7-3模塊七制劑有效性評(píng)價(jià) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)

1、 1模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)2專題一 藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)專題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)?zāi)K七制劑有效性評(píng)價(jià)3掌握生物利用度、生物等效性的概念、試驗(yàn)?zāi)康暮驮瓌t。掌握常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的意義及其對(duì)制劑有效性評(píng)價(jià)的應(yīng)用。知道隔室模型的判斷；學(xué)會(huì)AUC的計(jì)算；學(xué)會(huì)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)的方法。學(xué)會(huì)生物利用度的計(jì)算和生物等效性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)教學(xué)目標(biāo)教學(xué)目標(biāo)4專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)10名健康受試者交叉服用某藥2g

2、（溶液劑和片劑，交叉試驗(yàn)時(shí)至少間隔一周），服藥前采用空白血作對(duì)照，每隔一定時(shí)間采血，測(cè)定血藥濃度（g/ml）【典型案例典型案例】時(shí)間(h) 0.51.522.53456溶液劑 13.864.63.6210.70.3片劑0.93.464.083.321.650.830.390.21【問(wèn)題研討問(wèn)題研討】試計(jì)算該片劑的生物利用度。案例中制劑的生物利用度是如何測(cè)定的？如何進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)？5專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度生物利用度：制劑中的藥物被吸收進(jìn)入血液的速率和程度，客觀評(píng)價(jià)制劑內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物利用的程度生物利用的程度(EBA)即即吸收程度吸收程

3、度：與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗(yàn)制劑中被吸收藥物總量的相對(duì)比值。絕對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度：用靜脈注射劑為參比制劑。 相對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度：用吸收較好的劑型或制劑為參比制劑，通常用藥物的水溶液或溶液劑或同類型產(chǎn)品公認(rèn)為優(yōu)質(zhì)廠家的制劑。一、試驗(yàn)?zāi)康囊弧⒃囼?yàn)?zāi)康?專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用的速度生物利用的速度(RBA)：一、試驗(yàn)?zāi)康囊弧⒃囼?yàn)?zāi)康奈樟肯嗤娜N制劑的藥時(shí)曲線圖C：峰濃度低于最小有效血藥濃度，不產(chǎn)生療效；A：峰濃度高于最小中毒濃度，出現(xiàn)毒性反應(yīng)；B：保持有效濃度時(shí)間較長(zhǎng)，且不致引起毒性。與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗(yàn)制劑中藥物被吸收速度

4、的相對(duì)比值。7 藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)亦稱藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物通過(guò)各種途徑（如靜脈注射、口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，即藥物體內(nèi)過(guò)程的量時(shí)變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。8 例 某男性患者體重65kg，靜脈注射氨芐青霉素600mg，測(cè)得血藥濃度mg/L值如下： t(h)12358C 3721.512.54.50.9專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理9例2 某藥1g靜脈注射后測(cè)得0.165、0.5、1.0、1.5、

5、3.0、5.0、7.5、10.0 h后血藥濃度分別為65.03、28.69、10.04、4.93、2.29、1.36、0.71和0.38 g/ml 。 0.1 1 10 100 0 2 4 6 8 10 12 t( h ) lgC (g/ml) 血藥濃度 外推濃度 殘數(shù)濃度 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理10 藥動(dòng)學(xué)模型藥動(dòng)學(xué)模型：定量研究藥物體內(nèi)ADME的經(jīng)時(shí)變化，用數(shù)學(xué)方法模擬建立的數(shù)學(xué)模型。在某些情況下，無(wú)法進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，可用急性藥理作用作為藥物動(dòng)力學(xué)研究的指標(biāo)。專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性

6、試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理隔室模型非線性藥動(dòng)學(xué)模型生理藥動(dòng)學(xué)模型統(tǒng)計(jì)矩模型等經(jīng)典常用的是隔(房)室模型11 如藥物進(jìn)入體內(nèi)后立即分布及有關(guān)部位，瞬間完成分布，這時(shí)從藥動(dòng)學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，整個(gè)機(jī)體是一個(gè)各部位間藥物轉(zhuǎn)運(yùn)處于動(dòng)態(tài)平衡的“均一體”，即可以把整個(gè)機(jī)體看成一個(gè)“隔室隔室”，稱為一一(單單)室模型室模型； IV.X0KX專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)隔室模型隔室模型12 如藥物進(jìn)入體內(nèi)后立即布及機(jī)體的某些部位（如心、肝、腎等血流豐富組織），而較難進(jìn)入另一些部位（如脂肪、骨骼等血流匱乏的組織）， 藥物完成向這些部位的分布，需要一段不容忽視的時(shí)間。X0XcXpk

7、12k10專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)隔室模型隔室模型周邊室周邊室中央室中央室若第二個(gè)隔室藥物分布速度仍有區(qū)別，則可劃分出第三個(gè)隔室等13 消除器官主要為肝、腎等，所以藥物主要從中央室中央室消除。隔室是組成模型的基本單位，只要體內(nèi)某些部位轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)相似，即可歸在同一隔室內(nèi)，不受解剖位置和生理功能的限制。X0XcXpk12k10隔室數(shù)的判斷隔室數(shù)的判斷：半對(duì)數(shù)作圖、最小殘差平方和SUM、擬合度r2、AIC最小值、F檢驗(yàn)等。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)隔室模型隔室模型14（一）模型參數(shù)模型參數(shù) 1.速度參數(shù)速度參數(shù) 吸收速

8、度常數(shù)ka，室間轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù)kmn，代謝速度常數(shù)km，排泄速度常數(shù)ke，消除速度常數(shù)ku或K等，速度常數(shù)越大，過(guò)程進(jìn)行越快。 大多數(shù)藥物的速度常數(shù)為一級(jí)，單位為時(shí)間-1。專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理消除速度常數(shù)消除速度常數(shù)K：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)藥物從體內(nèi)總消除的分?jǐn)?shù)，包括腎排泄、膽道排泄、肝代謝以及其他途徑消除的分?jǐn)?shù)。152.生物半衰期生物半衰期(half-life time,t1/2) 為體內(nèi)藥量消除一半所需要的時(shí)間。 與消除速度常數(shù)一樣可以衡量藥物消除的快慢。專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理

9、二、試驗(yàn)原理（一）模型參數(shù)模型參數(shù) 一室模型靜注時(shí)，體內(nèi)血藥濃度的變化表現(xiàn)為消除，所以血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間即為生物半衰期生物半衰期。16 一級(jí)速度過(guò)程一級(jí)速度過(guò)程， t1/2=0.693/K，與藥物濃度或劑量無(wú)關(guān)，單位為時(shí)間； 零級(jí)速率過(guò)程零級(jí)速率過(guò)程 t1/2=C0/2K0 (C0藥物初濃度)，單位為濃度/時(shí)間。t1/2與藥物初濃成正比，稱為劑劑量依賴性量依賴性。專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理2.生物半衰期生物半衰期(t1/2)通過(guò)變更初濃度或改變劑量，測(cè)定t1/2辨別零級(jí)或一級(jí)速率 t1/2除與本身結(jié)構(gòu)性質(zhì)有關(guān)外，還與機(jī)體

10、消除器官的功能有關(guān)。 腎功能、肝功能低下的患者， t1/2延長(zhǎng)，表示藥物在體內(nèi)消除慢，滯留時(shí)間長(zhǎng)。173.表觀分布容積表觀分布容積（Vd） Vd Xt/Ct，IV：Vd X0/C0X0：靜脈注射給藥劑量C0：血藥初始濃度Xt：體內(nèi)藥量，不是血中藥量Ct：血藥濃度，不是機(jī)體濃度。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理（一）模型參數(shù)模型參數(shù) 藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與全血或血漿中藥物濃度相聯(lián)系的比值反映藥物的分布能力，不是指機(jī)體真實(shí)容積，沒(méi)有直接的生理意義，所以是表觀的。18以體重60kg正常人為例： 藥物不向組織分布，Vd =2.5

11、L（血漿容量）； 藥物向組織液均勻分布，Vd =36L（體液總?cè)萘浚?藥物向組織中、低程度分布，2.5LVd36L； 藥物向組織高度分布，Vd36L，這時(shí)血藥濃度很低，Vd可大于36L。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)3.表觀分布容積表觀分布容積（Vd） 二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理194.清除率清除率 清除率清除率Cl ：整個(gè)機(jī)體或機(jī)體內(nèi)某些消除器官、組織在單位時(shí)間內(nèi)消除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。 Cl=KVd專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理（一）模型參數(shù)模型參數(shù) 清除率單位：體積/時(shí)間。綜

12、合了速度與容積兩個(gè)參數(shù)，又具有明確的生理意義。 腎清除率腎清除率(Clr)：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)從腎中排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù)。Clr= keVd 20單室模型靜脈推注給藥單室模型靜脈推注給藥 單室模型靜脈推注給藥，可建立如下模式： X0為靜注劑量，X為t時(shí)間體內(nèi)藥量，K為消除速度常數(shù)。 靜脈推注給藥的體內(nèi)過(guò)程只有消除，如消除按一級(jí)速度過(guò)程進(jìn)行，即藥物消除速度與體內(nèi)藥量的一次方成正比，故稱為線性模型線性模型。X0KX專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理21C=Coe-Kt lnC =Kt+lnCo 或lgC =Kt/2.303+lgCo

13、 靜注一室模型的藥時(shí)曲線，在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上為一直線，即血藥濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間呈線性。 單室模型靜脈推注給藥單室模型靜脈推注給藥 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理22 靜注一室模型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算步驟：（1）靜注后按時(shí)取系列血樣，分別測(cè)定血藥濃度；（2）將血藥濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間進(jìn)行線性回歸，如呈線性，即符合一室模型；（3）從直線斜率、截距，求K、Vd等動(dòng)力學(xué)參數(shù)；（4）將計(jì)算所得有關(guān)參數(shù)代入動(dòng)力學(xué)公式計(jì)算理論值，比較理論值與實(shí)測(cè)值是否吻合。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理23 靜滴開

14、始的一段時(shí)間內(nèi)，血藥濃度急劇上升，隨著t增大，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度態(tài)血藥濃度Css。 當(dāng)t時(shí)，e -kt0，CCss， Css=ko/(KVd ) 可見，Css與ko成正比，與K成反比。 臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血濃，須控制滴速，即控制給藥劑量和滴注時(shí)間。 C( k0/KVd)(1ekt) 單室模型靜脈滴注給藥單室模型靜脈滴注給藥專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理24靜滴停止后血藥濃度的變化靜滴停止后血藥濃度的變化 靜滴達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)停止滴注： C ( k0/KVd) e-kt/ t/為 滴 注 結(jié) 束 后 的 時(shí) 間 ，k0/KVd即C

15、ss。 當(dāng)靜滴未達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)停止滴注，若滴注時(shí)間為T： C ( k0/KVd)(1e-kT)e-kt/ 二種停藥方式停藥后的血藥濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間作圖，均是直線且斜率相同，即兩條直線平行，從直線的斜率可求出K。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)25C= (eKtekat) 或 C=A(eKtekat) A= 血藥濃度經(jīng)時(shí)變化為二項(xiàng)指數(shù)函數(shù)，分別代表消除相和吸收相。)(0KkVFXkada)(0KkVFXkada單室模型單劑量血管外給藥單室模型單劑量血管外給藥 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理26一級(jí)吸收模

16、型常用參數(shù)一級(jí)吸收模型常用參數(shù) 峰時(shí)峰時(shí)tmax和峰值峰值Cmax 血藥濃度極大值，稱峰濃峰濃度度Cmax 到達(dá)峰值的時(shí)間稱為峰時(shí)峰時(shí)(達(dá)峰時(shí)間)tmax或Tmax 在峰左側(cè)為吸收相吸收相； 在峰右側(cè)為消除相消除相。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理27 吸收快(即ka大)，tmax值小而Cmax值大，作用強(qiáng)而迅速； 吸收慢(即ka小)，tmax值大而Cmax值小，作用緩慢微弱。 達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間和血藥峰值血藥峰值，分別表示藥物在體內(nèi)吸收速度和吸收程度及作用強(qiáng)度。KkaKkatlnlnmax專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利

17、用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理 Cmax =(FX0/Vd)e -Ktmax 由ka、K決定，與劑量無(wú)關(guān)，ka值越大，達(dá)峰時(shí)間越短；取決于tmax、K、Vd與吸收總量FXo。一級(jí)吸收模型常用參數(shù)一級(jí)吸收模型常用參數(shù) 28AUC：藥時(shí)曲線與坐標(biāo)軸之間所圍成的面積，簡(jiǎn)稱藥時(shí)曲線下藥時(shí)曲線下面積面積。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理一級(jí)吸收模型常用參數(shù)一級(jí)吸收模型常用參數(shù) 表示0到或由0到t時(shí)吸收的總藥量或一段時(shí)間內(nèi)的吸收藥量，即代表藥物在體內(nèi)的吸收程度將一室血管外給藥的藥時(shí)方程作定積分： AUC0= FX0/ ( KVd)

18、靜注給藥時(shí)，F(xiàn)=1，即：AUCiv=Co/K。 29 血藥濃度初期迅速下降，主要是中央室向外周室的動(dòng)態(tài)分布，稱分布相分布相或快配置相，然后進(jìn)入下降緩慢的消除相消除相或慢配置相。 基本公式為二項(xiàng)系數(shù)函數(shù)，分別代表藥時(shí)曲線的分布相和消除相。 C=Ae-t+Be-t 二室模型靜脈推注給藥二室模型靜脈推注給藥A、B、稱為混雜參數(shù)。因 ，又稱快配置速快配置速度常數(shù)度常數(shù)，為慢配置速度常數(shù)慢配置速度常數(shù)。專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理30 通常,給藥后經(jīng) 充 分 時(shí) 間 , 當(dāng)t,Ae-t0,而Be-t仍保持一定數(shù)值,這時(shí): C=Be -t 兩邊

19、取對(duì)數(shù)，得： lgC =lgB t/2.303 0.1 1 10 100 0 2 4 6 8 10 12 t( h ) lgC (g/ml) 血藥濃度 外推濃度 殘數(shù)濃度 C=Ae-t+Be-t 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二室模型靜脈推注給藥二室模型靜脈推注給藥31二室模型血管外給二室模型血管外給藥藥 藥物以一級(jí)吸收過(guò)程（一般口服或肌注）進(jìn)入機(jī)體，按二室模型分布，血藥濃度經(jīng)時(shí)方程為三項(xiàng)衰減指數(shù)函數(shù)，分別代表藥-時(shí)曲線的吸收相吸收相、分布相分布相及消除相消除相。 C=Lekat+Met+Net其中，L=(M+N) 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生

20、物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理32 殘數(shù)法殘數(shù)法：藥物須是一級(jí)輸入(許多普通制劑口服、肌肉注射等的吸收)過(guò)程。 Wagner-Nelson法法(簡(jiǎn)稱W-N法)：求算一室血管外給藥ka的經(jīng)典方法，一級(jí)、零級(jí)輸入(如緩釋、控釋制劑、經(jīng)皮給藥系統(tǒng))均適用。也稱待吸收分?jǐn)?shù)法待吸收分?jǐn)?shù)法。 Fa =C+K*AUC0tK*AUC0 100%=1 ekat Fa：藥物吸收累積百分率專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)吸收速度常數(shù)ka的計(jì)算33 Loo-Reigelman法法：求二室模型的吸收速度常數(shù)ka的經(jīng)典方法。式中k10、Vc需從靜注數(shù)據(jù)中求出，Xp為周邊

21、室藥量，AUC0與Xp /Vc由口服給藥的血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)求得。 Fa =C+k10*AUC0t+Xp/VcK10*AUC0 100% 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)吸收速度常數(shù)ka的計(jì)算34多劑量多劑量給藥給藥 在給藥間隔相等的時(shí)間內(nèi)給予相同的劑量X0。專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理35 一室多劑量靜注給藥： Cn為第n次靜注后的血藥濃度，t為第n次靜注后所經(jīng)歷的時(shí)間(0t)。 KtKnKdneeeVXC11)/(0專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、

22、試驗(yàn)原理多劑量給藥多劑量給藥 36多劑量給藥多劑量給藥一室多劑量口服：Cn= ( ) eKt ( )ekat KnKee11aKnKaee11)(0KkVFXkada專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理37 后一次劑量的血濃超過(guò)前一次，不斷積累并趨向穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)(steady state)。血濃隨每次給藥作周期性變化，周期為給藥間隔。 穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，穩(wěn)態(tài)后每一給藥間隔內(nèi)血藥濃度的變化。專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理多劑量給藥多劑量給藥38如一室多劑量靜注，n時(shí)，e-n

23、K0， Css =(X0/Vd )( )eKt Ke11KtKnKdneeeVXC11)/(0表示穩(wěn)態(tài)后每一給藥間隔內(nèi)血藥濃度的經(jīng)時(shí)變化專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)Css可從多劑量給藥的血藥濃度方程求出39Cssmax = (X0/Vd )( ) 當(dāng)t=0時(shí) Cssmin = (X0/Vd )( )eK 當(dāng)t=時(shí)Ke11Ke11注射后瞬間(t=0) ，最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度Cssmax (峰濃度峰濃度)；經(jīng)時(shí)間(即t=) ，最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度Cssmin(谷濃度谷濃度)。 思考思考：已知某藥的生物半衰期為6h ，最小中中毒濃度是最低

24、有效濃度的1.5倍。求每天給次數(shù)。專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理調(diào)整劑量和給藥間隔，使峰濃度、谷濃度維持在有效血藥濃度之內(nèi)，獲得理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度多劑量給藥多劑量給藥40平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Cssav反映多劑量長(zhǎng)期用藥后的血藥濃度狀況。 Cssav大小介于Cssmax與Cssmin之間，不是Cssmax與Cssmin的算術(shù)或幾何平均值，不提供血藥濃度的波動(dòng)情況。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理多劑量給藥多劑量給藥血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)，AUC與

25、給藥間隔時(shí)間的商值41 單室模型血管外給藥：Cssav =AUC =FX0K10Vc =FX0V 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 多劑量給藥多劑量給藥 Cssav=AUC/=FX0/(KVd) 如已知藥物最佳治療血藥濃度，通過(guò)測(cè)定K、Vd、F等，估算劑量或給藥間隔。靜注給藥時(shí)，F(xiàn) =1。 二室模型血管內(nèi)給藥： 42 例例 某一室特征藥物(K=0.1h-1，Vd=5L)的生物利用度為80%，最佳治療血藥濃度為20g/ml，每8h給藥一次，求長(zhǎng)期口服的給藥劑量。 解解：最佳治療血藥濃度即為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，

26、 Cssav =FX0/(KVd ) 20=0.8X0 /(5.00.18) X0=100(mg) 故合適劑量為每8小時(shí)100 mg。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)43非線性藥物動(dòng)力學(xué)非線性藥物動(dòng)力學(xué) p 參與藥物代謝的酶，在藥物濃度超過(guò)某一界限時(shí)，其作用發(fā)生飽和。p 生物半衰期隨著濃度增高而延長(zhǎng)，受酶促進(jìn)劑或酶抑制劑的影響而變化；除非在濃度極低時(shí)為一定值。p AUC與劑量不成正比關(guān)系，估算生物利用度不能用AUC方法。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)用米曼氏米曼氏(Michaelis-Menten)方程描述44 Mich

27、aelis-Menten動(dòng)力學(xué)方程： Vm：最大速率，單位為藥量/時(shí)間； Km：米氏常數(shù)，單位為濃度，消除速率為最大消除速率的一半時(shí)的血藥濃度。 dCdt =VmCKm+C 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)非線性藥物動(dòng)力學(xué)非線性藥物動(dòng)力學(xué) 45 血藥濃度很低時(shí)，KmC, = (Vm/Km )C Vm/Km為常數(shù)，一級(jí)過(guò)程一級(jí)過(guò)程。 血藥濃度很高時(shí)，CKm. = Vm Vm為常數(shù)，零級(jí)過(guò)程零級(jí)過(guò)程，酶飽和，生物半衰期t1/2=Co/2Vm 。 dtdcdtdcdCdt =VmCKm+C 非線性藥物動(dòng)力學(xué)非線性藥物動(dòng)力學(xué) 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生

28、物利用度和生物等效性試驗(yàn)46（二）隔室模型的判斷（二）隔室模型的判斷p半對(duì)數(shù)作圖法p通用軟件：EXCEL、Matlabp專用軟件： 3P97，中國(guó)藥理學(xué)會(huì) PKBP-N1，南京軍區(qū)總醫(yī)院 NONLIN軟件軟件，Pharsight公司 Kinetics，thermo-kinetics專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理47專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)48專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)4950 例例1 某男性患者體重65kg，靜脈注射氨芐青霉素600mg，測(cè)得血藥濃度值(

29、mg/L)如下： 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)時(shí)間(h)12358血藥濃度(mg/L) 3721.512.54.50.9求參數(shù)K、t1/2、Vd及動(dòng)力學(xué)方程。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理51專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)解解：將血藥濃度取對(duì)數(shù)與時(shí)間回歸得： lnC=4.13060.5289t (r= 0.9998) 該藥符合一室模型 K=斜率=0.5289(h-1) t1/2=0.693/K=0.693/0.5289=1.3 (h) C0=exp(4.130

30、6)=62.22(mg/L) Vd=X0/C0=600/62.22=9.64(L) 或Vd=9.64/65=0.15(L/kg)。動(dòng)力學(xué)方程：C=62.22e 0.5289 t專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理52例2 某藥1g靜脈注射后測(cè)得血藥濃度數(shù)據(jù)如下： 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)t（h）0.1650.511.5357.510C（g/ml）65.0328.6910.044.932.291.360.710.38解：Kinetica4.4擬合得，符合二室模型：A=94.5269g/ml， =2.7

31、113h-1，B=4.8591 (g/ml)， = 0.255296 h-1，kel=1.84399 h-1，k12=0.747231h-1，k21=0.375373 h-1，AIC=64.967。藥動(dòng)學(xué)方程為C=95.53e2.7113t + 4.86e0.2553t。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理二、試驗(yàn)原理53專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物等效性生物等效性(bioequivalence) 生物利用度是保證藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)生物等效性則是保證含同一藥物的不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。三、試驗(yàn)方法三

32、、試驗(yàn)方法 一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。54專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)1.受試者的選擇；2.參比制劑；3.受試制劑；4.試驗(yàn)設(shè)計(jì)；5.服藥劑量確定； 6.研究過(guò)程； 7.藥物動(dòng)力學(xué)分析；8.生物利用度計(jì)算9.生物等效性評(píng)價(jià)（1）單次給藥（2）多次給藥10.臨床報(bào)告、副作用和不良反應(yīng)（一）生物樣品分析方法的基本要求生物樣品分析方法的基本要求（二）普通制劑普通制劑中國(guó)藥典“生物利用度與生物等效性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則” （三）緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑 1.單次給藥雙周期交叉試驗(yàn)

33、2.多次給藥雙周期交叉試驗(yàn)三、試驗(yàn)方法三、試驗(yàn)方法 55三、試驗(yàn)方法三、試驗(yàn)方法1.尿藥累積排泄量法尿藥累積排泄量法%100謝物總量標(biāo)準(zhǔn)制劑尿中藥物或代謝物總量試驗(yàn)制劑尿中藥物或代生物利用度專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)（一）（一）生物利用度的測(cè)定生物利用度的測(cè)定 不能直接測(cè)定不能直接測(cè)定： 藥物及其代謝物不一定從尿中排出，可能從膽汁排出，出現(xiàn)于糞便或腸肝循環(huán)。 藥物的代謝物也可能變成和機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)一樣，作為機(jī)體成分被攝取，從而最終代謝為水、二氧化碳和尿素。 標(biāo)準(zhǔn)制劑和供試制劑在同一機(jī)體、實(shí)驗(yàn)條件、定量方法須完全一致服用相同劑量的試驗(yàn)制劑和標(biāo)準(zhǔn)制劑562.

34、血藥濃度法血藥濃度法 F=（AUC試驗(yàn)制劑/AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑）100%三、試驗(yàn)方法三、試驗(yàn)方法專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)（一）（一）生物利用度的測(cè)定生物利用度的測(cè)定 AUC計(jì)算方法計(jì)算方法：梯形面積法、面積積分儀測(cè)定法、辛甫森積分法等3.藥理效應(yīng)法藥理效應(yīng)法 測(cè)定生物相藥物量時(shí)間曲線，進(jìn)行比較，估算試驗(yàn)制劑的生物利用度。 57梯形面積法梯形面積法：AUCo=AUCotn+AUCtn= i = 1nCi+Ci + 12 ( ti + 1ti) +Ctnz 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)（一）（一）生物利用度的測(cè)定生物利用度

35、的測(cè)定 三、試驗(yàn)方法三、試驗(yàn)方法 tn：最后一次可測(cè)血藥濃度的取樣時(shí)間，位于消除相內(nèi)； Ctn：最后一點(diǎn)取樣的血藥濃度； z：末端消除速度常數(shù)，可用對(duì)數(shù)藥時(shí)曲線末端直線部分的斜率求得。 58 末端血藥濃度的變化主要是消除，C=Ctnezt (ttn) 故 AU Ctn =tnCdt =Ctnz 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)三、試驗(yàn)方法三、試驗(yàn)方法梯形面積法梯形面積法（一）（一）生物利用度的測(cè)定生物利用度的測(cè)定 59 各受試者血藥濃度數(shù)據(jù)及平均值與標(biāo)準(zhǔn)差列表并作圖， 求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并求平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。主要：t1/2、Cmax、tmax和AUC。Cmax、t

36、max用實(shí)測(cè)值，不得內(nèi)推。 AUC0tn用梯形法或?qū)?shù)梯形法計(jì)算，tn是最后一次可測(cè)濃度的取樣時(shí)間。 1.普通制劑普通制劑 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)（二）（二）生物利用度和生物等效性的評(píng)價(jià)生物利用度和生物等效性的評(píng)價(jià)三、試驗(yàn)方法三、試驗(yàn)方法p生物利用度評(píng)價(jià)生物利用度評(píng)價(jià)60 單次給藥時(shí)的生物利用度試驗(yàn)，應(yīng)用各個(gè)受試者的AUC0tn和AUC0分別計(jì)算； 多次給藥試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度。人體生物利用度試驗(yàn)要求人體生物利用度試驗(yàn)要求，從零時(shí)間至最終采血點(diǎn)（AUC0tn/AUC0）100%80%。 專題三專題三 生物利用度

37、和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)1.普通制劑普通制劑 （二）（二）生物利用度和生物等效性的評(píng)價(jià)生物利用度和生物等效性的評(píng)價(jià)p生物利用度評(píng)價(jià)生物利用度評(píng)價(jià)61p生物等效性評(píng)價(jià)生物等效性評(píng)價(jià) AUC和Cmax數(shù)據(jù)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，用交叉設(shè)計(jì)方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 在置信水平 =0.05時(shí)，若受試制劑AUC的90%可信限落于標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的80%125%范圍內(nèi)，對(duì)Cmax可接受范圍在70%143%，則可認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效。 1.普通制劑普通制劑 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)（二）（二）生物利用度和生物等效性的評(píng)價(jià)生物利用度和生物等效性的

38、評(píng)價(jià)622.緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑 p 單劑量、雙周期交叉試驗(yàn)單劑量、雙周期交叉試驗(yàn) 試驗(yàn)過(guò)程與要求基本與普通制劑相同。 比較兩種制劑的吸收速度和吸收程度，緩釋、控釋制劑與普通制劑比較是否有緩釋作用和生物等效性。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)各受試者血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，列表并作圖。各受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并求平均值與標(biāo)準(zhǔn)差。Cmax、tmax、AUC0tn、AUC0和F；盡可能提供其他參數(shù)如平均滯留時(shí)間（MRT）等。 （二）（二）生物利用度和生物等效性的評(píng)價(jià)生物利用度和生物等效性的評(píng)價(jià)632.緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑p 多次給藥

39、雙周多次給藥雙周期交叉試驗(yàn)期交叉試驗(yàn) 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)研究受試緩釋、控釋制劑與參比制劑多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的速率與程度以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動(dòng)情況 各受試者血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)及其平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，列表并作圖；各受試者Cmin、Cmax、tmax、AUCSSo、CSSav及其平均值與標(biāo)準(zhǔn)差；血藥濃度的波動(dòng)度， Cmax和Cmin是穩(wěn)態(tài)給藥期間最后一個(gè)給藥劑量的實(shí)測(cè)值。 D F=Cm a x- Cm i nCa vs s 1 0 0 % 64p生物等效性評(píng)價(jià)生物等效性評(píng)價(jià) 若受試緩釋、控釋制劑與參比緩釋、控釋制劑比較，AUC、Cmax符合生物等效性要求，tma

40、x上應(yīng)無(wú)顯著差異，則認(rèn)為兩種制劑生物等效。 若受試緩釋、控釋制劑與普通相比，AUC符合生物等效性要求(80%125%)，則認(rèn)為程度生物等效，Cmax有所降低，tmax有所延長(zhǎng)，表明受試制劑有緩釋、控釋特征。 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)2.緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑（二）（二）生物利用度和生物等效性的評(píng)價(jià)生物利用度和生物等效性的評(píng)價(jià)65 某藥給10名健康受試者單劑量、空腹口服2g（分別交叉服用溶液劑和片劑，每一受試者在接受溶液劑和片劑交叉試驗(yàn)時(shí)至少間隔一周），服藥前采用空白血作對(duì)照，服藥后2h進(jìn)餐，每隔一定時(shí)間采血，測(cè)定血中藥物含量，結(jié)果如下： 專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)【問(wèn)題解決問(wèn)題解決】66專題三專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)【問(wèn)題解決問(wèn)題解決】67溶液劑溶液劑：lgC=1.2302+0.2906t (r