無菌原料藥生產(chǎn)工藝驗證方案

1、文 件 編 號修 改 / 版 本無菌原料藥生產(chǎn)工藝驗證方案頁 次實 施 日 期目 錄1概述12驗證目的13適用范圍14職責15驗證人員16驗證要求17驗證工藝28工藝描述29取樣計劃及可接受標準510驗證過程611驗證結(jié)果與評價812偏差1013穩(wěn)定性試驗1014再驗證101 概述1.1 產(chǎn)品描述1.2 公司生產(chǎn)的*為無菌原料藥，其工藝驗證主要為工藝過程的驗證，包括精制結(jié)晶、過濾洗滌烘干、包裝和無菌生產(chǎn)驗證，以及不溶性顆粒的控制。1.3 驗證采用同步驗證，取連續(xù)三批試生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)利用制圖（或表）統(tǒng)計分析方法進行數(shù)據(jù)分析。1.4 本驗證是在廠房設(shè)施驗證、設(shè)備驗證、設(shè)備清洗驗證、工藝用水驗證、無菌

2、生產(chǎn)驗證已完成的基礎(chǔ)上進行的。2 驗證目的通過驗證證明*無菌原料藥的生產(chǎn)工藝處于控制狀態(tài)，所有被定義為關(guān)鍵工藝及控制參數(shù)范圍已被驗證，此工藝能恒定地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標準的產(chǎn)品。3 適用范圍適用于公司*無菌原料藥生產(chǎn)工藝的驗證4 職責 4.1 生產(chǎn)技術(shù)部負責驗證方案和驗證報告的起草、生產(chǎn)計劃的安排（包括與各部門的協(xié)調(diào)）。4.2 生產(chǎn)車間負責生產(chǎn)的進行和批生產(chǎn)記錄的填寫。4.3 質(zhì)量管理部負責檢驗方法的驗證和中間過程、產(chǎn)品的檢測。4.4 驗證工作組負責驗證方案和驗證報告的審核和批準。5 驗證人員姓 名所在部門職 務(wù)驗證分工6 驗證要求6.1 所有原輔料必須通過各個原輔料測試標準規(guī)定的所有項

3、目主要原輔料檢測情況原輔料名稱產(chǎn)地批號質(zhì)量標準檢測結(jié)果檢測報告編號結(jié)論備注6.2 所有儀器、儀表均校驗合格，所有設(shè)備性能確認完好6.2.1 儀器、儀表校驗情況儀器、儀表名稱編號型號測量范圍精度校驗情況校驗人備注6.2.2 主要設(shè)備驗證情況設(shè)備名稱驗證時間驗證結(jié)果驗證主管結(jié)晶罐過濾洗滌干燥器（三合一）6.3 取樣：本驗證不論何種樣品的取樣均采用B、M、E制度，即開始、中間和末了，將樣品分成三個1/3部分，在每個部分中取樣，開始的1/3為B；中間的1/3為M，末了的1/3為E。6.3.1 驗證時的取樣除常規(guī)取樣點外，還必須增加額外的取樣點。6.3.2 每個部位的樣品，必須單獨測試有關(guān)項目。7 驗證

4、工藝操作規(guī)程、質(zhì)量標準及存放地點名 稱編 號存放地點備 注*無菌原料藥操作規(guī)程*無菌原料藥質(zhì)量標準無菌過濾驗證方案8 工藝描述8.1 工藝流程圖及工序管理點8.1.1 工藝流程圖 溶劑 活性炭 精濾（無菌過濾）溶解預(yù)過濾脫色精濾（無菌過濾）預(yù)過濾脫色溶解過濾、洗滌、干燥成鹽結(jié)晶原料 AA 無菌液 溶劑 活性炭原料 BB 無菌液 產(chǎn)品8.1.2 工序管理點工序質(zhì)量控制點控制項目控制指標檢驗方法頻次精制A無菌液澄明度8點目測1次/批B無菌液澄明度8點目測1次/批結(jié)晶攪拌速度 Hz變頻器1次/批溫度 溫度計隨時過濾洗滌干燥洗滌洗滌溶劑量 L計量2次/批洗滌溶劑澄明度8點目測1次/批干燥澄明度8點目測

5、1次/批真空度-0.09MPa真空表隨時溫度 溫度計隨時8.2 工藝過程簡介8.2.1 無菌液A制備將*L溶劑放入不銹鋼反應(yīng)鍋中，開攪拌投入*Kg原料A，升溫至*，待A全部溶解后，加活性炭*kg，攪拌*分鐘，將料液放入壓濾罐壓入預(yù)過濾間中間貯罐中，反應(yīng)鍋用溶劑淋洗，也經(jīng)壓濾罐壓入貯罐。將中間貯罐中的A溶液經(jīng)0.45m鈦棒和0.22m濾芯精濾壓濾到結(jié)晶罐。8.2.2 無菌液B制備同8.2.1操作，得到無菌液B。8.2.3 成鹽結(jié)晶開結(jié)晶鍋攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至*Hz，于*以*L/min速度滴加經(jīng)精濾的無菌液B，滴畢，調(diào)節(jié)攪拌速度為 *Hz攪拌*分鐘，靜置*分鐘。8.2.4 過濾、洗滌、干燥將結(jié)晶液

6、放入過濾洗滌干燥器（三合一）中，抽真空過濾、濾干，放入*L溶劑打漿洗一次，浸泡*分鐘，再抽真空過濾，壓干，再放入*L溶劑重復(fù)上述操作，壓干后。將夾套內(nèi)通入*熱水抽真空干燥，取樣測水份合格（水份4.0%）后，出粉。8.3 關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵參數(shù)及目標控制值工藝過程關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝參數(shù)限度目標控制值A(chǔ)無菌液制備溶解溶解溫度溶解時間*min溶液澄清脫色、預(yù)過濾脫色時間*min細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml精濾（無菌過濾）濾材孔徑微生物澄明度0.22m起泡點試驗合格微生物10個/100ml不溶性微粒8點B無菌液制備溶解溶解時間*min溶液澄清脫色、預(yù)過濾脫色時間*min細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml精濾（無

7、菌過濾）濾材孔徑微生物澄明度0.22m起泡點試驗合格微生物10個/100ml不溶性微粒8點成鹽結(jié)晶滴加滴加溫度*結(jié)晶完全（測母液中A以及產(chǎn)品含量）滴加速度*L/min滴加攪拌速度滴加時間*Hz*min攪拌攪拌速度攪拌時間 * Hz*min 靜置靜置時間*分鐘過濾、洗滌、干燥、過濾濾材及孔徑20m燒結(jié)板過濾時間母液中產(chǎn)品含量%洗滌初洗滌溶劑用量浸泡時間再洗滌溶劑用量浸泡時間總雜質(zhì)A殘留量0.1%干燥熱水溫度真空度干燥時間水份4%8.4 成品質(zhì)量標準表1 質(zhì)量指標指 標 名 稱中國藥典2000年版(二部)指標內(nèi)控指標外 觀白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末比旋度 （按無水物計

8、算）154 °167 °154 °167 °鑒 別符合規(guī)定符合規(guī)定檢查溶液的澄清度1號濁度標準0.5號濁度標準溶液的顏色黃色或黃綠色4號標準比色液黃色或黃綠色3號標準比色液水份 %4.04.0結(jié)晶性符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬0.002%0.002%熱原符合規(guī)定符合規(guī)定無菌符合規(guī)定符合規(guī)定澄明度（毛點）8點8點含量 %（按無水物計算）97.099.09 取樣計劃及可接受標準工藝步驟取樣部位、頻次檢測項目可接受標準A無菌液的制備溶解溶液、1次/批澄清度小于3#濁度標準脫色溶液、1次/批顏色細菌內(nèi)毒素溶液色3號黃色或黃綠色標準細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml過濾溶液、

9、1次/批澄明度細菌數(shù)8點10個/100mlB無菌溶液溶解溶液、1次/批澄清度小于3#濁度標準脫色溶液、1次/批顏色細菌內(nèi)毒素溶液色3號黃色或黃綠色標準細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml過濾溶液、1次/批澄明度細菌數(shù)8點10個/100ml精制結(jié)晶液、1次/批A含量1%工藝步驟取樣部位、頻次檢測項目可接受標準過濾洗滌過濾母液產(chǎn)品含量1%洗滌結(jié)晶物（按B.M.E原則）雜質(zhì)含量最終0.1%干燥烘干成品6小時取樣水份1.0%7小時取樣8小時取樣包裝成品/隨時全檢符合質(zhì)量指標10 驗證過程10.1 驗證前的準備與滅菌10.1.1 潔凈區(qū)的清潔與消毒10.1.2 原輔料檢驗合格10.1.3 所有的標準、崗位操作法

10、、崗位操作規(guī)程應(yīng)批準10.2 操作依據(jù)10.2.1 生產(chǎn)操作規(guī)程10.2.2 清潔規(guī)程10.2.3 無菌過濾工藝驗證10.3 A無菌濾液的制備10.3.1 在過濾前后對過濾器進行起泡點試驗起泡點壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孔 徑，mm0.10.220.45最低起泡點壓力MPa0.670.400.24根據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點壓力，若實測的起泡點壓力明顯低于該值，則說明濾膜有破損或安裝不嚴密。起泡點壓力結(jié)論記錄人/日期復(fù)核人/日期備注過濾（前）過濾（后）10.3.2 在溶解過程中，抽樣觀察溶液澄清度編 號起始點BME澄清度記錄人/日期復(fù)核人/日期10.3.3 無菌過濾后，抽樣檢測澄

11、明度、細菌內(nèi)毒素和細菌數(shù)編 號起始點BME取樣量澄明度細菌數(shù)細菌內(nèi)毒素取樣人/日期培養(yǎng)記錄10.4 B無菌濾液制備10.4.1 在過濾前后對過濾器進行起泡點試驗起泡點壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孔 徑，mm0.10.220.45最低起泡點壓力MPa0.670.400.24根據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點壓力，若實測的起泡點壓力明顯低于該值，則說明濾膜有破損或安裝不嚴密。起泡點壓力結(jié)論記錄人/日期復(fù)核人/日期備注過濾（前）過濾（后）10.4.2 在溶解過程中，抽樣觀察溶液澄清度編 號起始點BME澄清度記錄人/日期復(fù)核人/日期10.4.3 無菌過濾后，抽樣檢測澄明度、細菌內(nèi)毒素和細菌數(shù)編

12、號起始點BME取樣量澄明度細菌數(shù)細菌內(nèi)毒素取樣人/日期培養(yǎng)記錄10.5 成鹽、結(jié)晶，抽取結(jié)晶液，將結(jié)晶液經(jīng)0.22m過濾膜過濾后，液相中A的含量。滴加速度（L/min）溫度（）滴加攪拌靜置起止時間攪拌速度起止時間速度起止時間操作人 /日期取樣檢測結(jié)果檢測人/日期10.6 過濾、洗滌、干燥10.6.1 分離結(jié)束后，抽取母液的樣品檢測母液中產(chǎn)品的含量（包括母液中可能出現(xiàn)的結(jié)晶）。 方法：將5000ml母液經(jīng)0.2m過濾器過濾，將殘渣烘干稱重。母液中產(chǎn)品含量（mg/ml）記錄人/日期復(fù)核人/日期10.6.2 洗滌抽取未洗滌時、洗滌1/2及洗滌完畢后結(jié)晶物，進行雜質(zhì)含量測定洗滌劑用量洗滌成品雜質(zhì)殘留量

13、檢測未洗滌0第一次1/2第二次110.6.3 烘干抽取烘料6小時、7小時、8小時后的烘干物，進行水份測定真空度溫度水份檢測6小時7小時8小時記錄人/日期復(fù)核人/日期10.6.4 包裝抽取包裝后的成品，進行全檢10.6.4.1 檢測報告 11 驗證結(jié)果與評價11.1 驗證批號批 次批 號驗證規(guī)模生產(chǎn)日期12311.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)驗證結(jié)果表序號工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度驗證批工藝參數(shù)第一批第二批第三批123偏差及原因：11.3 收率收率批號預(yù)定收率產(chǎn)量收率11.4 產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量驗證結(jié)果表化驗項目質(zhì)量標準檢驗結(jié)果第一批第二批第三批偏差及原因：11.5 無菌過濾的效能工藝步驟檢測項目第一批第二批第三批A無菌液的制備澄明度細菌內(nèi)毒素細菌數(shù)B無菌液的制備澄明度細菌內(nèi)毒素細菌數(shù)偏差及原因：11.6 過濾洗滌工藝的效能HLPC純度標準第一批第二批第三批總雜質(zhì)偏差及原因：12 偏差 列舉驗證