羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)

1、 短酸與胺的縮合?；错?王露 化工與制藥專業(yè) 1105班 學(xué)號(hào)110150151 指導(dǎo)教師劉雪凌老師 摘要 合成是制藥的根本方法，也是很重要的方法，人類對(duì)藥物的需求很大， 要不 斷的創(chuàng)新、研發(fā)新藥，合成是其中必不可少的方法，本文介紹了常見(jiàn)合成酰胺的 方法，合成酰胺通用的方法是先活化?；?然后再與胺反響得到酰胺。其中埃酸 與胺的反響是合成酰胺的重要方法頃。這一反響是一個(gè)平衡反響，采用過(guò)量的反 應(yīng)物之一或除去反響中生成的水，均有利丁平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。 除去水的方 法通常是在反響物中參加苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸僻 111。 關(guān)鍵詞：合成酰化活化 、八、八 刖刖 曰曰 藥物對(duì)丁我們?nèi)魏我粋€(gè)人來(lái)說(shuō)都不陌

2、生，而且離不開?，F(xiàn)在藥物的種類有很 多，但還是有一些疾病無(wú)法治療，所以我們需要不斷的研發(fā)新藥，而合成乂是制 藥的根本領(lǐng)域和方法，所以我們需要學(xué)習(xí)、了解具體的合成方法 。 常見(jiàn)合成酰胺的方法 埃酸與胺的縮合酰化反響 氨或胺與酰鹵的?；错?氨或胺與酸酎的酰化反響 其他縮合方法 酯交換為酰胺 袱基轉(zhuǎn)化為酰胺 埃酸與胺的縮合?；错?1埃酸和胺的直接縮合反響 埃酸與胺的反響是合成酰胺的重要方法：這一反響是一個(gè)平衡反響，采用過(guò)量的 反響物之一或除去反響中生成的水，均有利丁平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。 除去水的 方法通常是在反響物中參加苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸僻。例如將 a-羥基乙酸及節(jié)胺 丁 90C共熱，并蒸出生成

3、的水及過(guò)量的節(jié)胺,貝U生成 a-羥基乙酰基節(jié)胺 ： . 90oC HOCHjCOOH + PhCHjNHj - HOCFtCONHClPh 1.1混合酸酎法 1.1.1混合酸酎法一 氯甲酸酯法：主要應(yīng)用埃酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反響生成混合酸酎 ，而后 再與胺反響得到相應(yīng)的酰胺。這一反響如果酸的 a-位位阻大或者連有吸電子基 團(tuán)，有時(shí)會(huì)停留在混合酸酎這一步。但加熱可以促使其反響；這一反響也可用丁 無(wú)取代酰胺的合成。 CICOOEt, NEt 3 CHCl3, -205 oC, 1.5h rt, 30min COOH 91% NH 3 (gas) 1.1.3混合酸酎法三 磺酰氯：另一類常用的方法是

4、埃酸和磺酰氯生成埃酸 -磺酸的混合酸酊，其r.t. CICOOC2H5, TEA. THF, then NH3(g) -2(rc to rt. 65% CH3 1.1.2混合酸fff法二 球基二咪坐：應(yīng)用球基二咪坐CDI與埃酸反響得到活性較高的酰基咪口坐，許 多酰基咪哇有一定的穩(wěn)定性，有時(shí)可以別離出來(lái)。但一般來(lái)說(shuō)其不用別離，反響 液直接與胺一鍋反響制備相應(yīng)的酰胺；文獻(xiàn)報(bào)道球基二咪哇與三氟甲磺酸甲酯反 應(yīng)得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽CBMIT 的縮合性能更好。該類反響由丁 CDI 或CBMIT會(huì)和過(guò)量的胺反響得到脈的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)格控制在 最近有人發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CDI合成Weinreb酰胺

5、是一個(gè)較好的方法。 -OTf2 CBMIT NMM, DMF . BocHN /Mil CONHa 與胺反響得到相應(yīng)的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯 MsCI,對(duì)甲苯磺酰氯 TsCl和對(duì)硝基苯磺酰氯NsCI,對(duì)硝基苯磺酰氯由丁其吸電子性，其與酸 反響生成活性更高的混合酸酎，一般二級(jí)胺和三級(jí)胺，甚至位阻很大的胺都能順 1.1.4混合酸fff法四 Boc酸fff:通過(guò)酸與Boc酸酎反響得到的混合酸酎與氨反響可得到相應(yīng)的伯酰胺 : Bocp $ 8 I鳴 S CbiHNCOOH - 。乂?；?- 1.2碳二業(yè)胺類縮合劑法 1.2.1碳二業(yè)胺類縮合劑法一 縮合劑：利用碳二業(yè)胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物

6、合成中應(yīng)用極為廣泛， 目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二業(yè)胺DCC卜二異丙基碳二業(yè)胺DIC 和1-3-二甲胺基丙基-3-乙基碳二業(yè)胺EDCI。 匚： 二 EDC 使用該類的縮合劑一般需要參加?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如 4-N,N-二甲基毗 噬DMAP、1-羥基苯并三氮坐HOBt等等，其主要由丁在反響的第一階段酸對(duì) 碳二業(yè)胺的 RCOOH. Py * (BOC)2O BuOH + CO 利反響 MsCl (PtiCHjJEtgNtCr 宓NfgC, 15 煩 O 麗郵 lor! * Synthesis 1989,745 rL 4。min jNQSCl NsCI Q 木 NHHCOa 加成中問(wèn)體

7、其并不穩(wěn)定，假設(shè)不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活 性酰胺，其自身會(huì)通過(guò)重排成相應(yīng)的穩(wěn)定的脈的副產(chǎn)物 Path b. 1.2.2碳二業(yè)胺類縮合劑法二 縮合活化劑：常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基毗噬DMAP 已被廣泛應(yīng)用丁催化各種酰化反響。有時(shí)在用 DMAP崔化效果不好時(shí)，可采用 4-PPY,據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催化能力要比 DMA高千倍左右161 o 在三個(gè)常用的縮合劑中，DCCffi DIC的價(jià)格較為廉價(jià)。一般 DCC DMAF& 用，使用DCCt一個(gè)最大的缺點(diǎn)就是反響的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脈在一般的有機(jī)相 溶解度很小但乂都有一些微溶，因此通過(guò)一些常用的純化方法， 重結(jié)

8、晶，柱層析 等等很難將其除得很徹底；由丁二環(huán)己基脈在乙酰中的溶解度相對(duì)要比其他溶劑 小，因此處理這類反響一般蒸掉反響溶劑后參加乙酰，濾掉大局部的二環(huán)己基 脈后再進(jìn)一步處理。DIC由丁其產(chǎn)生的二異丙基脈在有一般的有機(jī)溶劑中溶解度 較好，因此一般在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。 目前在藥物化學(xué)中用的最多的是 EDCI,其一個(gè)主要的特點(diǎn)就是其反響后的 生成的脈是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用注意：這一反響 HOB般是缺不了的，否那么有可能導(dǎo)致縮合產(chǎn)率太低。有時(shí)如果酸的a-位位阻byproduct DMAP 4-PPY HOBt HOAt 三個(gè)常用的縮合劑的比擬 大或者連有吸電子基

9、團(tuán)，反響會(huì)停留在活性酯這一步這一活性酯的質(zhì)譜信號(hào)較 強(qiáng)，可通過(guò)MS或LC-MS僉測(cè)到。 由丁 HOBt也是水溶性的，其使得反響的處理和純化相對(duì)要容易。一般在這 一縮合中要參加堿，特別當(dāng)用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合， 常用的是加2-3當(dāng)量 的N-甲基嗎啡琳或二異丙基乙胺DIEA, Hunig base ,縮合時(shí)以二氯甲烷為 溶劑，假設(shè)底物的溶解度不好，可用 DMF乍反響溶劑，再使用該方法進(jìn)行。 R S N氣 0 - 人N NH 在使用該方法進(jìn)行氨基酸縮合時(shí)，一般投料必須在零下 20- 30 CT進(jìn)行, 并在此溫度下攪拌近一小時(shí)后再室溫?cái)嚢?，否那么其?huì)引起氨基酸的消旋化 。 用DCC合法合成酰胺 1

10、.3端鹽類的縮合劑法0 A A A R 3 I R/I4NH 用DIC縮合法合成酰胺 nFmooP-OH, HOBth DIG DMF, rt. ii)20% piperidine. CH2CI 35% 用EDC合法合成酰胺 R = (CHHaou EDC, HOBtr DCM - 1 D Ctort 99% 1.3.1端鹽類的縮合劑法一 碳端鹽類的縮合劑：近年來(lái)，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出來(lái)用丁酰胺的縮合 反響，從鹽的種類來(lái)分，主要有兩類： 一類是碳端鹽，目前常用的為 0-7-氮雜苯并三氮坐-1-基-二二甲胺基 碳端六氟磷酸鹽HATU、0-苯并三氮哇-1-基-二二甲胺基碳端六氟磷酸 鹽HBTU

11、、0-5-氯苯并三氮坐-1-基-二二甲胺基碳端六氟磷酸鹽HCTU、 0-苯并三氮坐-1-基-二二甲胺基碳端四氟硼酸鹽TBTU、0-N-丁二酰 業(yè)胺基-二二甲胺基碳端四氟硼酸鹽 TSTU、0- N-endo-5-降跤烯-2,3- 二碳二酰業(yè)胺 -二 二甲胺基 碳端四氟硼酸鹽 TNTU等。 HBTU HCTU HAPyU HBPyU TBTU TSTU TNTU 這些試劑性能及應(yīng)用有一些區(qū)別：HATU是活性最高的碳端鹽類縮合劑，但 由丁它價(jià)格昂貴很少用丁工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)才用 到它。HBTU相對(duì)來(lái)說(shuō)要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用丁大多數(shù)縮合反響，然而其利較 低的收率是限制用丁大量

12、生產(chǎn)的主要原因。 HCTU舌性較高，可以代替HATUS丁 工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要?dú)w功丁有更好活性的 Cl-HOBt中間體。TSTU和TNTU 可以用丁含水溶劑的酰胺化反響。假設(shè)將HAT頃日HBTU勺二甲胺基變?yōu)樗臍渑┗?可以得到活性比它們更高的 0-7-氮雜苯并三氮坐-1-基-二四氫毗咯基碳 端六氟磷酸鹽HAPyU、0-苯并三氮哇-1-基-二四氫毗咯基碳端六氟磷 酸鹽HBPyU，但這些試劑的價(jià)格極其昂貴 勇。 使用碳端鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過(guò)分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng) 的活性酯，以下以HATU勺縮合反響為例，說(shuō)明其反響機(jī)理。 1.3.2端鹽類的縮合劑法二 鱗端鹽類的縮合劑：另一類為鱗

13、端鹽，最早的為苯并三氮哇-1-基氧-三 甲胺基鱗端六氟磷酸鹽 BOP試劑，該試劑由丁產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺 HMPA副產(chǎn)物，因而近年來(lái)被活性更好的, -1-基氧-三四氫毗咯基鱗端六氟磷酸鹽 在鱗端鹽類的縮合劑中PyBOP勺是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，一般其他縮合劑縮 合不好時(shí)常常用PyBOF以得到更好的結(jié)果。比方PyBOPT用丁將氨基酸與氯化 鉉縮合得到相應(yīng)的氨基酰胺。最近有報(bào)道 PyAOP勺縮合劑具有更強(qiáng)的活性。intramolecular general base catalysis enhances reactivity 不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮坐 PyBOP所代替。 BOP PyBOP

14、多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應(yīng)用丁酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯 DPP-CI、袱代磷酸二乙酯DECR疊氮化磷酸二苯酯DPPA硫代二甲基磷 用BOP%縮合劑合成酰胺: 酰基疊氮MPTA、二2-氧-3-哇烷基磷酰氯BOP-CD等。 O Ph .、i P Cl Ph O EtO .、ii P CN EtO O PhO、ii :PN3 PhO S II /N3 O O O N P1 -Cl O A N O DPP-Cl DECP DPPA MPTA BOP-Cl Crystalline, stable Synth. Commmun. 1993,23, 349 在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中， DE

15、C晰用丁小量的多肽的合成，BOP-Cl特 別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反響活性 低時(shí)，常常得到?；目谧椤?另外，BOP-Cl的溶解性較差，導(dǎo)致反響時(shí)間較長(zhǎng)，有時(shí)會(huì)長(zhǎng)達(dá)四五天，常用DMF 做反響溶劑。 應(yīng)用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反響用 DCCR有15%勺收率，但用DPP-Cl 可以得到94%攵率: Synthesis 1980,385 用DPP/%縮合劑合成酰胺: 用BOP-Cl為縮合劑合成酰胺: 3其它縮合劑 三苯基磷-多鹵代甲烷(Synth. Commun. 1990, 1105)、三苯基磷-六氯丙酮 (Tetrahedron Lett. 1

16、997, 6489)、三苯基磷-NBS (Tetrahedron lett. 1997,COOH 81% O O 。人NJ一人 J 1 / - Cl 一 BOP-Cl Ph2PCl (DPP-Cl ) Et3N, AcOEt, -10 oC Et3N, rt, 12 h DPPA/DMF 0OC for 2 hr, then rt. for overnight + -NHS 98% 5359等也可以用丁酰胺的縮合。另外，當(dāng)分子內(nèi)有多個(gè)?；嬖跁r(shí)，有文獻(xiàn)報(bào) 道使用三 2, 6-二甲氧基苯基錠作縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的 ?；s合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的?；敲床环错?用二苯基磷-

17、多鹵代甲烷合成酰胺 有報(bào)道用DMTMM縮合劑，反響可以在醇或水中反響 用三苯基磷-NBS合成酰胺 PPh 3, CBr 4, NEt3 r.t., 15 min PPh 3 + CX4 Ph 3PX . CX3 O RCO2H, Base R - -HX OPPh 3. CX3 + Ph ?P=O + HCX3 N R2 3 R1 PhNH 2 DMTMM, rt 12 h MeOH or water 92% T etrahedr on 2001 , 1551-1558 用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺 CCl 3COCCl 3, PPh3, DCM -78C to r. t. 95% 37 38

18、 39 RNHR 2 O2N COOH MeO _N N _ Cl MeO O2N CONHP h O RCOOH pyridine, -25C 結(jié)論 通過(guò)以上文獻(xiàn)綜述，不難發(fā)現(xiàn)： 合成酰胺通用的方法是先活化?；?然后再與胺反響得到酰胺?？傮w來(lái) 說(shuō)仲胺活性高丁伯胺，脂肪胺高丁芳香胺。埃酸與胺的縮合?；错懙姆椒ㄓ泻?多，有混合酸酎法：主要應(yīng)用埃酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反響生成混合酸酎 ，而 后再與胺反響得到相應(yīng)的酰胺。碳二業(yè)胺類縮合劑法：縮合劑 ：利用碳二業(yè)胺類 縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛 “這一反響是一個(gè)平衡反響， 采用過(guò)量的反響物之一或除去反響中生成的水，均有利丁平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。 除去水的方法通常是在反響物中參加苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸僻。 在?；错懼?，一 定要保持無(wú)水，因?yàn)轷；错懹玫孽；噭┮话闶酋Ｂ然蛘咚狒?酸酎