留物的復(fù)雜性和危害程度。顯然， 如果這些殘留的原輔料、微生物和其代謝產(chǎn)物進(jìn)入下批生產(chǎn)過程，必然對下批產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。因此，必須通過清洗將這些污染源從藥品生產(chǎn)的循環(huán)中除去。嚴(yán)格地講， 絕對意義上的、 不含任何殘留物的清潔狀態(tài)是不存在的。在制藥工業(yè)中， 清潔的概念就是指設(shè)備中各種殘留物 （包括微生物及其代謝產(chǎn)物）的總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。 通過有效的清洗，可將上批生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會影響精品資料_下批產(chǎn)品療效、 質(zhì)量和安全性的程度。由于有效的清洗除去了微生物繁殖需要的有機(jī)物，創(chuàng)造了不利于微生物繁殖的客觀條件，便于將設(shè)備中的微生物污染控制

23、在一定水平。設(shè)備的清潔程度，取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法。對于確定的設(shè)備和產(chǎn)品，清潔效果取決于清洗的方法。書面的、 確定的清洗方法即所謂的清潔規(guī)程，應(yīng)包括清洗方法及影響清潔效果的各項具體規(guī)定，如清洗前設(shè)備的拆卸、清潔劑的種類、濃度、溫度、清洗的次序和各種參數(shù)， 清洗后的檢查或清潔效果的確認(rèn)等以及生產(chǎn)結(jié)束后等待清洗的最長時間及清洗后至下次生產(chǎn)的最長存放時間等。設(shè)備的清洗必須按照清潔規(guī)程進(jìn)行。各種版本的GMP 都規(guī)定必須對清潔規(guī)程進(jìn)行驗證。清潔驗證就是通過科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按規(guī)定方法清潔后的設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。驗證結(jié)論的準(zhǔn)確性與完整性，是驗證的核

24、心。驗證的方法學(xué)是保證驗證結(jié)論完整可靠的關(guān)鍵。從方法學(xué)上考慮，科學(xué)、完整的清潔驗證一般可按以下幾個工作階段依次進(jìn)行(圖31)。精品資料_1開發(fā)階段根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝等因素擬定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對清潔人員進(jìn)行操作培訓(xùn)。2方案準(zhǔn)備階段對生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行詳細(xì)考察，確定有代表性的，難清潔的部位作為取樣點(diǎn)；計算設(shè)備的內(nèi)表面積； 根據(jù)產(chǎn)品的相關(guān)性質(zhì)選定某種物質(zhì)作為參照物質(zhì)，確定清潔后允許的最大殘留量為 合格標(biāo)準(zhǔn)，驗證中通過檢驗其含量確定設(shè)備清潔的程度，必要時還要考察清潔的殘留量；根據(jù)驗證共同要求制訂并批準(zhǔn)驗證方案；開發(fā)驗證有關(guān)取樣方法和檢驗方法，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。在驗證開始前需對有關(guān)人員

25、進(jìn)行培訓(xùn)。3方案實(shí)施階段精品資料_按照批準(zhǔn)的驗證方案開展試驗獲取數(shù)據(jù)，評價結(jié)果，得出結(jié)論。如驗證的結(jié)果表明清潔程序無法確保設(shè)備清潔達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，則需查找原因、 修改程序并重新驗證，直至結(jié)果合格。4監(jiān)控及再驗證階段對已驗證并投入運(yùn)行的清潔方法進(jìn)行監(jiān)控，對清潔方法的變更實(shí)行變更管理，根據(jù)監(jiān)測的結(jié)果來看各種生產(chǎn)活動中，所采用的清潔方法能達(dá)到的實(shí)際效果，以確定再驗證的周期進(jìn)行再驗證。第二節(jié)清潔方法的制訂一、清潔方式工藝設(shè)備的清潔，通常可分為手工清潔方式和自動清潔方式，或兩者的結(jié)合。手工清潔方式的特征是主要由人工持清潔工具，按預(yù)定的要求清洗設(shè)備，根據(jù)目測確定清潔的程度，直至清潔完成。 常用的清潔工具一般

26、有能噴灑清潔劑和淋洗水的噴槍，刷子、尼龍清潔塊等。清洗前通常需要將設(shè)備拆卸到一定程度并轉(zhuǎn)移到專門的清洗場所。自動清潔方式的特點(diǎn)是由自動化的專門設(shè)備按一定的程序自動完成整個清潔過程的方式。通常只要將清洗裝置同待清洗的設(shè)備相連接，由清洗裝置按預(yù)定的程序完成整個清潔過程，整個清潔過程通常不需要人工檢查已清潔的程度，乃至干預(yù)程序的執(zhí)行。這兩種主要的清潔方式在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用很廣，清潔方式的選擇應(yīng)當(dāng)全面考慮設(shè)備的材料、結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品的性質(zhì)、設(shè)備的用途及清潔方法能達(dá)到的效果等各個方面。舉例來說， 如果設(shè)備體積龐大且內(nèi)表面光滑無死角；生產(chǎn)使用的物料和產(chǎn)品易溶于水或一定的清潔劑，這種情況下比較適合采用自動或半自動的

27、在線清洗方式：清潔劑和淋洗水在泵的驅(qū)動下以一定的溫度、壓力、速度和流量流經(jīng)待清洗設(shè)備的管精品資料_道，或通過專門設(shè)計的噴淋頭均勻噴灑在設(shè)備內(nèi)表面從而達(dá)到清洗的目的。大容量注射劑的配制系統(tǒng)多采用這種方式。如果生產(chǎn)設(shè)備死角較多，難以清潔， 或生產(chǎn)的產(chǎn)品易粘結(jié)在設(shè)備表面、 易結(jié)塊， 則需要進(jìn)行一定程度的拆卸并用人工或?qū)Ｓ迷O(shè)備清洗。大容量注射劑的灌裝機(jī)、小容量注射劑的灌裝機(jī)、膠囊填充機(jī)及制粒機(jī)、壓片機(jī)等一般都可采用采用人工清洗方式。不管采取何種清潔方式，都必須制定一份詳細(xì)的書面規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清洗程序，從而保證每個操作人員都能以相同的方式實(shí)施清洗，并獲得相同的清潔效果。這是進(jìn)行清潔驗證的前提。從

28、保證清潔重現(xiàn)性及驗證結(jié)果的可靠性出發(fā)，清潔規(guī)程至少應(yīng)對以下方面作出規(guī)定。清潔開始前對設(shè)備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求。所用清潔劑的名稱、成分和規(guī)格。清潔溶液的濃度和數(shù)量。清潔溶液的配制方法。清潔溶液接觸設(shè)備表面的時間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)。淋洗要求。生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間。連續(xù)生產(chǎn)的最長時間。已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間。二、清潔規(guī)程的要點(diǎn)精品資料_1.拆卸應(yīng)規(guī)定清潔一臺設(shè)備需要拆卸的程度。大多數(shù)設(shè)備，如大容量注射劑的灌裝機(jī)、一步制粒機(jī)等在清潔前需要預(yù)先拆卸到一定程度，小針的灌裝機(jī)則幾乎可以說是完全拆卸。應(yīng)有書面的、內(nèi)容清晰完整的拆卸指導(dǎo)，最好附有圖表或示意圖，以使操作

29、人員容易理解。2預(yù)洗 /檢查預(yù)洗的目的是除去大量的(可見的 )殘余產(chǎn)品或原料， 為此后的清潔創(chuàng)造一個基本一致的起始條件。由于清潔規(guī)程往往不是專用的，它需要適用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品和濃度或劑量規(guī)格的通用設(shè)備， 以簡化管理及操作，因此需進(jìn)行預(yù)洗。預(yù)洗的作用是確立一個相對一致的起始點(diǎn)，以提高隨后各步操作的重現(xiàn)性。預(yù)洗所使用水質(zhì)不必苛求，通常飲用水或經(jīng)一定程度凈化(如過濾 )的飲用水已經(jīng)足夠。使用水管或手持高壓噴槍以新鮮的流水沖洗設(shè)備以除去殘留物。對于殘留物物理性質(zhì)差異較大的情況，有的企業(yè)希望制定一份產(chǎn)品與預(yù)洗參數(shù)如水溫、壓力、時間等一一對應(yīng)的對照表，由操作人員按實(shí)際產(chǎn)品選擇參數(shù)。這種方法在實(shí)施時并不十分理

30、想。由于操作人員的素質(zhì)及習(xí)慣，從一大堆方案中去選擇應(yīng)當(dāng)采用的方案反而容易造成差錯。比較簡單而切合實(shí)際的方法是讓操作者檢查是否還有可見的殘留物，讓他們持續(xù)噴淋設(shè)備直至可見殘留物消失，以此作為預(yù)洗的終點(diǎn)。 因此， 操作者判斷預(yù)洗完成與否的標(biāo)準(zhǔn)必須盡可能的明確，特別是應(yīng)檢查的部位。例如， 可在規(guī)程中作出這樣的規(guī)定：用熱的飲用水持續(xù)噴淋機(jī)器的所有表面，使所有可見的殘留顆粒消失。特別注意檢查不易清潔的部位。精品資料_3清洗此步的目的用清潔劑以一定的程序(如固定的方法、 清洗時間等 )除去設(shè)備上看不到的產(chǎn)品。這種一致性是進(jìn)行驗證的基礎(chǔ)。在預(yù)洗后，下一步即對設(shè)備或部件進(jìn)行實(shí)際的清洗。如果清潔程序中要使用專用

31、的清潔劑，即在本步使用。為獲得穩(wěn)定的結(jié)果，減小偏差的發(fā)生，必須明確規(guī)定清潔劑的名稱、規(guī)格和使用的濃度以及配制該清潔溶液的方法。應(yīng)明確清潔劑的組成，以便驗證時檢查是否有殘留的清潔劑。從本質(zhì)上看， 這一步的清潔是溶劑對殘留物的溶解過程，而溶解往往隨溫度的升高而加快，因此，溫度是這一過程的重要的參數(shù)，必須規(guī)定溫度控制的范圍、測量及控制溫的方法。 為提高清洗效率，可采用多步清洗的方式。在這種情形下兩步清洗之間可加入淋洗操作。配制清潔溶液的水可根據(jù)需要采用飲用水或純化水。4淋洗用水以固定的方法和固定的淋洗時間淋洗設(shè)備表面，以除去設(shè)備上看不到清潔劑是本操作的目的。清洗步驟通常溶解了大部分殘留物，但設(shè)備上殘

32、留的清洗液中含水、清潔劑和殘留的產(chǎn)品或原料。 本步驟用水對其進(jìn)行充分的淋洗使殘留物的濃度降至預(yù)定限度以下，以不造成新的潛在的污染。為提高淋洗效率，宜采用多次淋洗的淋洗方法。在淋洗階段，GMP對水質(zhì)有明確的要求。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的類型采用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的純化水或注射用水。當(dāng)然淋洗最初階段，可以使用質(zhì)量較低的水如飲用水。如由電腦按預(yù)定程序自動執(zhí)行的淋洗程序進(jìn)行淋洗，淋洗的結(jié)果就比較安全可靠。從確保淋洗效果出發(fā)，應(yīng)盡精品資料_可能避免人工法對不同水質(zhì)的切換由操作者根據(jù)淋洗步驟選擇水質(zhì)的方式。由于本步驟的目的是除去已溶解的低濃度的殘留物，并使殘留在設(shè)備上的水具有盡可能高的質(zhì)量(最小的可溶性固體，最低的微生物污

33、染水平)，在淋洗水的壓力、流速、淋洗持續(xù)時間及水溫等諸影響因素中，水溫的重要性相對下降。當(dāng)然，較高的溫度有助于殘留水的揮發(fā)，并兼有一定的消毒作用。5干燥根據(jù)需要決定是否進(jìn)行干燥。除去設(shè)備表面的殘留水分可防止微生物生長，由于水膜有可能掩蓋殘留物，一定程度上有礙檢查。因此對于須暴露保存的設(shè)備，應(yīng)進(jìn)行干燥。但對于經(jīng)過驗證的清潔程序，如果設(shè)備淋洗后要進(jìn)行滅菌處理，或是采用高溫、 無菌的注射用水淋洗后并保持密閉的設(shè)備則不一定要進(jìn)行干燥處理。6檢查通常經(jīng)過驗證的清潔程序應(yīng)保證清潔后的設(shè)備不殘留可見的殘余物。進(jìn)行目檢可在發(fā)生意外時， 仍能及時發(fā)現(xiàn)而采取補(bǔ)救措施，而不危及下批產(chǎn)品。因此在規(guī)程中可作出類似規(guī)定，

34、如：目檢所有設(shè)備的表面，不得有殘余物。如發(fā)現(xiàn)殘余物，向工段長匯報以采取糾偏措施。7儲存規(guī)定已清潔設(shè)備和部件的儲存條件和最長儲存時間，以防止再次污染。精品資料_8裝配應(yīng)規(guī)定將被拆卸部件重新裝配的各步操作，附以圖表和示意圖以利于操作者理解。此外，要注意裝配期間避免污染設(shè)備和部件。三、清潔劑的選擇清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。人用藥品注冊技術(shù)要求國際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)會(ICH) 在 “殘留溶劑指南”將溶劑分為3 個級別，對其使用和殘留限度有明確的要求。 隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的提高，還應(yīng)要求清潔劑對環(huán)境盡量無害或可被無害化處理。滿足以上要求的前提下應(yīng)盡量廉價。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，對于水溶性殘留物

35、，水是首選的清潔劑。從驗證的角度，不同批號的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜提倡采用一般家用清潔劑， 因其成分復(fù)雜、 生產(chǎn)過程中對微生物污染不加控制、質(zhì)量波動較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組成。 使用這類清潔劑后，還會帶來另一個問題，即如何證明清潔劑的殘留達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn) ?應(yīng)盡量選擇組成簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、 堿溶液等。 企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行無害化處理。第三節(jié)清潔驗證方案的準(zhǔn)備參照物質(zhì)或最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣部位，如何制訂驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)即最精品資料_大允許殘留清潔驗證方案必須符合一般驗證方案的共性要求。驗證方案中最關(guān)鍵技術(shù)問題為如何確定限度， 用什么手段能準(zhǔn)確地定量殘留量，這包括取樣方法和檢測方法的開發(fā)和驗證。一、參照物質(zhì)與最難清潔物質(zhì)一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于復(fù)方制劑，含有多個活性成分。所有這些物質(zhì)的殘留物都是必須除去的。在清潔驗證中是否需要為所有殘留物都制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測呢 ?這是不切實(shí)際且沒有必要的。在一定的意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔 (溶解 )的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因為它可能直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、 療效