帕金森病劑末現(xiàn)象的治療策略ppt課件

1、;.2目 錄 PD現(xiàn)狀與概述“劑末現(xiàn)象”的現(xiàn)狀與診斷“劑末現(xiàn)象”的治療策略 總結(jié);.3典型病理：黑質(zhì)變性，以黑質(zhì)致密部和紋狀體為甚典型病理：黑質(zhì)變性，以黑質(zhì)致密部和紋狀體為甚顯著的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失使黑質(zhì)致密顯著的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失使黑質(zhì)致密部的神經(jīng)色素顯著減少部的神經(jīng)色素顯著減少神經(jīng)細胞胞漿包涵體，神經(jīng)細胞胞漿包涵體，又稱又稱“路易體路易體”Boska et al. J Neurosci. 2005;25:1691-1700.Olanow et al. Neurology. 2009;72(21 suppl 4):S1-S136.帕金森?。≒arkinson Disease, PD)

2、運動癥狀：運動癥狀：-運動遲緩運動遲緩-肌強直肌強直-震顫震顫-姿勢障礙姿勢障礙是僅次于阿爾茨海默病的全球第二大神經(jīng)退行性疾病;.4“潛伏期”起病起病診斷診斷早期非運動性癥狀特征性表現(xiàn)運動癥狀運動癥狀帕金森病程圖: 顯著的病理改變發(fā)生于運動癥狀之前 帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的丟失帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的丟失時間（年）時間（年）非運動癥狀非運動癥狀Halperin et al. Neurotherapeutics. 2009;6:128-140.Lang. Neurology. 2007;68:948-952. Ross et al. Ann Neurol. 2008;63:167-173.睡眠睡

3、眠嗅覺嗅覺情緒情緒自主神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)紋狀體神經(jīng)元中多巴胺含量明顯減少70-80%;.5PD患病率約為100-300/10萬人1，我國65歲的患病率約為1.7%21.Elbaz A,et al. Rev Neurol (Paris).2016 Jan;172(1):14-26 .2.Zhang ZX,et al. Lancet. 2005;365:595-73.Savica R,et al. JAMA Neurol. 2016 Aug 1;73(8):981-9.一項基于人群（30年，1976-2005）觀察PD發(fā)病率的研究表明，PD發(fā)病率逐年上升，且隨年齡的增長而升高（男性70歲）3PD

4、發(fā)病率較高，隨年齡增長而升高;.6PD嚴重危害患者健康PD患者先后或同時出現(xiàn)運動癥狀和非運動癥狀，嚴重影響患者工作和日常生活能力，為患者家庭和社會帶來沉重負擔(dān)運動癥狀非運動癥狀震顫嗅覺減退肌強直動作遲緩姿勢平衡障礙便秘抑郁睡眠行為異常中國帕金森病治療指南（第三版）.中華神經(jīng)科雜志.2014, 43(6):428-433.;.7PD的臨床分期與臨床表現(xiàn)H & Y分期Braak分期癥狀嗅覺減退便秘睡眠障礙抑郁立體視覺障礙I單側(cè)震顫肌強直運動不能II雙側(cè)肢體疾病III平衡障礙IV跌倒部分依賴性認知功能下降V活動受限完全依賴癡呆0+10y+20y-10y-20y123456病理腸道神經(jīng)叢嗅球舌

5、咽迷走運動神經(jīng)背核受累藍斑中縫核尾端大細胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 延髓受累腦黑質(zhì)扁桃體橋腦被蓋受累顳葉皮層神經(jīng)原纖維CA-2叢丘腦髓板內(nèi)核前額皮質(zhì)第三感覺聯(lián)合區(qū)初級、第二運動和感覺區(qū)臨床發(fā)病520年前驅(qū)癥狀1520年臨床階段Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84.Braak H,et al.Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr;24(2):197-211. ;.8 非運動癥狀 運動癥狀 運動并發(fā)癥+非運動癥狀 1期 2期 3期 4期 5期 6期 臨床前期： 嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙等臨床

6、期：四主征：震顫、運動遲緩、強直、姿勢步態(tài)障礙臨床中晚期： 癥狀波動，包括劑末現(xiàn)象和“開-關(guān)”現(xiàn)象 視幻覺、癡呆等精神癥狀劑末現(xiàn)象于PD早中晚期都有發(fā)生，但中晚期發(fā)生率更高Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84.Braak H,et al.Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr;24(2):197-211. PD的疾病進展（Braak分期）與臨床表現(xiàn);.9目 錄 PD現(xiàn)狀與概述“劑末現(xiàn)象”的現(xiàn)狀與診斷“劑末現(xiàn)象”的治療策略 總結(jié);.10左旋多巴是PD治療最有效的藥物，臨床上最常使用的藥物

7、，常與多巴胺脫羧酶抑制劑聯(lián)合使用 （卡比多巴、芐絲肼）Oertel W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337.然而，左旋多巴“蜜月期”短，療效隨其使用時間的延長而減退，臨床常發(fā)生癥狀波動和異動左旋多巴應(yīng)用血漿濃度 臨床反應(yīng)左旋多巴起始治療 劑末運動不能運動障礙“開”期“關(guān)”期蜜月期1-3年年4-6年年6-10年年左旋多巴治療PD“蜜月期”短;.11運動并發(fā)癥Stocchi F , Parkinsonism and Related Disorders 15, Supplement 1 (2009) S9S15Vanessa K. Hins

8、on，Current Treatment Options in Neurology (2010) 12:186199;.12傳統(tǒng)左旋多巴時間（“關(guān)”期）傳統(tǒng)左旋多巴癥狀波動的發(fā)生（劑末現(xiàn)象經(jīng)典圖示）（“開”期）第一次服藥第二次服藥第三次服藥癥狀再現(xiàn)癥狀減輕藥物起效Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.劑末現(xiàn)象：指在下一次預(yù)定劑量的抗帕金森藥物服用之前，出現(xiàn)可預(yù)測的一種或多種帕金森病征兆或癥狀，劑末現(xiàn)象是左旋多巴治療常見的并發(fā)癥癥狀控制癥狀再現(xiàn)劑末現(xiàn)象;.13左旋多巴治療-多巴胺緩沖機制破壞早期:可以儲存、緩沖外源性LD,多巴胺濃度相

9、對穩(wěn)定中晚期:緩沖機制減退,多巴胺濃度不穩(wěn)定劑末現(xiàn)象的發(fā)生原因Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.;.14左旋多巴治療-多巴胺緩沖機制破壞紋狀體多巴胺濃度隨血藥濃度波動早期：雖然外源性重復(fù)補充L-dopa導(dǎo)致血漿L-dopa濃度波動，但紋狀體突觸的多巴胺濃度保持穩(wěn)定晚期：外源性重復(fù)補充L-dopa導(dǎo)致血漿L-dopa濃度波動,紋狀體突觸的多巴胺濃度也隨之波動劑末現(xiàn)象的發(fā)生原因Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.;.15既往觀念既往觀念2014中國中國PD治療指南治療指

10、南現(xiàn)有證據(jù)提示早期應(yīng)用小劑量（400mg/d400mg/d）左旋多巴不會加速疾病進展，并不增加異動癥發(fā)生2014年年P(guān)D 指南指南 早期應(yīng)用小劑量左旋多巴不會加速疾病進展異動癥的風(fēng)險隨左旋多巴劑量呈依賴性增加(日劑量大于600mg異動癥發(fā)生率高達55.8%),不隨使用時機而有所變化，異動癥的發(fā)生取決于疾病的病程。Warren Olanow C,etal,MovDissord. 2013;28(8):1064-71.;.16運動并發(fā)癥隨左旋多巴治療時間延長增加DATATOPDATATOP研究納入研究納入352352例早期帕金森病患者，在研究終點，觀察者根據(jù)患者的臨床例早期帕金森病患者，在研究終點

11、，觀察者根據(jù)患者的臨床癥狀決定是否應(yīng)用左旋多巴治療。在隨后的癥狀決定是否應(yīng)用左旋多巴治療。在隨后的1818個月期間，評估患者運動并發(fā)癥的個月期間，評估患者運動并發(fā)癥的發(fā)生情況發(fā)生情況Fahn S, et al. Ann Neurol. 2008;64 Suppl 2:S56-64.運動并發(fā)癥發(fā)生率運動并發(fā)癥發(fā)生率(%)(%)治療時間治療時間( (月月) );.17劑末現(xiàn)象隨LD使用時間的延長而增加服用左旋多巴1年內(nèi)，出現(xiàn)劑末現(xiàn)象的患者已接近30%；服用左旋多巴5年以上，出現(xiàn)劑末現(xiàn)象的患者比例高于60%。劑末現(xiàn)象患者比例患者比例（%）Chen W, et al. Transl Neurodege

12、ner. 2014 Dec 5;3(1)26. ;.18Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21.劑末現(xiàn)象的出現(xiàn)是疾病進展的重要信號，早期識別顯得異常重要！管理可控因素，防治運動并發(fā)癥不可控因素不可控因素可控因素可控因素發(fā)病年齡發(fā)病年齡發(fā)病年齡早的患者更易發(fā)生運動并發(fā)癥病程病程病程越長，發(fā)生運動并發(fā)癥風(fēng)險越高病情嚴重程度病情嚴重程度疾病越嚴重，越易發(fā)生運動并發(fā)癥初始治療藥物選擇初始治療藥物選擇早發(fā)型PD左旋多巴需注意盡可能小劑量左旋多巴治療時間左旋多巴治療時間左旋多巴治療時間越長發(fā)生運動并發(fā)癥風(fēng)險越高左旋多巴劑量左旋多巴劑量左

13、旋多巴劑量越大發(fā)生運動并發(fā)癥風(fēng)險越高;.19WOQ-9（Wearing-off questionnaire-9）匯集9種最為重要的PD臨床癥狀1,3，運動障礙學(xué)會(MDS)推薦其可用于PD患者劑末現(xiàn)象的診斷篩查21. Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21.2.Antonini A, et al. Mov Disord. 2011;26(12):2169-75 3. Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12. 癥狀第一欄出現(xiàn)癥狀第二欄通常在下一

14、次服藥后癥狀改善或消失1.震顫（如手、臂、腿等）2.任何動作遲緩（如步行、進食、穿衣等）3.情緒變化4.身體任何部位的僵硬5.疼痛/酸痛6.靈活性減退（如系扣、書寫困難等）7.思維混亂/遲鈍8.驚恐發(fā)作/焦慮9.肌痙攣（如臂、腿、足等）WOQ-9量表可用于劑末現(xiàn)象早期篩查;.20WOQ-9量表的使用方法簡單方便1. Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21.2. Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12. 癥狀第一欄出現(xiàn)癥狀第二欄通常在下一次服藥

15、后癥狀改善或消失1.震顫（如手、臂、腿等）2.任何動作遲緩（如步行、進食、穿衣等）3.情緒變化4.身體任何部位的僵硬5.疼痛/酸痛6.靈活性減退（如系扣、書寫困難等）7.思維混亂/遲鈍8.驚恐發(fā)作/焦慮9.肌痙攣（如臂、腿、足等）示例中的患者存在劑末現(xiàn)象結(jié)果判斷：如果有一項或以上的癥狀出現(xiàn)，并在下次服藥后得到改善或消失（同一癥狀，在第一欄和第二欄均有“”），則說明“劑末現(xiàn)象”已經(jīng)存在;.21WOQ-9對劑末現(xiàn)象有較高的敏感性 Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12 Chan A, et al. Clin Neu

16、rol Neurosurg. 2011;113(7)538-40一項橫斷面研究納入216例經(jīng)WOQ-9量表診斷為PD的患者，結(jié)合內(nèi)科醫(yī)生診斷標準，評估WOQ-9量表的敏感性和特異性1一項驗證性研究納入101例PD患者，評估WOQ-9量表的敏感性和特異性2橫斷面研究驗證研究;.22目 錄 PD現(xiàn)狀與概述“劑末現(xiàn)象”的現(xiàn)狀與診斷“劑末現(xiàn)象”的治療策略 總結(jié);.23PD的主要治療藥物PD藥物治療作用靶點主要包括恩他卡朋、托卡朋主要包括司來吉蘭、雷沙吉蘭MAO-B抑制劑COMT抑制劑非麥角類主要包括普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾羅替戈汀及阿樸嗎啡多巴胺受體激動劑NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸NMDA阻

17、滯劑Oertel W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337. 左旋多巴;.24國內(nèi)最新PD治療專家共識未伴有認知能力下降的早發(fā)PD患者經(jīng)濟負擔(dān)否年輕患者老年患者步態(tài)障礙DAsMAO-B抑制劑需顯著改善癥狀是震顫癥狀為主伴有認知能力下降的早發(fā)PD患者晚發(fā)PD患者強直癥狀為主抗膽堿能類藥物金剛烷胺左旋多巴聯(lián)合脫羧酶抑制劑達靈復(fù)或改善不明顯改善不明顯步態(tài)障礙震顫/抑郁震顫癥狀為主/抑郁癥患者劑末現(xiàn)象加COMT抑制劑加多巴胺激動劑加MAO-B抑制劑加MAO-B抑制劑加多巴胺激動劑疾病進展有癥狀改善需要加左旋多巴聯(lián)合脫羧酶抑制劑/達靈復(fù)震顫/抑郁

18、步態(tài)障礙加多巴胺激動劑加MAO-B抑制劑評估患者特點診斷為PD決定治療是Chen S, et al. Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.;.25運動并發(fā)癥的處理以調(diào)整左旋多巴用法和加用其他藥物為主中華神經(jīng)科雜志. 2014;47(6):1-6.;.26國內(nèi)外指南推薦COMT抑制劑治療伴癥狀波動的PD患者研究藥物與推薦等級COMT抑制劑MAO-B抑制劑DR激動劑恩他卡朋托卡朋*雷沙吉蘭*司來吉蘭普拉克索、羅匹尼羅等2006ANN1ABACB/C2006NICE2AAA2010NHS3AAA2013EFNS/MDS-ES4AAB/C2014中國5ABACB/

19、C2016中國6ABACB/C1.Pahwa R，et al.Neurology, 2006;66(7):983-95.2.NICE guideline. PARKINSONS DISEASE- National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care(2006)3.SIGN guideline. Diagnosis and pharmacological management of Parkinsons disease：A national clinical guideline

20、(2010).4.Ferreira JJ，et al. Eur j neurol, 2013;20(1)：5-15. 5.中國帕金森病治療指南（第三版） J .中華神經(jīng)科雜志.2014, 43(6):428-433.6. Chen S,et al.Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.*托卡朋使用時應(yīng)注意其肝臟毒性 *雷沙吉蘭尚未在中國大陸地區(qū)上市;.27COMT抑制劑可選擇性抑制COMT，而左旋多巴是COMT的底物，所以其可以通過抑制COMT而減少左旋多巴在外周的分解代謝Schrag A, et al. Lancet Neurol. 2005 Jun;4(

21、6):366-70.多巴脫羧酶（DDC）多巴脫羧酶抑制劑（DDCI）單胺氧化酶B抑制劑（MAO-B抑制劑）COMT抑制劑（MAO-B抑制劑）COMT抑制劑COMT抑制劑作用機制;.28COMT抑制劑可顯著提高左旋多巴生物利用度一項開放交叉試驗，納入基線服用左旋多巴標準片/控釋片治療PD患者，加用200mg恩他卡朋至第10天，第11天開始交換左旋多巴劑型，保持恩他卡朋治療至第20天Kaakkola S, et al. Eur J Neurol. 1995 Sep;2(4):341-7.+（ngh/ml）*恩他卡朋顯著提高標準片、控釋片左旋多巴平均AUC兩組左旋多巴AUC與基線值比較與基線相比，+

22、P0.001，*P0.001 ;.29一項隨機雙盲交叉試驗，納入16名健康男性志愿者，隨機接受恩他卡朋或安慰劑聯(lián)用左旋多巴/卡比多巴兩組不同時間間隔內(nèi)左旋多巴谷濃度變化Cmin（ng/ml）+*左旋多巴血藥濃度變化（ng/ml）與安慰劑相比，+P=0.0097，*P=0.0011 兩組患者左旋多巴血漿濃度日波動值Paija O, et al. Clin Neuropharmacol. 2005 May-Jun;28(3):115-9.COMT抑制劑有效提高左旋多巴谷濃度并能顯著降低左旋多巴濃度波動;.30Kuoppamaki 等回顧并分析了恩他卡朋治療伴劑末現(xiàn)象PD患者的期隨機雙盲試驗，分析研

23、究包括北美帕金森研究組研究、NOMECOMT研究、Celomen研究和2003年Brooks等進行的研究共808例伴劑末現(xiàn)象的患者，其中475例患者接受恩他卡朋治療，333例接受安慰劑治療 研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，無論是否服用多巴胺激動劑或司來吉蘭，恩他卡朋治療均顯著增加開期時間（P 0.0001）或減少關(guān)期時間（P 0.0001）Kuoppamki M, et al. Acta Neurol Scand. 2014 Oct;130(4):239-47.基線 第2周 第6-8周 第16周 第24周“關(guān)”期時間變化（平均值95%CI，h）基線 第2周 第6-8周 第16周 第24周“開”期時

24、間變化（平均值95%CI，h） 恩他卡朋組與安慰劑組患者治療期間“開-關(guān)”期時間變化恩他卡朋安慰劑匯總期分析顯示聯(lián)用COMT抑制劑可增加“開”期，減少“關(guān)”期;.31NOMECOMT研究：Rinne等進行了一項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入171例出現(xiàn)劑末效應(yīng)的癥狀波動PD患者，入組患者均接受左旋多巴普通制劑聯(lián)用DDCI（卡比多巴/芐絲肼），每日4-10次，隨機分為恩他卡朋組（200mg）和安慰劑組，療程24周 研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，患者UPDRS總體評分及各亞項得到顯著改善Rinne UK,et al.Neurology. 1998 Nov;51(5):1309-14.Holm KJ,et al.Drugs. 1999 Jul;58(1)159-77.自基線UPDRS評分各部分與總體評分變化 * p 0.05； * p 0.01 vs 安慰劑 恩他卡朋組自基線無變化總體UPDRS各項評分*UPDRS評分變化 安慰劑（n=86）恩他卡朋（n=85）聯(lián)用COMT抑制劑可顯著改善患者UPDRS評分;.32國外權(quán)威指南推薦恩他卡朋聯(lián)用左旋多巴治療癥狀波動PD患者1.Pahwa R，et al.Neurology, 2006;66(7):983-95. 2.Ferreira JJ，et al. Eur j neurol, 2013;20(1)：5-15.3.S