藥物臨床試驗2

1、中藥新藥臨床試驗相關中藥新藥臨床試驗相關知識知識 劉春芬劉春芬* 藥物臨床試驗藥物臨床試驗* gcp相關知識相關知識* 在研臨床研究項目在研臨床研究項目一、藥物臨床試驗一、藥物臨床試驗1、中藥分類、新藥2、臨床試驗概念3、與中藥臨床科研的區(qū)別4、臨床試驗分期5、臨床試驗設計原則 中藥分類中藥分類 新藥新藥藥品注冊管理辦法（2007年10月1日)：分類 9類1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售

2、的中藥、天然藥物復方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。注冊分類16的品種為新藥，注冊分類7、8按新藥申請程序申報。s 新藥-指未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。 s “仿制藥”是指注冊申請我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物。根據(jù)生物等效性試驗的定義可知，一般中藥都不做生物等效性試驗，只做期臨床試驗（安全性耐受性試驗）。 臨床試驗u基本概念從對象、范圍、目的看：從對象、范圍、目的看： 指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是

3、確定試驗藥物的療效與安全性。從方法和目的看從方法和目的看: 臨床試驗系指任何一種有病人(受試者)參加的有計劃的試驗,目的是尋找在相同條件下,對未來病人的一種最合適的治療方法.其基本特征是利用有限的病人樣本得出的結果，對未來的具有相似條件的病人總體作出統(tǒng)計推斷,給未來病人的治療方案提出指導性意見。新藥臨床試驗只是臨床試驗的一種。新藥臨床試驗過程：方案設計、組織實施、監(jiān)察、稽查、記錄、分析總結、報告。臨床試驗概念 與一般中醫(yī)藥臨床科研的比較1、研究起點 一般中醫(yī)藥臨床科研起點視具體情況而定，不少情況是基于某種“假說”。盡管臨床科研的立項需要一定的前期工作為基礎，但通常沒有法規(guī)性的“起點”規(guī)定。 中

4、藥新藥開發(fā)立項一般都建立在具有一定成熟程度的基礎研究或臨床經(jīng)驗的基礎之上。按照新藥審批辦法的要求，新藥臨床研究必須在完成符合法規(guī)要求的藥學、藥效、毒理研究，獲得行政批準后方可進行。2、研究目的： 一般中醫(yī)藥臨床科研圍繞某種假想進行可能性探索，既科研是具有應用前景的研究，也可以是理論性的研究，其研究結果不一定具有直接應用價值。 中藥新藥臨床研究，目的是評價某一藥物對某種或某些疾病的治療或預防作用及安全性，其研究結論要回答該藥物用于上述疾病是否具有臨床實用價值及如何使用的問題，以決定該藥能否廣泛用于臨床。3、研究方法： 一般中醫(yī)藥臨床科研按照各自的目的，可采用各自不同的方法，既可能是前瞻性隨機對照

5、試驗，也可能是回顧性對照分析，或者僅是臨床觀察等。 中藥新藥的臨床試驗分期進行，不同期有不同的設計要求，但為了客觀評價藥物的安全性和有效性，一般必須經(jīng)過隨機對照試驗。4、新藥臨床試驗須符合法規(guī)要求 一般中醫(yī)藥臨床科研注重的是圍繞試驗目的的科學設計，在方法學及專業(yè)技術科學的前提下，試驗方案具有較大的自由度。 新藥臨床試驗資料是新藥注冊技術資料中的重要組成部分，只有符合新藥注冊有關法規(guī)的臨床試驗才能為新藥注冊提供有效的資料。因此，中藥新藥臨床試驗設計及實施必須符合法規(guī)要求。試驗全過程應按照gcp進行科學管理，以保證試驗質(zhì)量并符合倫理學要求。 藥物臨床試驗分期u期期: 初步的臨床藥理學及人體安全性評

6、價試驗。病例數(shù)最低20-30例。u期期:治療作用初步評價階段。為下一步試驗建立方法學依據(jù)。病例數(shù)最低100例?；疽螅鹤畹屠龜?shù)：300例 試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗u期期: （治療作用驗證性研究）確證階段。 進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性 評價利益與風險關系 最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。期臨床試驗由期臨床試驗由臨床藥理學臨床藥理學家主持家主持期臨床試驗通常由期臨床試驗通常由臨床醫(yī)生臨床醫(yī)生主持主持u 期期: 在新藥上市后進行的應用研究階段。 考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應 評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系 改進給藥劑量。

7、 基本要求 最低例數(shù)（試驗組）： 2000例 樣本量的確定 藥物臨床試驗的受試例數(shù)應當符合臨床試驗的目的和相關統(tǒng)計學的要求，并且不得少于規(guī)定的最低臨床試驗病例例數(shù)?？紤]不超過20%的退出率， 罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗病例數(shù)或者免做臨床試驗的，應當在申請臨床試驗時提出，并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準。臨床試驗設計的主要原則s設計原則設計原則：多中心（二同三不同）、 隨機、對照、盲法 s陽性藥物：公認有效，同類可比s陰性藥物（安慰劑）：劑型，外形等完全一致，不含有任何有效成份。此法可避免心理因素造成的對藥物效果的影響。* 藥物臨床試驗藥物臨床試驗* gcp相關知識相關知識* 在

8、研臨床研究項目在研臨床研究項目二、二、gcp相關知識相關知識1、gcp概念、目的及適用范圍2、受試者保障措施3、藥物臨床試驗的實施簽署知情同意書篩選入組發(fā)藥確保依從性不良事件及嚴重不良事件填寫crf表 gcp gcp s gcp（good clinical practice），即藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，是關于藥物臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告。 s 實施gcp的目的： 1、保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠。 2、保護受試者權益、保障其安全,使臨床試驗在合乎倫理的前提下進行。gcp相關知識s總體要求：總體要求：所有以人為對象的研究必須

9、符合世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。s適用范圍：適用范圍：凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規(guī)范執(zhí)行。gcp相關知識 保障受試者權益的保障受試者權益的主要措施主要措施 知情同意書、倫理委員會。受試者的權益受試者的權益知情權：自愿參加和退出權；隱私權；獲得及時治療權： 在發(fā)生不良反應和不良事件時；補償權：gcp相關知識 臨床試驗的質(zhì)量控制 數(shù)據(jù)的真實性 試驗方法的科學性 臨床試驗質(zhì)量管理 各方職責與相互關系 質(zhì)量控制系統(tǒng) sop 試驗監(jiān)查 稽查 視察 gcp相關知識 知情同意及知情同意書知情同意及知情同意書u知情同意

10、：知情同意：指自愿同意參加試驗的過程。此過程是通過備案由受試者簽名并注明日期的書面知情同意書來完成。u主要內(nèi)容：主要內(nèi)容：包括研究背景、臨床試驗的目的和方法、可能的受益與風險、保密措施、自愿參加等措施。注意簽字注意簽字: 日期一定要在所有檢查之前日期一定要在所有檢查之前u原則：原則：“完全告知”、“充分理解”、“自主選擇” 是否允許受試者先做常規(guī)檢查，再獲得知情同意？不可以。所有與試驗相關的檢查、治療措施均應在受試者簽署了知情同意書后方可進行。 受試者是否可自愿退出試驗？可以。最好勸說受試者能進行末次評估以明確退出的原因并將其記錄在病例報告表中。可以。應將原因詳細記錄在病例報告表中。 研究者是

11、否可終止某一受試者參加試驗 如何入組受試者？如何入組受試者？試驗方案嚴格定義入組標準，排除標 準。在選擇患者時應嚴格檢查入組/排除標準是否符合。報紙或刊物、廣告門診或住院部張貼布告電話、郵箱等.方法： 剔除標準剔除標準誤納入、誤診；已入組一次藥未用；無任何檢測記錄可供評價的受試者；服用了該藥物臨床試驗的違禁藥物，無法評價藥物療效；依從性差（用藥依從性小于小于80%或大于或大于120%） 中止標準：中止標準：受試者出現(xiàn)不能繼續(xù)治療的不良事件或伴發(fā)情況；不愿繼續(xù)治療的受試者；未能遵守研究方案；在研究期間使用禁用藥；受試者妊娠。 一個受試者用藥異常后堅決不再來繼續(xù)試驗和接受隨訪了，屬剔除還是脫落？他

12、的試驗數(shù)據(jù)還有用嗎？屬于脫落。凡用藥一次后，該受試者的試驗數(shù)據(jù)就應進入安全分析集 如何將試驗用品發(fā)給受試者？s 研究者篩選后開處方，受試者憑處方到藥房取藥。s 如果是住院病人，也是憑處方，由研究護士取藥后發(fā)給病人。注意：研究病歷上每次病人就診時注意：研究病歷上每次病人就診時間必須與每次發(fā)藥時間一致。間必須與每次發(fā)藥時間一致。 如何保證受試者的依從性？s住院病人送藥到口，并確認其服藥。s門診病人多與病人聯(lián)系，了解其服藥情況，并叮囑其按時按量服藥，查退回藥物情況。注：注：發(fā)給受試者的藥品包裝盒在試驗結束后由受試者返還給研究者。應向受試者強調(diào)返還所有藥品包裝，包括已用完和剩余藥品的包裝。這可利于研究

13、者統(tǒng)計患者服用藥品的實際情況。 依從性依從性=實際用藥量實際用藥量/應該用藥量應該用藥量100% 80%-120%為依從性好。為依從性好。實際服用量實際服用量=發(fā)藥量發(fā)藥量-實際歸還量（包括剩余歸還量和遺失量等）實際歸還量（包括剩余歸還量和遺失量等）應該服用量應該服用量=上次發(fā)藥到本次就診應該服用的次數(shù)每次規(guī)定服用量。上次發(fā)藥到本次就診應該服用的次數(shù)每次規(guī)定服用量。 不良事件u不良事件（adverse event ae)，病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系。 u處理：治療（免費）+記錄+追蹤（實驗室檢查異常者應復查至正常）+填寫不良事件表。 u記錄

14、：癥狀、體征、實驗室檢查異常情況，程度，發(fā)生時間、消失或緩解時間、記錄時間，轉歸，處理（繼續(xù)服藥、減量、合并其他藥物）。u與藥物關系判定（基本判定：用藥后出現(xiàn)，停藥后緩解，在用藥又出現(xiàn)，既往研究有同類反應出現(xiàn)，則考慮有關）。 不良反應 與藥物的判定依據(jù)：與藥物的判定依據(jù)：不良事件是否符合可疑藥物常見不良反應類型；可疑藥物與不良事件出現(xiàn)是否有合理的時間相關性關系；停藥后不良事件是否有所緩解或消失；重復用藥時不良事件是否重現(xiàn)（應盡量不重復用藥）；不良事件是否與原發(fā)病、并發(fā)癥、合并用藥及食物、環(huán)境有關；不良事件與試驗藥物的相關性不良反應不良反應(adverse reaction adr)：是病人或臨

15、床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良反應，與試驗藥物有因果關系。 u 嚴重不良事件嚴重不良事件(serious adverse event，sae)：指在任何：指在任何藥物劑量下發(fā)生的未預期的醫(yī)療事件，包括：藥物劑量下發(fā)生的未預期的醫(yī)療事件，包括： 死亡；死亡； 危及生命；危及生命； 需要住院治療或延長住院時間；需要住院治療或延長住院時間； 永久或嚴重致殘；永久或嚴重致殘； 致畸；致畸； 妊娠；妊娠； 其他嚴重事件并可能導致以上幾種情況發(fā)生。其他嚴重事件并可能導致以上幾種情況發(fā)生。 嚴重不良事件注：一旦發(fā)生，立即予免費救治，并在注：一旦發(fā)生，立即予免費救治，并在24小時內(nèi)上報。小時內(nèi)上報。出現(xiàn)

16、危及生命的出現(xiàn)危及生命的sae時：開放綠色通道，就地搶救，時：開放綠色通道，就地搶救，免費救治（主要研究者簽字）。免費救治（主要研究者簽字）。 受試者入選時，肝功結果還未回來就發(fā)給了受試者試驗藥物，病人用藥后，肝功能結果回來，發(fā)現(xiàn)該受試者肝功異常怎么辦？如果繼續(xù)用藥，試驗結束后，肝功異常加重，如何判斷是藥物引起的還是因為受試者自身疾病加重的？如肝功異常超過方案規(guī)定的納入標準，則作為誤納入而剔除該例受試者。如未超過納入標準，可以繼續(xù)用藥。如果繼續(xù)用藥，療后異常加重，則與試驗藥物至少“可能有關”。 原始資料指與試驗相關的原始數(shù)據(jù)被第一次記錄的文件，它可以是：指與試驗相關的原始數(shù)據(jù)被第一次記錄的文件

17、，它可以是：試驗專用的病例本試驗專用的病例本患者病例患者病例輸入計算機的數(shù)據(jù)輸入計算機的數(shù)據(jù)實驗室報告實驗室報告檢查儀器自動打印的圖表等等，甚至是記錄有試驗數(shù)據(jù)的一個小紙片。檢查儀器自動打印的圖表等等，甚至是記錄有試驗數(shù)據(jù)的一個小紙片。 重要的是應妥善保管所有原始資料以便對重要的是應妥善保管所有原始資料以便對crf上的數(shù)據(jù)進行原始資料的核對。上的數(shù)據(jù)進行原始資料的核對。原始資料核對：是將原始資料與記錄在受試者原始資料核對：是將原始資料與記錄在受試者crf中的資料進行核查的一個中的資料進行核查的一個程序。其目的是提高試驗數(shù)據(jù)記錄的準確性并保證試驗資料最大限度的可信程序。其目的是提高試驗數(shù)據(jù)記錄的準確性并保證試驗資料最大限度的可信性性注意：原始資料文件中記錄的內(nèi)注意：原始資料文件中記錄的內(nèi)容盡量不要更改，尤其是分數(shù)。