GLPRA利拉魯肽治療型糖尿病

1、GLP-1RA利拉魯肽治療2型糖尿病 中國2型糖尿病患病率不斷攀升全國糖尿病研究協(xié)作組調(diào)查研究組。中華內(nèi)科雜志，1981;20(11):678-683; Pan XR, et al. Diabetes Care. 1997;20(11):1664-1669; Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46(9):1190-1198; Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101; Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 患病率(%) (年) 19801994200120082

2、0100.672.55.59.711.610 6 4 2 0 8 糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病周圍神經(jīng)病變糖尿病腎病腦卒中心血管疾病成人糖尿病患者腦卒中住院率增高1.5倍糖尿病并發(fā)癥危害多40歲以上糖尿病患者中28.5%患有視網(wǎng)膜病變，易導(dǎo)致失明每年新發(fā)腎功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因20歲以上非創(chuàng)傷性截肢的患者，60%由糖尿病引起成人患者全因死亡率增高1.5倍NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2014.糖尿病大血管并發(fā)癥 糖尿病微血管并發(fā)癥 成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍既往有多種針對不

3、同靶器官的治療2型糖尿病藥物葡萄糖吸收肝糖過度生成細(xì)胞功能失調(diào)胰島素抵抗DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:14271483.胰腺葡萄糖肌肉和脂肪組織 肝臟二甲雙胍噻唑烷二酮類二甲雙胍磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑胃腸道二甲雙胍胰島素胰島素胰島素傳統(tǒng)降糖藥物不能長期有效控制血糖，且易導(dǎo)致體重增加*最初采用飲食控制,如果空腹血糖15 mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍 美國糖尿病學(xué)會臨

4、床實(shí)踐指南. UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465UKPDS傳統(tǒng)治療*格列苯脲二甲雙胍胰島素隨機(jī)化后時間（年）推薦治療達(dá)標(biāo)目標(biāo) 7.0%HbA1c 中位數(shù)(%)6.2%-正常值上限UKPDS 12年增加8kg格列苯脲 (n=277)隨機(jī)化后時間（年）胰島素 (n=409)二甲雙胍 (n=342)體重變化 (kg)015036912876432當(dāng)前的治療很難同時解決多方面問題糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附加因素碳水化合物代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險低血糖細(xì)胞功能有更有效的解決辦法嗎？近年全球GLP-1RA發(fā)展迅猛20102010

5、19301930200520052000200020142014201120111987198720162016定義促胰素定義促胰素GLP-1GLP-1被發(fā)現(xiàn)被發(fā)現(xiàn)發(fā)展為治療發(fā)展為治療2 2型糖尿病藥物型糖尿病藥物利拉魯肽利拉魯肽在美國上市在美國上市艾塞那肽艾塞那肽上市上市利拉魯肽利拉魯肽在中國上市在中國上市艾塞那肽艾塞那肽OWOW* *上市上市阿必魯肽和阿必魯肽和度拉糖肽上市度拉糖肽上市利司那肽在歐盟上市利司那肽在歐盟上市*OW：once weekly，一周一次GLP-1(胰高糖素樣肽-1)具有多種生理作用胰腺胃心臟大腦肝腸心臟保護(hù)作用心功能飽腹感學(xué)習(xí)能力和神經(jīng)保護(hù)作用 (動物實(shí)驗(yàn))胃排空葡

6、萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌GLP-1Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157 L細(xì)胞分泌 GLP-1被 DPP-4 分解GLP-1能夠以葡萄糖濃度依賴的方式高效“控”糖，降糖同時低血糖發(fā)生率很低Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差); *p24小時26利拉魯肽進(jìn)行了大型臨床3期 LEAD 系列研究Marre et al. Diabet Med 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care

7、2009;32:8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Montanya et al. Clin Ther 2009;31:2472-88RCT, 隨機(jī)對照試驗(yàn)臨床3期試驗(yàn)6個RCTs至少26周 （LEAD

8、-3包含2年的延長期研究）40個國家5000名患者成人1880歲伴有T2DMMarre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490.Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56. LEAD-1 聯(lián)合SULEAD-2 聯(lián)合二甲雙胍Lira vs. DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍0.41.41.50.81.3 1.3 1.10.41.31.50.9*基線 HbA1c (%)8.48.58.58.48.4 8.48.38.48.48.

9、48.5HbA1c下降幅度(%)1.120.79*利拉魯肽 1.8mg利拉魯肽 1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑西格列汀LEAD-6 聯(lián)合二甲雙胍和/或SU8.2 8.1* *利拉魯肽高效“控”糖：有效降低HbA1c*p0.0001 vs. 活性對照藥. 數(shù)據(jù)來自26周核心試驗(yàn).總體人群HbA1c 變化 (Lira vs. DPP-4i)既往OAD單藥/聯(lián)用治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽 (LEAD-1, LEAD-2研究)利拉魯肽高效“控”糖：低血糖發(fā)生率低低血糖事件/患者-年Gough et al. Diabetes. 2010;59(Suppl.1): A208 (764-P)利拉魯肽1.8mg

10、利拉魯肽1.2mg格列美脲治療26周HbA1c水平(末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法)n=3967LEAD1-6薈萃分析：不同HbA1c水平時的低血糖事件發(fā)生非常少利拉魯肽可以有效降低體重Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 1796研究研究聯(lián)合二甲雙胍

11、LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍LiraDPP-4i聯(lián)合二甲雙胍LEAD-1聯(lián)合SU2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.00.3*-0.2*2.1-2.6*-2.8*1.0-2.2*-2.4*0.1*-2.8*-3.7*-1.2體重變化體重變化 (kg)利拉魯肽 1.8 mg格列美脲羅格列酮西格列汀 利拉魯肽1.2 mg *與對照藥物有顯著差異與磺脲類藥物合用（LEAD-1；26 周）與二甲雙胍聯(lián)合治療 (LEAD-2: 26 周；1796研究: 16 周)整體人群的體重改變 (Lira vs. DPP-4i: 52 周)Zinman et

12、 al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A495 (1894-P)與基線相比BMI降低 與基線相比腰圍降低 BMI降低值(kg/m2)腰圍降低值(cm)安慰劑利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mgBMI 和腰圍是預(yù)測心血管疾病非常重要的獨(dú)立指標(biāo)基線BMI 和腰圍數(shù)值較大患者使用利拉魯肽治療后可得到最大程度降低利拉魯肽可以有效減少BMI和腰圍長期臨床實(shí)際應(yīng)用研究顯示：利拉魯肽高效“控”糖同時降低體重、縮減腰圍Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.7.2 %85.4kg-4.

13、9kgP0.01104.3cm相較傳統(tǒng)降糖藥物，讓更多患者在血糖達(dá)標(biāo)的同時避免低血糖的發(fā)生以及體重的增加*p0.0001 vs. 利拉魯肽 1.8 mg; *p0.001 vs.利拉魯肽 1.8 mg; *p0.0001 vs.利拉魯肽 1.2 mg Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82 一項(xiàng)薈萃分析顯示與對照藥相比，利拉魯肽組達(dá)到上述三重復(fù)合終點(diǎn)的受試者明顯更多以周計(jì)算發(fā)生惡心的患者比例 安全性人群利拉魯肽最常見的不良反應(yīng)：一過性惡心Garber et al. Lancet 2008; 373:47381利拉魯肽利拉魯肽格列美脲

14、利拉魯肽使用簡單方便 規(guī)格3ml：18mg/支（預(yù)填充注射筆） 每日應(yīng)用一次，治療劑量固定 可在任意時間注射，與進(jìn)餐無關(guān) 經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂注射針頭僅有2根頭發(fā)絲粗細(xì)幾乎無疼痛感適應(yīng)癥及特殊人群適應(yīng)癥：本品適用于成人2型糖尿病患者控制血糖；適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物至最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍特殊人群：本品不得在妊娠期間使用；本品不得在哺乳期間使用；不推薦本品用于18歲以下兒童及青少年；18-80年齡不會對利拉魯肽的藥代動力學(xué)產(chǎn)生于臨床相關(guān)的影響。因此不需要根據(jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。在年齡75歲患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。說明書中顯示：特殊人群

15、腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在中度腎功能患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。目前不推薦本品用于包括終末期腎病患者在內(nèi)的重度腎功能損害患者（見藥代動力學(xué)）。肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦本品用于輕，中，重度肝功能損害患者（見藥代動力學(xué)）。利拉魯肽在肝腎功能不全患者中的應(yīng)用盡管藥代動力學(xué)研究顯示肝腎功能損害不影響諾和力的血藥濃度，但由于缺乏大規(guī)模人群的臨床經(jīng)驗(yàn)，目前仍有上述限制。未來有拓寬上述適應(yīng)癥的潛力。本品不得用于T1DM患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品并非胰島素替代物。本品不得用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家族史患者或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合癥患

16、者（MEN2）在炎癥性腸病和糖尿病性胃痙攣患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦本品用于這些患者。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用其他GLP-1類似物與發(fā)生胰腺炎風(fēng)險相關(guān)。已有少數(shù)急性胰腺炎的報道。應(yīng)當(dāng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀：持續(xù)，嚴(yán)重的腹痛。如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)該停用本品和其他潛在的可疑藥物。注意事項(xiàng)總結(jié) 利拉魯肽作為全球首個一天一次人GLP-1類似物，成為治療2型糖尿病的革命性突破，并具有多重功效 高效“控”糖：有效降低HbA1C，同時低血糖發(fā)生率很低 降低體重，縮減腰圍 利拉魯肽為非單一器官代謝，體內(nèi)代謝完全、無蓄積 全球大型臨床3期研究(LEAD)為利拉魯肽療效與安全性提供充分證據(jù) 利拉魯肽臨床使用

17、靈活方便利拉魯肽可以有效降低體重Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 1796研究研究聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍LiraDPP-4i聯(lián)合二甲雙胍LEAD-1聯(lián)合SU2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5-2

18、.0-2.5-3.0-3.5-4.00.3*-0.2*2.1-2.6*-2.8*1.0-2.2*-2.4*0.1*-2.8*-3.7*-1.2體重變化體重變化 (kg)利拉魯肽 1.8 mg格列美脲羅格列酮西格列汀 利拉魯肽1.2 mg *與對照藥物有顯著差異與磺脲類藥物合用（LEAD-1；26 周）與二甲雙胍聯(lián)合治療 (LEAD-2: 26 周；1796研究: 16 周)整體人群的體重改變 (Lira vs. DPP-4i: 52 周)Zinman et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A495 (1894-P)與基線相比BMI降低 與基線相比腰圍降低 BMI降低值(kg/m2)腰圍降低值(cm)安慰劑利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mgBMI 和腰圍是預(yù)測心血管疾病非常重要的獨(dú)立指標(biāo)基線BMI 和腰圍數(shù)值較大患者使用利拉魯肽治療后可得到最大程度降低利拉魯肽可以有效減少BMI和腰圍以周計(jì)算發(fā)生惡心的患者比例 安全性人群利拉魯肽最常見的不良反應(yīng)：一過性惡心Garber et al. Lancet 2008; 373:47381利拉魯肽利拉魯肽格列美脲適應(yīng)癥及特殊人群適應(yīng)癥：本品適用