作用于內(nèi)臟系統(tǒng)的藥物

1、胰島素及胰島素及 口服降血糖藥口服降血糖藥 Insulin & Antidiabetic Agents 發(fā)病情況發(fā)病情況 ?diabetes全球性疾病全球性疾病 1.51.5億人億人 ?美國(guó)美國(guó)5-75-7，歐洲，歐洲2-42-4，日本，日本3-43-4，印度，印度2.2-4.122.2-4.12，澳大利亞，澳大利亞0.8-2.120.8-2.12，巴基斯坦，巴基斯坦1.51.5，菲，菲律賓律賓9.79.7，瑙魯，瑙魯5050 ?中國(guó)中國(guó)1 1，10001000萬(wàn)人萬(wàn)人 ?世界糖尿病日：世界糖尿病日：1111月月4 4日日 糖糖 尿尿 病病 癥狀：癥狀：血糖血糖，尿糖，多食，消瘦，多尿

2、等，尿糖，多食，消瘦，多尿等 并發(fā)癥：并發(fā)癥：微血管病變：心，腦，腎，視網(wǎng)膜等微血管病變：心，腦，腎，視網(wǎng)膜等 糖尿病分類 1.1. 糖尿病胰島素依賴型糖尿病胰島素依賴型 胰島胰島B B細(xì)胞破壞細(xì)胞破壞 胰島素絕對(duì)缺乏胰島素絕對(duì)缺乏 10% 90% (Insulin - Dependent Diabetes Mellitus,IDDM,1型) 2.2. 非胰島素依賴型糖尿病非胰島素依賴型糖尿病 (Non- I nsulin- Dependent Diabetes Mellitus,NIDDM,2型) 3.3. 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 4.4. 其他特殊型其他特殊型 胰島素抵抗：胰島素抵抗： 外周

3、組織對(duì)胰島素的反應(yīng)降低外周組織對(duì)胰島素的反應(yīng)降低 抗糖尿病藥分類抗糖尿病藥分類 （一）胰島素（一）胰島素 （二）口服降血糖藥（二）口服降血糖藥 1. 磺脲類磺脲類 2. 雙胍類雙胍類 3. -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 4. 胰島素增效劑胰島素增效劑 5. 其他其他 （三）改善糖尿病慢性并發(fā)癥的藥物（三）改善糖尿病慢性并發(fā)癥的藥物 胰胰 島島 素素 insulin ?化學(xué)化學(xué) 56kD 56kD，A A鏈鏈2121個(gè)、個(gè)、B B鏈鏈3030個(gè)氨基酸。個(gè)氨基酸。 ?分泌分泌 血糖等因素刺激分泌，最終取決于血糖等因素刺激分泌，最終取決于 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+。 ?藥用藥用INS IN

4、S 1. 1.牛胰島素，豬胰島素牛胰島素，豬胰島素 2. 2.半合成胰島素：豬胰島素半合成胰島素：豬胰島素 B-30 B-30 之丙之丙蘇蘇 3. 3.生物合成胰島素：大腸桿菌為母本生物合成胰島素：大腸桿菌為母本DNADNA重組重組 結(jié)構(gòu)與來(lái)源 人胰島素人胰島素 來(lái)源：來(lái)源： 1.1.提取：豬、牛胰島素提取：豬、牛胰島素 抗原性抗原性 2.2.半合成：豬半合成：豬 B-30 B-30 丙丙蘇蘇 A A 3.3.生物合成：生物合成：DNADNA重組重組 人胰島素人胰島素 豬豬牛牛 A 體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 ?注射給藥，分布于組織發(fā)揮作用，在肝、注射給藥，分布于組織發(fā)揮作用，在肝、腎滅活。腎滅活。 ?

5、制劑制劑 短效：正規(guī)胰島素短效：正規(guī)胰島素 中效：低精蛋白鋅胰島素中效：低精蛋白鋅胰島素 珠蛋白鋅胰島素珠蛋白鋅胰島素 長(zhǎng)效：精蛋白鋅胰島素長(zhǎng)效：精蛋白鋅胰島素 藥理作用藥理作用 ?降低血糖降低血糖 增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn), , 促進(jìn)糖分解，促促進(jìn)糖分解，促進(jìn)糖原合成和貯存，抑制糖原分解和異生進(jìn)糖原合成和貯存，抑制糖原分解和異生 ?脂肪代謝脂肪代謝 增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成，增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸和酮體生成。抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸和酮體生成。 ?蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝 增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解。

6、成，抑制蛋白質(zhì)分解。 135kD 95kD 胰島素受體及其效應(yīng)示意圖胰島素受體及其效應(yīng)示意圖 I：胰島素；：胰島素； IRS1：胰島素受體底物：胰島素受體底物1 作用機(jī)制作用機(jī)制 胰島素受體胰島素受體 胞外胞外(135kD) 2 2 跨膜跨膜(90kD) 聚合聚合體體 1. 誘導(dǎo)第二信使誘導(dǎo)第二信使酶激活酶激活 2. 激活受體酪氨酸激酶激活受體酪氨酸激酶 受體受體亞基亞基 酪氨酸酪氨酸 酶酶 INS INS受體底物受體底物 殘基殘基 活性活性 生物生物 胞內(nèi)靶蛋白胞內(nèi)靶蛋白 磷酸化磷酸化 改變改變 效應(yīng)效應(yīng) 3. 促使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白向胞膜移位促使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白向胞膜移位 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 ?I

7、DDM ?NIDDM 飲食控制和口服降糖藥失效者飲食控制和口服降糖藥失效者 ?糖尿病人發(fā)生急性并發(fā)癥糖尿病人發(fā)生急性并發(fā)癥 ?糖尿病人并發(fā)重度感染、結(jié)核病、高糖尿病人并發(fā)重度感染、結(jié)核病、高熱等，妊娠、手術(shù)、創(chuàng)傷期。熱等，妊娠、手術(shù)、創(chuàng)傷期。 ?其他：糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀其他：糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀 Glu + Ins + KCl 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng) 低血糖低血糖 胰島素耐受性胰島素耐受性 ?急性耐受急性耐受 ?慢性耐受慢性耐受 產(chǎn)生抗胰島素抗體；產(chǎn)生抗胰島素抗體； 胰島素受體胰島素受體； 靶細(xì)胞膜上葡萄靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。 換胰島素制劑換胰島素制劑, , 對(duì)用免疫

8、抑制劑。對(duì)用免疫抑制劑。 磺酰脲類口服降糖藥磺酰脲類口服降糖藥 Insulin secretagogues ?第一代第一代 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 ?第二代第二代 格列本脲格列本脲 glibenclamide（優(yōu)降糖）（優(yōu)降糖） 格列吡嗪格列吡嗪 glipizide 格列齊特格列齊特 gliclazide（達(dá)美康）（達(dá)美康） 普通劑型、緩釋劑、控釋劑普通劑型、緩釋劑、控釋劑 藥理作用藥理作用 ?促進(jìn)胰島素釋放促進(jìn)胰島素釋放 與磺酰脲受體結(jié)合與磺酰脲受體結(jié)合 阻阻K KATPATP開(kāi)放開(kāi)放膜去極化膜去極化 CaCa2+2+ 通道開(kāi)放通道開(kāi)放細(xì)胞釋放細(xì)胞釋放INSINS ?其他作

9、用其他作用 靶細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞對(duì)INSINS的敏感性的敏感性 靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力 體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 口服吸收完全，蛋白結(jié)合率高，肝氧化代口服吸收完全，蛋白結(jié)合率高，肝氧化代謝，甲苯磺丁脲短效，其他長(zhǎng)效。謝，甲苯磺丁脲短效，其他長(zhǎng)效。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 ?NIDDM 單用或合用雙胍類、單用或合用雙胍類、-葡萄糖苷酶抑葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素。第二代藥作用強(qiáng)，格列本脲制劑、胰島素。第二代藥作用強(qiáng)，格列本脲 、格列吡嗪格列吡嗪 可用于中重度患者?？捎糜谥兄囟然颊摺??氯磺丙脲氯磺丙脲可促進(jìn)可促進(jìn)ADH分泌，用于尿崩癥。分泌，用于尿崩癥。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) ?

10、胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) ?粒細(xì)胞減少、肝損害等，少。粒細(xì)胞減少、肝損害等，少。 ?低血糖低血糖 ?大劑量氯磺丙脲引起中樞癥狀大劑量氯磺丙脲引起中樞癥狀 雙胍類雙胍類Biguanides 二甲雙胍二甲雙胍metformin 藥理作用藥理作用 ?降血糖降血糖 食物糖吸收、食物糖吸收、 糖原異生糖原異生 組織攝取利用葡萄糖組織攝取利用葡萄糖 ?降血脂、抑制血小板黏附和聚集降血脂、抑制血小板黏附和聚集 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 NIDDM NIDDM，肥胖伴，肥胖伴 IR IR 者首選。者首選。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、乳酸血癥。二甲雙胍較安全胃腸道反應(yīng)、乳酸血癥。二甲雙胍較安全。 -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄

11、糖苷酶抑制劑Alpha-glucosidase inhibitors 阿卡波糖、伏格列波糖阿卡波糖、伏格列波糖 ?口服吸收極少，與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)口服吸收極少，與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)-葡萄葡萄糖苷酶，使葡萄糖生成速度減慢，吸收減糖苷酶，使葡萄糖生成速度減慢，吸收減少少 降低餐后血糖。降低餐后血糖。 ?用于用于NIDDM ，單用或合用其他降血糖藥。，單用或合用其他降血糖藥。 ?不良反應(yīng)主要為胃腸道癥狀，潰瘍病、腸不良反應(yīng)主要為胃腸道癥狀，潰瘍病、腸道炎、腹瀉病人不宜。道炎、腹瀉病人不宜。 胰島素增敏藥胰島素增敏藥 噻唑烷酮類噻唑烷酮類(Thiazolidinediones ) 羅格列酮、吡格列酮等羅格列

12、酮、吡格列酮等 藥理作用：競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物增殖體受體藥理作用：競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物增殖體受體（PPAR） 1.改善胰島素抵抗、降低高血糖改善胰島素抵抗、降低高血糖 2.改善脂肪代謝紊亂改善脂肪代謝紊亂 3. 改善胰島改善胰島細(xì)胞的功能細(xì)胞的功能 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 伴胰島素抵抗的伴胰島素抵抗的NIDDM，單用或合用他藥。，單用或合用他藥。 瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide） ?餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥 模仿模仿InsIns生理性分泌生理性分泌 ?作用機(jī)制作用機(jī)制：阻阻KATPKATP開(kāi)放開(kāi)放膜去極化膜去極化 Ca2+ Ca2+ 通道開(kāi)放通道開(kāi)放細(xì)胞釋放細(xì)胞釋放InsIns ?藥代藥代: 經(jīng)肝代謝，主要經(jīng)膽汁排泄經(jīng)肝代謝，主要經(jīng)膽汁排泄 ?應(yīng)用應(yīng)用: 用于用用于用NIDDM NIDDM ，適用于糖尿病腎病，適用于糖尿病腎病。?不良反應(yīng)不良反應(yīng): 較少，