關(guān)于固體脂質(zhì)納米粒的調(diào)研報告

1、關(guān)于納米藥物系統(tǒng)的行業(yè)調(diào)研報告前言隨著現(xiàn)代給藥系統(tǒng)理論的研究不斷深入，高分子科學(xué)的不斷發(fā)展，藥物系統(tǒng)的研究品種和劑型也在不斷變化和增多。新興的科技也在不斷應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域，納米技術(shù)就是其中較為成熟的一種技術(shù)，已經(jīng)被普遍應(yīng)用于各個領(lǐng)域和醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)。尤其在藥物制劑方面作用更突出。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)物質(zhì)一旦達到納米的尺度時，其物質(zhì)的性能就很可能發(fā)生突變，出現(xiàn)一些不同于其宏觀形式與分子形式的特殊性能這些特點都可以作為新型藥物開發(fā)的基礎(chǔ)，標志著藥物研發(fā)進人一個全新的時代。因為現(xiàn)代藥學(xué)制劑的研究就是利用新型高科技的手段，制造新型藥物，摒棄傳統(tǒng)藥物的束縛，使藥物具有更多的優(yōu)點，納米藥物就具有這些優(yōu)點。為人們

2、更好的戰(zhàn)勝疾病提供了可能和幫助。一、發(fā)展歷史與背景1.1什么是納米技術(shù)納米，作為一種長度單位，符號為nm。1納米相當于1毫微米，也就是十億分之一米，大約10個原子的總長度。納米科學(xué)與技術(shù)，有時簡稱為納米技術(shù)，是研究結(jié)構(gòu)尺寸在0.1一100nm范圍內(nèi)電子、原子以及分子內(nèi)的一般運動規(guī)律和特性的一項嶄新的技術(shù)，也就是納米級的制造技術(shù)?？茖W(xué)家們在不斷的研究，發(fā)現(xiàn)在物質(zhì)構(gòu)成的過程中，納米尺度下隔離出來的可數(shù)原子或分子，可以顯著地表現(xiàn)出許多新的特性，合理的利用這些特性制造具有特定功能 的設(shè)備的技術(shù)，就是所謂的納米技術(shù)。納米技術(shù)其實就是一種用單個原子、分子射程物質(zhì)的技術(shù)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，迄今為止，納米技術(shù)經(jīng)歷了

3、三種概念，具體分別為：首先是1986年由美國的科學(xué)家德雷克斯勒博士提出的分子納米技術(shù)，主要是在創(chuàng)造的機器一書中進行了描述。通過這一描述我們可以得到，納米技術(shù)可以使分子組合的機器實現(xiàn)實用化，因此可以將所有不同類型的分子進行重新組合，就可以得到各種各樣的分子結(jié)構(gòu)，可惜當時的研究并未將這一概念推廣，也就是說分子納米技術(shù)學(xué)說未取得重大進展；其次是把納米技術(shù)的概念定位為微加工技術(shù)的極限。換句話說就是通過在納米精度層面的“加工”來人工形成納米大小的結(jié)構(gòu)物質(zhì)的一種技術(shù)。這種極限納米級的加工技術(shù)，理論上講發(fā)展終會達到極限，也就說發(fā)展會受到限制。最后一種概念是科學(xué)家從生物的角度出發(fā)而提出來的，因為生物在細胞和生

4、物膜內(nèi)本身就存在納米層面的結(jié)構(gòu)，也就是說納米粒子與納米結(jié)構(gòu)與生 物體息息相關(guān)，有著密切的聯(lián)系。舉例說明：核糖核酸蛋 白質(zhì)復(fù)合體是生物體內(nèi)構(gòu)成生命的要素之一，其粒度大小為15一20nm之間，也相當于一種納米微粒；還有存在于生物體內(nèi)的各種各樣的病毒也屬于納米粒子的范疇；同時納米技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于生命科學(xué)研究領(lǐng)域，SiO2的納米級微粒可應(yīng)用于進行細胞分離，金的納米粒子被應(yīng)用于進行定位病變的臨床治療，使不良反應(yīng) 大大減少等。研究納米生物學(xué)技術(shù)，可以在納米層面上了解生物生命大分子的精細結(jié)構(gòu)與功 能特性的關(guān)系，獲取生命信息，尤其是制造納米藥物制劑，通過納米層面吞噬病毒、細菌、疏通血管血栓，清除大動脈脂肪沉積物

5、、甚至殺死癌細胞等。1.2生物制藥在生產(chǎn)和商業(yè)模式上，生物制藥業(yè)與傳統(tǒng)制藥業(yè)有很大的不同。利用基因工程、DNA重組技術(shù)、蛋白質(zhì)工程、基因治療并且結(jié)合新興技術(shù)，如研制開發(fā)和生產(chǎn)生物芯片等，都是生物制藥的研究范疇。單克隆體、干擾素、蛋白、疫苗、酶、多肽、激素和細胞生長因子等都是生物制品涉及的藥物類型。癌癥、免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病、艾滋病、冠心病、風濕性關(guān)節(jié)炎、貧血、血友病、囊性纖維變性和一些罕見的遺傳性疾病都已經(jīng)廣泛地被生物制藥藥物進行有效治療。國際生物制藥產(chǎn)業(yè)，目前主要集中在美國日本和歐洲，其中又以現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)源地的美國為重要的發(fā)明和生產(chǎn)地。近年來，中國開發(fā)出了一大批新的生物制藥特效藥物，解決了

6、過去用常規(guī)方法不能生產(chǎn)或者生產(chǎn)成本特別昂貴的藥品生產(chǎn)技術(shù)問題。1.3納米生物制藥美國商業(yè)周刊指出:21世紀可能取得重大突破的三個領(lǐng)域有納米技術(shù)領(lǐng)域信、息科學(xué)與技術(shù)和生命科學(xué)與生物技術(shù)，這一觀點獲得各個國家和科研人員的贊成。當前，納米科學(xué)與技術(shù)正在快速地向前發(fā)展，并不斷與各個學(xué)科交叉、融合，創(chuàng)造出新的研究領(lǐng)域和新的學(xué)科生長點。特別是近幾年來，納米技術(shù)快速向生物制藥領(lǐng)域滲透，產(chǎn)生了一門嶄新的研究領(lǐng)域“納米生物制藥”領(lǐng)域，該領(lǐng)域的進步與發(fā)展為現(xiàn)代納米技術(shù)、生物學(xué)和制藥的研究提供了新技術(shù)和新視角。“納米生物制藥”是一門結(jié)合“納米科學(xué)”與“生物制藥”的重大高新技術(shù)領(lǐng)域。納米技術(shù)與生物制藥技術(shù)的結(jié)合，使得

7、納米材料在生物制藥領(lǐng)域有了廣泛的應(yīng)用前景，為它在生物制藥領(lǐng)域開辟了巨大的市場潛力。納米技術(shù)將使生物制藥的藥物生產(chǎn)實現(xiàn)低成本、高效率、自動化、大規(guī)?；Ｌ貏e是納米技術(shù)將使得生物制藥產(chǎn)品實現(xiàn)器官靶向化，這將成為最熱門的課題。納米級生物制藥的藥物顆粒或分子可以直接用于治療疾病，由于它們自身的結(jié)構(gòu)具備獨特的生物效果，從而區(qū)別于傳統(tǒng)的化療藥物，實現(xiàn)傳統(tǒng)的給藥方式不能達到的微量、高效、穩(wěn)定、靶向定位等目標。而利用納米粒子作為藥物和基因輸送載體，可延長藥物作用時間; 可達到器官靶向定位目的; 可提高藥物的效果，減少毒性和副作用; 可產(chǎn)生一些新的給藥途徑。目前，世界各國在納米生物制藥技術(shù)研究方面都處于起步階段

8、，日本、以色列等國都明確將納米生物制藥技術(shù)作為其納米科學(xué)技術(shù)重點發(fā)展的戰(zhàn)略方向，其他國家在這一領(lǐng)域也必然會展開激烈的科技競爭。中國納米生物制藥技術(shù)研究目前還處于起步階段，因此，采用科學(xué)的方法分析納米生物制藥相關(guān)技術(shù)發(fā)展狀況，分析各國在納米生物制藥研究上的實力，明確我國納米生物制藥技術(shù)在國際上的地位，從宏觀層面可以對納米生物制藥發(fā)展戰(zhàn)略研究、納米生物制藥科研項目規(guī)劃、納米生物制藥的產(chǎn)業(yè)化策略研究提供依據(jù)，從微觀層面可以為其科學(xué)研究項目的具體實施路線及企業(yè)發(fā)展策略提供指導(dǎo)。二、技術(shù)知識2.1納米藥物制劑在藥劑學(xué)領(lǐng)域一般納米范圍包括了大小在100nm以上的亞微米粒子，正是由于物質(zhì)的物理空間發(fā)生了改變

9、，才使得物質(zhì)的理化特性、生物學(xué)特性等發(fā)生了巨大變化。納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，已成為一種前沿科學(xué)不斷被研究。近幾年，納米技術(shù)已經(jīng)廣泛被用于藥物的制備，并且研究發(fā)現(xiàn)納米技術(shù)可以使藥物的穩(wěn)定性更強、對胃腸道的刺激會減少很多、不良反應(yīng)少以及藥物利用度較高等優(yōu)點。一般藥劑學(xué)中所指的納米粒是：納米載體和納米藥物，其中納米載體指的是指可以溶解和分散各種藥物的多種納米粒，具體包括：納米球、聚合物納米囊、納米脂質(zhì)體以及聚合物膠囊等；而納米藥物則是指利用納米技術(shù)將原料藥直接加工成納米粒，納米粒的實質(zhì)其實就是微粉化技術(shù)、超細粉技術(shù)的進一步發(fā)展。納米藥物制劑相比于傳統(tǒng)的藥物制劑，具有顯著的優(yōu)越性，下面具體介紹用納

10、米技術(shù)制備的納米新型藥物的幾種形式：納米乳液：是一類通過納米微乳化技術(shù)制成的微粒直徑在納米級且熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系。微乳液主要是由水相、油相、表面活性劑以及助表面活性劑構(gòu)成，形成外觀透明或半透明的液狀穩(wěn)定體系。微乳液是通過微乳化技術(shù)形成的制劑，使藥物或者物質(zhì)更有利于穿透生物膜而被吸收。納米乳液主要是促進藥物的經(jīng)皮吸收，使藥物的消除半衰期延長，生物利用度提高。納米凝膠：其主要是一種新型的通過納米技術(shù)載藥系統(tǒng)，使納米級聚合物在結(jié)構(gòu)上網(wǎng)絡(luò)組成一種水凝膠顆粒，主要包括物理凝膠和化學(xué)凝膠兩種。由非共價鍵形成物理凝膠；由交聯(lián)共價鍵形成化學(xué)凝膠，使其具有較強的負載能力以及良好的穩(wěn)定性能，達到靶向

11、治療的目的，效果好，生物利用度較高。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)：一般是指物質(zhì)粒徑在10一1000nm之間，呈固態(tài)膠體顆粒狀，主要是以常溫下固態(tài)的天然或合成類脂為載體的一種新型給藥系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)SLN不但可以控制藥物的釋放 速度還可以避免藥物的泄漏或者藥物的降解，具有良好的靶向治療的優(yōu)點等。SLN還是一種抗腫瘤藥物的載體，可以更好地將癌細胞殺死，抗癌有效性高。聚合物納米粒：分人工合成與天然形成兩種，一般粒徑為介于10一1000nm之間的固態(tài)膠體顆粒，是一種具有高效、低毒的靶向藥物載體。聚合物納米粒已被成功應(yīng)用于人工化學(xué)合成藥物以及蛋白類藥物等領(lǐng)域，具有很好的發(fā)展前景。納米藥物結(jié)晶：主要是利用各種不

12、一樣的技術(shù)將藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米微粒，一般粒徑<1000nm，分散形成所謂的納米晶體。其具有容易未定性能，毒性較低等特點。但納米藥物結(jié)晶可以適用于幾乎所有的藥物種類，甚至是對水有高度敏感的藥物也可以制備成納米結(jié)晶。2 . 2 載體材料由于藥物的作用對象是人體，所以首先要求載藥材料必須是無毒；其次，生物相容性好，且可生物降解，不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)以致失去藥效；最后，載體材料需有一定的強度，與藥物結(jié)合后穩(wěn)定，同時給藥后能以一定的速度釋藥。 載體材料可分為天然高分子和人工合成高分子材料兩大類。天然材料有脂類、糖類、蛋白質(zhì)等；合成的高分子材料最主要的有聚氰基丙烯酸烷酯(PACA) (包括甲酯、乙酯、丁

13、酯、異丁酯、已酯及異已酯、十六烷基酯)和聚酯(包括聚乳酸、聚丙交酯、聚已內(nèi)酯、聚已醇酸、聚羥丁酸、聚羥戊酸、癸酸等)及其衍生物和共聚物，這是因為它們具有如下優(yōu)點：有高度的親水性，便于制備，制得 N P 大小均勻，與血漿的聚結(jié)趨勢小，能生物降解，毒性小等 。2 . 3 制備方法納米微粒有高吸附性，載體和藥物主要是通過溶解包裹作用使藥物位于粒子內(nèi)部或吸附附著作用以及分子上活性基團使藥物位于粒子表面。主要制備方法有2 .3 . 1 萃取及揮發(fā)法 一般是先將藥物加入到高分子載體的有機溶劑中，再加入乳化劑攪拌或其它方法 ( 如超聲) 進行乳化，得到 W/ O 的乳狀液，之后使有機溶劑自然揮發(fā)或在一定溫度

14、下?lián)]發(fā)。也可以先把乳化液加入到穩(wěn)定劑( 如聚乙烯醇、吐溫、司盤等) 水溶液中，得 W/ O/ W 的復(fù)合乳液，再使有機溶劑揮發(fā)，制得納米藥物。該法應(yīng)用最為廣泛，主要分兩步進行，即乳液的制備和溶劑的除去。通常根據(jù)包載液的性質(zhì)可制成 O/ W、W/ O、W/ O/ W 或 O/W/ O 型乳狀液。2 . 3 . 2 乳液聚合法是先將高分子單體和引發(fā)劑溶于水相，加入乳化劑形成乳化膠束，在引發(fā)劑的作用下使單體聚合，把藥物裹于聚合體內(nèi)。如氰基丙烯酸酯 ( ACA) 加入藥物和右旋糖苷或非離子表面活性劑中持續(xù)攪拌即可得 PACA - NC。2 . 3 . 3 界面聚合法 單體從一側(cè)向界面擴散，催化劑從另一

15、側(cè)向界面擴散，藥物位于中間的液體分散相內(nèi)，利用界面處發(fā)生的聚合反應(yīng)制成藥物包囊。如脂肪及 ACA 溶于無水乙醇中制成油相，將表面活性劑溶于水中形成水相，在連續(xù)攪拌下將油相慢慢地加入水相中，即可制得 PACA - N S。2 . 3 . 4 界面沉淀法 該法先讓藥物和高分子或小分子化合物作用形成藥物的鹽形式 ( 或讓鹽再轉(zhuǎn)化成自由酸或自由堿)，使藥物的水溶性下降而穩(wěn)定性提高；其次把高分子載體溶于有機相，而藥物溶于油相；再把此兩相體系注入含有表面活性劑的水溶液中。有機溶劑迅速地穿透界面，顯著地降低了界面張力，自發(fā)地形成納米微粒，使得逐漸不溶的高分子向界面遷移、沉淀，最終形成納米級藥粒。2 . 3

16、. 5 等電臨界法 等電臨界法是制備納米藥物微粒的新方法。 常律用該法制備出0 - 氧羧甲基甲殼胺( O - CMC) 甲氨喋呤( M TX) 毫微粒。過程是：將一定量的O - CMC水溶液與表面活性劑 Plu2conic F - 68 及一定量的 M TX 混勻，加入等電點調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑 N H4O H，用分光光度計控制體系的等電臨界點，加入戊二醛水溶液，交聯(lián) l h 后加入反應(yīng)終止劑。2 . 3 . 6 凝聚法 有單相凝聚和復(fù)合凝聚之分，由相分離所生成的高分子濃溶液的微小液滴即所謂凝膠層在核物質(zhì)周圍圍附著形成包膜。該過程在水溶液介質(zhì)中進行，凝聚混合物有水相與凝聚相之分，該法用于與水凝膠層在核

17、物質(zhì)周圍不溶混的液體或不溶于水的固體包覆。三、前沿技術(shù)3.1市場新型納米顆粒藥物愛爾蘭 El a n 公司開發(fā)出一種叫做“NanoCrystal”的納米技術(shù), 能將難溶性藥物轉(zhuǎn)化成納米粒子, 從而促進難溶性藥物的傳遞?！癗anoCrystal”是一種具有自主知識產(chǎn)權(quán)的高能濕磨技術(shù), 納米藥物粒子在選擇性的穩(wěn)定劑的表面吸附作用下保持穩(wěn)定, 藥物的水溶液也可保持穩(wěn)定的性質(zhì), 可以應(yīng)用到已經(jīng)成形的制劑中。El an 公司納米晶體技術(shù)所用的介質(zhì)是高度交聯(lián)的聚苯乙烯小球, 經(jīng)過加工后能夠承受極大的剪切力 , 因此在納米微粒制作過程中介質(zhì)的損耗極小。用這種方法制造出來的納米藥物微粒純度很高, 微粒大小十分

18、均勻且不同批次生產(chǎn)的微粒大小基本一致。惠氏 - 強效免疫抑制劑 Rapamun e 片劑。 雷帕鳴: 作用機制獨特, 完全不同于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑, 可明顯降低移植病人的腫瘤發(fā)生率。雷帕鳴是第一個 被FDA批準的可以安全撤除環(huán)孢菌素 A 的基礎(chǔ)免疫抑制劑。默克 - 化療止吐藥 E mend 膠囊Emend ( Aprepitant ) - 阿瑞吡坦, 它是由 F D A批準的第一種可幫助患者避免因化療引起惡心及嘔吐等癥狀持續(xù)發(fā)生的藥物。帕爾制藥-激素藥物 M e g a ce ES ( 甲地孕酮) : 2 00 5 年7月, 美國 F D A 批準的醋酸甲地孕酮納米結(jié)晶濃口服混懸劑上市, 采用禮

19、來公司的納米結(jié)晶技 術(shù)釋藥系統(tǒng)來改善原劑型的溶出度和生物利用度。經(jīng)過濕磨技術(shù)處理得到醋酸甲地孕酮納米晶體, 分散于水溶液中形成膠狀的口服藥。本品用于治療確診的艾 滋病患者厭食、 惡質(zhì)或無法解釋的體重明顯下降。雅培 - T ri cor( 非諾貝特) : 2 00 4 年 FDA 批準采用納米技術(shù)的新劑型上市特征是有/ 無進食均可服用。在本品上市前, 為了取得最佳吸收效果, 非諾貝特必須與食物同服, 非諾貝特與食物同服與單獨服用時的體內(nèi)吸收率相差約 35 % 。在新劑型中采用的納米技術(shù)使藥物在胃腸道內(nèi)溶解的更快、 更徹底,在體內(nèi)更易于吸收。普林斯頓大學(xué)宣布正在研發(fā)一種叫做“Flash Nano

20、Precipitation”的技術(shù)。研究小組用此技術(shù)獲得了100 300n m的粒子。這種類型的粒子能使吸入劑的效果 最大化, 同時還可以進行無針頭接種疫 苗?！癗ano Precipitation”成功的最主要原因在于這些分子同時具有親水性及疏水性, 而不像許多藥物僅具有疏水性, 很難經(jīng)由血液傳輸而到達目標區(qū)。賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員宣布 , 其正在利用柱狀載體將抗腫瘤藥物紫杉醇輸送到肺癌動物模型中去, 該技術(shù)將比球形載體延長10倍的給藥時間。該技術(shù)采用了膜圓柱狀納米粒組成的合成高分子聚合物來輸送紫杉醇進入老鼠體內(nèi)的人肺癌細胞中。由于該圓柱狀載體能在注射后在循環(huán)中保持1 周之久, 能釋 放更

21、多的藥物, 殺死更多的腫瘤細胞, 可使腫瘤大范圍縮小。我國科學(xué)家梁偉和他的團隊經(jīng)過兩年多的努力成功發(fā)現(xiàn)了一種納米尺度的 輸送載體。載體就像“遠程火箭”，藥物就是“彈頭”，經(jīng)過靜脈注射能夠直接命中并深入腫瘤細胞。3.2 研究前沿聚類分析顯示(圖5)，納米載體在靶向給藥、藥物緩控釋、提高難溶性藥物與多肽藥物的生物利用度、降低藥物毒副作用等方面顯示出良好的應(yīng)用前景，得到廣泛關(guān)注和重點研究。其中，有望成為藥物載體的功能性高分子材料及其制備技術(shù)是目前納米藥物領(lǐng)域的重要研究方向，關(guān)于納米凝膠(nanogel)、膠束(micelle)、樹枝狀大分子(dendrimer)三個材料的研究是發(fā)表研究論文最多的，是

22、目前的熱點研究方向之一；其他得到廣泛研究的材料包括納米乳(nanoemulsion)、脂質(zhì)納米粒(lipidic nanoparticle)、納米脂質(zhì)體(nanoliposomes)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，另外，非高分子類的納米顆粒如SiO2、CaPO3等在生物醫(yī)藥研究方面也有其獨特和不可替代的優(yōu)勢，是值得重視的一個研究方向。四、產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀美國2004年宣布啟動“腫瘤納米技術(shù)計劃”，并成立了“腫瘤納米技術(shù)聯(lián)合會”； 2005年，美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)啟動了納米醫(yī)學(xué)路線圖計劃(Nanomedicine Roadmap Initiative)，資助成立了8個研究中心專門從事納米醫(yī)學(xué)的

23、研究；同年美國宣布啟動癌癥納米技術(shù)計劃(Cancer Nanotechnology Plan, CaNanoPlan)，并成立了腫瘤納米技術(shù)聯(lián)盟。與此同時，納米藥物研究也成為日本、德國、英國等發(fā)達國家的研究熱點。我國“十五”期間通過“973”和“863”計劃，也部署了多個納米藥物研究項目。4.1納米藥物領(lǐng)域?qū)＠暾堏厔菁{米藥物領(lǐng)域的專利申請量總體上呈現(xiàn)出逐年增長的態(tài)勢(圖1)。20世紀90年代的專利申請量基本穩(wěn)定在年均幾十件至200件。2000年之后，增速明顯加快，2006年全球?qū)＠暾埩客黄? 000件，2010年達到1 680件，成為申請量的高峰期。考慮到專利申請有18個月的公開滯后性，2

24、011年的數(shù)據(jù)并不完全，實際數(shù)據(jù)應(yīng)該大于圖1所示。從申請量的趨勢來看，該加速增長的趨勢仍將持續(xù)。4.2 主要專利受理國家及受理數(shù)量19802011年，納米藥物領(lǐng)域?qū)＠芾砹颗琶谝晃坏膰沂侵袊?，其次是美國、日本和韓國等(圖2)。其中，中國在該領(lǐng)域中的專利受理量為3 326件，美國為2 678件，日本為1 454件，韓國為529件，其余國家或地區(qū)的受理量均在500件以內(nèi)。4.3 納米藥物專利重要申請機構(gòu)圖3A和圖3B顯示出納米藥物領(lǐng)域?qū)＠暾埩课痪忧傲械难邪l(fā)機構(gòu)。從科研機構(gòu)和大學(xué)的研發(fā)能力來看(圖3A)，專利申請量排名第一位的是中國科學(xué)院，專利申請量為162件；其次為美國加州大學(xué)，專利申請量為

25、92件；排名第3位的是浙江大學(xué)，專利申請量為81件；美國國立衛(wèi)生研究院和麻省理工學(xué)院，專利申請量分別為74件和71件，分別位居第4和第5位。從企業(yè)研發(fā)能力看(圖3B)，法國歐萊雅在納米藥物領(lǐng)域的專利申請量為157件，排名第一位；美國默克公司的專利申請量為115件，排名第二；愛爾蘭Elan生物科技公司排名第三位，專利申請量93件；美國陶氏公司和日本三菱化學(xué)株式會社專利申請量分別為81件和70件，分別位列第四和第五位。另外，從上述10個重要研發(fā)機構(gòu)的來源國可以看出，美國在前10位研發(fā)機構(gòu)中占據(jù)5個席位；中國占據(jù)2個席位；法國、愛爾蘭和日本各占1個席位。同時，美國企業(yè)界在納米藥物領(lǐng)域的優(yōu)勢地位值得重

26、點關(guān)注，而中國企業(yè)未進入前10，在一定程度上反映出中國企業(yè)界在該領(lǐng)域的研發(fā)投入相對比較薄弱。另外，分析還發(fā)現(xiàn)企業(yè)的專利申請起步早于科研機構(gòu)和大學(xué)，其中，美國默克公司于20世紀80年代初即開始申請納米藥物相關(guān)專利；企業(yè)的專利申請高峰期一般在20022006年期間，而科研機構(gòu)和大學(xué)則在近幾年發(fā)展迅速，專利申請也在近期表現(xiàn)活躍。4.4 重要商業(yè)化納米藥物專利分析自2005年第一個商業(yè)化納米藥物獲得美國FDA審批和進入臨床應(yīng)用以來，目前已有多個納米藥物上市，其中美國塞奎斯制藥公司(Sequus Pharmaceuticals)研制的脂質(zhì)體包裹阿霉素制劑Doxil、美國Abraxis生命科學(xué)公司開發(fā)的紫

27、杉醇人血清白蛋白納米粒注射劑Abraxane以及韓國Samyang公司近期開發(fā)的膠束化紫杉醇Genexol-PM被認為具有重大里程碑式意義5。美國塞奎斯制藥公司研制的脂質(zhì)體包裹阿霉素制劑Doxil于1995年獲得美國FDA的許可用于治療HIV相關(guān)的卡波西氏肉瘤，隨后又被許可用于治療卵巢瘤以及多發(fā)性骨髓瘤。經(jīng)檢索分析發(fā)現(xiàn)該公司圍繞該藥物的研發(fā)和商業(yè)化形成了一個由2項核心專利加多項外圍專利組成的嚴密的專利保護網(wǎng)，這2項核心發(fā)明專利為，(1)專利號：WO9105546-A，專利名稱：Solid tumor treatment method and composition；(2)專利號：WO93037

28、37-A，專利名稱：HIV-treatment method with low-toxicity amphotericin B。其中專利WO9105546-A已在歐洲、澳大利亞、中國、意大利、韓國、巴西、荷蘭、墨西哥、加拿大、日本、西班牙等國家獲得了專利權(quán)保護或提出了專利保護申請，建立起了強大的專利保護網(wǎng)。美國Abraxis生命科學(xué)公司開發(fā)的紫杉醇人血清白蛋白納米粒注射劑Abraxane于2005年獲得FDA批準上市，成為首個白蛋白納米粒給藥系統(tǒng)的成功案例。分析發(fā)現(xiàn)該公司圍繞該藥物也形成了一個嚴密專利保護網(wǎng)，其中專利號為US2001046961-A1(專利名稱為Method for the t

29、reatment of solid tumors by albumin microparticles incorporating paclitaxel)是其核心專利之一。目前，該專利已在歐洲、澳大利亞、中國、意大利、韓國、巴西、荷蘭、墨西哥、加拿大、日本、西班牙等國家獲得了專利權(quán)保護或者提出了專利保護申請。韓國Samyang公司研發(fā)的膠束化紫杉醇 GenexolPM于2001年通過cGMP Cardinal Health驗證，目前在韓國已經(jīng)基本完成臨床前和臨床測試。分析發(fā)現(xiàn)該公司在該藥物研發(fā)過程中，形成了一個涵蓋紫杉醇提取、制劑研發(fā)的強大專利保護網(wǎng)，其中專利號為WO9710849-A(專利名稱

30、為Copolymeric micelle drug composition and method for the preparation thereof)為核心專利之一。目前，該專利已在多個國家獲得專利權(quán)保護或者提出了專利保護申請。當前，全球制藥公司正積極開發(fā)新一代的納米藥物。2012年4月，美國馬薩諸塞州的BIND生物科學(xué)公司開發(fā)的首個藥物BIND-014臨床I期試驗獲得積極的結(jié)果。另外，Alnylam制藥公司和MidaSol公司開發(fā)的納米藥物的臨床I期試驗都獲得積極的結(jié)果，前者開發(fā)的藥物用于治療高膽固醇血癥，后者開發(fā)的藥物用于治療糖尿病。這些納米藥物的早期臨床獲得成功，預(yù)示著新一代納米藥物

31、專利保護網(wǎng)將越來越密集。通過專利申請布局未來納米藥物的新興市場，建立強大專利保護網(wǎng)以及規(guī)避侵權(quán)風險將是研發(fā)進程中的重要環(huán)節(jié)。五、深度思考納米生物制藥技術(shù)是納米技術(shù)和生物制藥技術(shù)的結(jié)合，同時也是一門涉及物理學(xué)、化學(xué)、量子學(xué)、機械學(xué)、材料學(xué)、電子學(xué)、計算機學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等眾多領(lǐng)域的綜合性交叉學(xué)科，單靠某一學(xué)科和一個部門的力量是很難勝任的。多學(xué)科研究產(chǎn)學(xué)研合作將是解決這一問題的重要手段和方法。關(guān)于產(chǎn)學(xué)研結(jié)合與創(chuàng)新，早在1912年美國經(jīng)濟學(xué)家熊彼特就指出：“產(chǎn)學(xué)研合作過程就是創(chuàng)新過程，就是生產(chǎn)要素進行重新組合的過程。在這個過程中，企業(yè)(產(chǎn)) 高等院校(學(xué)) 科研機構(gòu)(研) 以創(chuàng)新為目標開展各種形式的合作，致力于技術(shù)成果轉(zhuǎn)化，以獲得產(chǎn)學(xué)研三方獨自無法達到的高效益?！币訌妱?chuàng)新培養(yǎng)基地的建設(shè)，以便高校與生產(chǎn)實際相結(jié)合，搭起產(chǎn)學(xué)研一體化的基礎(chǔ)平臺。中國特色產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新道路是“政、產(chǎn)、學(xué)、研、用”緊密結(jié)合協(xié)同創(chuàng)新之路，整合國內(nèi)外創(chuàng)新因素，積極建立國際產(chǎn)學(xué)研合作平臺。高等院校應(yīng)該自覺