新藥申報資料文件系列原料來源、含量限度、外觀性狀、鑒別、檢查、含量測定資料文件

1、.目 錄10-1原料來源10-2含量限度10-3外觀性狀10-4鑒別10-5檢查 10-6含量測定中文名稱：*片漢語拼音：Yansuan Feisuofeinading Pian 英文名稱：Fexofenadine Hydrochloride Tablets10-1原料來源 *原料：由北京德眾萬全藥物技術開發(fā)有限公司合成部提供，批號：040524 *對照品：由北京德眾萬全藥物技術開發(fā)有限公司合成部提供，純度：99.91%。 *自制樣品片：批號：20030401，20030402，20030403。10-2含量限度本品的規(guī)格為30mg，根據(jù)中國藥典2005年版二部對口服固體制劑含量限度的一般要求

2、，將本品含*（C32H39NO4·HCl）的含量限度定為標示量的90.0%110.0。10-3外觀性狀目測，檢查*片三批樣品的外觀性狀，結果見表10-1。表10- 1 *片的外觀性狀檢查結果樣品批號外觀性狀20030401白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯類白色。20030402白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯類白色。20030403白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯類白色。結論：本品為白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯類白色。10-4鑒別10-4-1氯化物鑒別取本品細粉適量（約相當于*10mg），加水10ml超聲溶解后，濾過，取續(xù)濾液滴加稀硝酸使成酸性后，將析出的白色沉淀濾過除去，取濾液加硝酸銀試液即生

3、成白色凝乳狀沉淀；分離，沉淀加氨試液即溶解，再加稀硝酸，沉淀復生成。此可鑒別作為本品的鑒別反應。另取*片的輔料混合物，做空白對照試驗。結果空白不發(fā)生以上現(xiàn)象。見表10-2。表10- 2 氯化物鑒別反應結果表批號200304012003040220030403空白輔料結果正反應正反應正反應負反應結論：*片三批樣品顯正反應，空白顯負反應。10-4-2紫外分光光度法取本品細粉適量（約相當于*60mg），置100ml量瓶中，加乙醇振搖使*溶解，并稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液適量，加乙醇稀釋制成每1ml含60mg的供試品溶液，按處方比例稱取相當量的空白輔料，同法配制。另取*對照品適量，加乙醇溶解并稀釋制成

4、每1ml中含60mg的溶液，作為對照品溶液，照分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄 A）在200400nm的范圍內(nèi)掃描紫外光譜。*對照品及三批樣品的紫外吸收光譜見附圖10-110-4，輔料的紫外吸收光譜見附圖10-5，數(shù)據(jù)見表10-3。表10- 3 *片紫外吸收波長樣品批號最大吸收波長(nm)12對照品210.2258.620030401210.0258.620030402210.0258.620030403210.0258.6結論：*片三批樣品與對照品紫外吸收一致?？瞻纵o料溶液基本無吸收。但由于*在200400nm的范圍內(nèi)吸收較弱，不宜作為本品的鑒別項列入質(zhì)量標準。10-4-3高效液相色

5、譜法在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與對照品主峰的保留時間一致。對照品及三批樣品HPLC圖見附圖10-610-9。保留時間結果見表10-4。表10- 4 樣品HPLC圖主峰的保留時間樣品批號主峰保留時間(min)對照品13.1672003040113.2602003040213.3352003040313.285結論：*片三批樣品主峰的保留時間與對照品主峰的保留時間相一致。7-5檢查7-5-1溶出度因本品的紫外吸收較弱，故采用HPLC法測定本品的溶出度。1. 方法 照溶出度測定法（中國藥典2005年版二部附錄X C第二法）測定。1.1儀器與試劑 ZRS-8智能溶出試驗儀（天

6、津大學無線電廠制造） 島津LC-10ATVP泵 島津SPD-10AVP紫外可見光多波長檢測器 TL9900色譜數(shù)據(jù)工作站 色譜柱 迪馬Diamonsil-C18 柱（5mm，250mm×4.6mm） 磷酸二氫鈉（分析純，北京紅星化工廠，批號000420） 磷酸（分析純，北京市益利精細化學品有限公司，批號000325） 甲醇（色譜純，天津西華特種試劑廠）1.2測定法 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液用磷酸（110）調(diào)節(jié)pH值至2.5-甲醇（41: 59）為流動相；檢測波長為210nm。理論板數(shù)按非索非那定計算應不低于3000。

7、 取本品，以水為溶劑，照溶出度測定法（中國藥典2005年版二部附錄X C第二法）測定，轉速為每分鐘75轉，依法操作，在45分鐘取溶液5ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取*對照品適量，精密稱定，用水超聲溶解并定量稀釋制成每1ml中約含33ug的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2005年版二部V D），取上述兩種溶液各10ml注入液相色譜儀，按外標法以峰面積計算出每片中*的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規(guī)定。2. 方法的建立2.1 *片溶出度測定檢測波長的確定 取*對照品適量，加水，超聲，溶解，加磷酸鹽緩沖液定量稀釋制成每1ml中約含6mg的溶液，照分光光度法（中國藥典

8、2005年版二部附錄 A）在200400nm的波長范圍內(nèi)掃描，掃描結果見附圖10-10。 取*片輔料混合物適量，同法配制，在200400nm波長范圍內(nèi)掃描，結果見表10-5和附圖10-11。表10- 5 *對照品及輔料的紫外掃描結果名稱max（nm）*對照品218.8空白輔料-結論：*對照品在210nm波長處有較大吸收峰而空白輔料在此波長處無吸收，輔料不干擾本品的溶出度測定。2.2 溶出條件的確定（1） 色譜條件同*原料藥有關物質(zhì)項下。（2） 溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)為水，溶出介質(zhì)的HPLC圖見附圖10-12。（3） 空白輔料的干擾性試驗取*片的空白輔料適量，置200ml的量瓶中，加水超聲并稀釋至刻度

9、，搖勻，濾過，取續(xù)濾液10ml，注入液相色譜儀，見附圖10-13。在空白輔料的HPLC圖譜上無色譜峰出現(xiàn)，*片的空白輔料不干擾其溶出度的測定。 結論：*片溶出度測定的色譜條件定為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液用磷酸（110）調(diào)節(jié)pH值至2.5-甲醇（41:59）為流動相；檢測波長為210nm。理論板數(shù)按非索非那定計算應不低于3000。2.3 溶出介質(zhì)的篩選根據(jù)*原料藥的理化性質(zhì)研究結果，*微溶于水，易溶于堿性介質(zhì)，不溶于酸。因此，用0.1mol/L鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液（pH6.8）和水為溶出介質(zhì)，進行介質(zhì)篩選。*片在不同介質(zhì)中的溶出度測定結果見表10-6

10、，測定條件為：槳法，75轉/分，介質(zhì)為900ml。檢測波長210nm。表10- 6 溶出介質(zhì)篩選結果（%）介質(zhì)時間(min)123456平均值±SD水588.9790.2990.3490.5289.6990.6490.08±0.701094.5294.3693.8993.6894.5295.0194.33±0.512095.0194.8694.7595.1295.3495.3395.07±0.253095.6996.2596.3295.8796.3596.4796.16±0.324596.8797.8296.5397.5597.3497.629

11、7.29±0.516098.6899.1699.7599.2798.3898.6798.99±0.51鹽酸溶液0.1mol/L562.5662.3863.8663.4562.8962.3762.92±0.981081.8982.0382.3182.4381.7882.0482.08±0.302086.7585.3786.2186.2986.3987.2486.38±0.723090.8991.3991.8290.7691.6491.4291.32±0.464592.6492.6893.5493.5292.6992.7292.97

12、77;0.476094.6893.8293.5494.6694.3494.2694.22±0.48磷酸鹽緩沖液(pH6.8)590.2389.5888.6789.3789.2789.6989.47±0.581091.8991.8192.5292.6491.5892.3492.13±0.472095.3294.8995.6995.6095.8294.7595.35±0.463096.8296.3596.2396.8597.2197.5196.83±0.514597.8297.3198.0298.2197.5497.6197.75±0.3

13、46098.9899.0198.3198.8299.3099.2198.94±0.36結論：實驗結果表明，由于*微溶于水，易溶于堿性介質(zhì)，幾乎不溶于酸，用磷酸鹽緩沖液（pH6.8）作為溶出介質(zhì)時，45分鐘溶出完全；用水作溶出介質(zhì)時，溶出速率較慢，但45分鐘溶出97.29%，溶出完全；用鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)時，60分鐘溶出94.22%，磷酸鹽緩沖液（pH6.8）與水經(jīng)過45分鐘均能完全溶出。故我們優(yōu)先選定900ml的水作為溶出介質(zhì)。2.4 籃法、槳法的篩選分別以籃法（轉速為100轉/分）和槳法（轉速為50轉/分），介質(zhì)均為水進行溶出方法篩選，測定結果見表10-7。表10- 7 溶出度方

14、法篩選結果（%）方法時間(min)123456平均值±SD槳法568.7268.5667.4267.8968.5967.8868.18±0.761079.1279.6981.2680.5680.8980.2980.30±0.982089.8989.7289.3488.7688.3989.4089.25±0.643091.3390.3291.4691.6791.2390.9891.17±0.524592.8693.1293.5393.4192.6793.6193.20±0.416093.8994.2193.6894.6895.6894.

15、8694.50±0.78籃法567.5466.9867.8567.3467.6266.9867.39±0.521076.2677.3377.8278.2176.8977.9177.40±0.942088.6488.6289.3487.9288.3488.4088.54±0.533090.2490.5690.8291.2891.2089.9190.67±0.594591.3491.6791.8992.5192.3491.8291.93±0.476092.5693.5292.8792.5493.1092.4692.84±0.44

16、結論：由表10-7看出籃法100轉/分和槳法50轉/分溶出數(shù)據(jù)相差不大，槳法溶出速率略高于籃法，對于片劑溶出方法選用槳法時易于觀察溶出現(xiàn)象，故我們選用槳法，但根據(jù)前面槳法75轉/分經(jīng)45分鐘溶出97.29%，而槳法50轉/分經(jīng)45分鐘溶出93.20%，所以我們選用槳法75轉/分，以900ml水作介質(zhì)，測定*片的溶出度。2.5 *片溶出度測定的線性范圍取*對照品約25mg，精密稱定，置250ml量瓶中，用水稀釋，超聲，冷卻，用水稀釋到刻度，搖勻；分別精密量取上述溶液用水稀釋配制成1.0mg/ml、5.0mg/ml、10.0mg/ml、20.0mg/ml、30.0mg/ml、40.0mg/ml、5

17、0.0mg/ml、60.0mg/ml、80.0mg/ml的溶液，上述溶液分別量取10ml，注入液相色譜儀，記錄峰面積，結果見表10-8。表10- 8 *片溶出度測定的線性范圍考察結果濃度(g/ml)峰面積(×104)1.092.55.0443.510.086920.0174530.0259740.0347950.0439660.0531280.07035 以濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標，作線性回歸，得到線性方程：A=88.104C-12.187，r=0.9999。標準曲線圖見附圖10-14。結論：*濃度在1mg/ml80mg/ml范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關系。2.6 *片溶出度測定

18、的回收率試驗取*對照品適量，精密稱定，并按處方比例加入輔料混合物，加入水，振搖使主藥溶解，并加水稀釋，制成濃度分別約為27mg/ml、33mg/ml、40mg/ml的溶液。三種濃度各配制三份。另精密稱取*對照品適量，同法制成每1ml中約含33mg的對照品溶液。分別取上述溶液10ml注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算回收率。結果見表10-9。表10- 9 *片溶出度測定的回收率試驗結果編號加入量(mg)測得量(mg)回收率(%)平均值(%)RSD(%)127.427.40100.099.510.58226.526.2098.87325.625.5199.65132.031.7499

19、.1999.320.57232.532.1298.83333.433.3899.94142.041.9699.9099.890.11241.641.61100.0340.340.2199.78結論：在三個不同的濃度下，*片在水的回收率均在98102范圍內(nèi)，回收率符合要求。2.7 *片溶出度測定的精密度試驗取含量測定項下細粉（約相當于*33mg），置于100ml量瓶中，加水超聲，使主藥溶解，加水稀釋至刻度，搖勻。精密量取此溶液1ml至10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，配成每1ml含*33mg的溶液，配制六份。另精密稱取*對照品適量，同法制成每1ml含*33mg的對照品溶液。分別取上述溶液10ml注

20、入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算。計算結果見表10-10。表10- 10 *片溶出度測定方法的精密度試驗樣品重(mg)含量(%)平均含量(%)RSD(%)129.199.8699.530.44129.399.35129.498.86128.999.32129.1100.1129.599.67結論：用高效液相色譜法測定*片的溶出度，精密度測定結果的RSD<2%，符合測定要求。2.8 *片溶出度測定溶液的穩(wěn)定性試驗 取本品溶出度測定項下溶液，并分別于0、4、12、24小時測定吸收度，計算平均值及RSD，結果見表10-11。表10- 11 *片溶出度測定溶液的穩(wěn)定性試驗結果測定時

21、間（小時）含量（%）平均含量（%）RSD（%）099.6899.610.23499.831299.292499.64結論：*片溶出度測定項下溶液放置4，12，24小時的含量相對標準偏差小于2%，說明*片溶出度測定溶液穩(wěn)定，可用于溶出度測定。3. 溶出度測定結果及溶出度均一性曲線測定條件：槳法，75轉/分，900ml水為溶出介質(zhì)，37±0.5。三批試制樣品的溶出均一性測定結果見表10-12，溶出曲線見附圖10-1510-17。表10-12 *片溶出度測定結果批號時間(min)123456平均值±SD20030401588.6588.7388.6289.1289.0388.45

22、88.77±0.291094.5494.3495.0894.6493.9894.2894.48±0.402097.3497.2497.2296.8996.5196.9797.03±0.323098.2998.3898.5997.9297.6998.0998.16±0.334599.6898.9298.8999.6999.7399.3499.38±0.3960100.299.57100.599.43100.1100.8100.10±0.5320030402589.6488.6189.2487.2888.6788.7988.71±

23、;0.901094.3495.0894.2194.6893.9894.6694.49±0.422097.0596.0896.8996.7397.2195.9796.66±0.533098.3598.7698.8797.6898.5597.8298.34±0.504599.3499.9799.5799.67100.299.8799.77±0.3160100.5101.2100.399.87100.399.63100.30±0.5420030403589.2488.5489.6787.3788.9788.2288.67±0.921094.

24、3995.0794.3894.6493.8994.7294.52±0.422097.1397.8296.7296.2397.2196.5996.95±0.583098.5598.7098.3497.7898.3997.0998.14±0.614599.2499.3699.9799.59100.599.6799.72±0.4660100.4101.0101.299.8799.9399.57100.33±0.66結論：三批*片45分鐘溶出度均在90%以上。溶出度曲線均一性良好。10-5-2有關物質(zhì)采用高效液相色譜法，對本品有關物質(zhì)的檢查方法進行研究

25、，照中國藥典2005年版二部附錄 D測定。1. 儀器與試劑、色譜條件見原料藥項下。2. 溶劑*微溶于水，選擇流動相為溶劑。溶劑的HPLC圖見附圖10-18。3. 系統(tǒng)適用性試驗3.1*片破壞性試驗取本品10片，研細，分別稱取5份相當于*4mg的細粉，置10ml具塞試管，分別加入破壞試劑：（1）酸破壞樣品：加1.0mol/L鹽酸1ml，放置3天，用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH至中性，加流動相稀釋至10ml，搖勻，濾過。（2）堿破壞樣品：加1.0mol/L氫氧化鈉溶液1ml，放置3天，用1.0mol/L鹽酸溶液調(diào)pH至中性，加流動相稀釋至10ml，搖勻，濾過。（3）氧化破壞樣品：加30%雙氧

26、水1ml，放置3天，加流動相稀釋至10ml，搖勻，濾過。（4）光照破壞樣品：在4500lx±500lx照度下照射3天，加流動相稀釋至10ml，搖勻，濾過。（5）高溫破壞樣品：在105放置3天，加流動相稀釋至10ml，搖勻，濾過。分別量取上述續(xù)濾液5ml，注入液相色譜儀，結果見附圖10-1910-23。從圖中可以看出，在該色譜條件下，各種降解產(chǎn)物對主峰的檢測無干擾。測試結果見表10-13。表10- 13 破壞試驗測試結果表名稱保留時間(min)相對保留時間酸破壞樣品雜質(zhì)12.6000.20酸破壞樣品*13.0001.00堿破壞樣品雜質(zhì)12.8000.21堿破壞樣品*13.0671.00

27、氧化破壞樣品雜質(zhì)16.0520.47氧化破壞樣品雜質(zhì)26.7020.52氧化破壞樣品雜質(zhì)37.3750.58氧化破壞樣品雜質(zhì)49.9340.78氧化破壞樣品雜質(zhì)510.9470.86氧化破壞樣品*12.7781.00高溫破壞樣品雜質(zhì)118.4670.43高溫破壞樣品*12.9331.00光照破壞樣品雜質(zhì)118.3670.43光照破壞樣品*12.8331.00結論：根據(jù)以上測試結果可以看出，各降解產(chǎn)物與*主峰之間分離度良好。3.2 空白輔料的干擾試驗 稱取*片處方量的空白輔料，用流動相配制（相當于*0.4mg/ml），濾過，量取續(xù)濾液20ml，注入色譜儀，記錄色譜圖，色譜圖見附圖10-24。空白

28、輔料在保留時間2.4min處有一小峰，對*片的有關物質(zhì)檢查無干擾。結論：系統(tǒng)適用性試驗表明，上述色譜條件適合*片有關物質(zhì)檢查。因此，將有關物質(zhì)的色譜條件定為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液用磷酸（110）調(diào)節(jié)pH值至2.5-甲醇（41:59）為流動相；檢測波長為210nm。理論板數(shù)按非索非那定計算應不低于3000。4. 測定法取本品細粉適量（約相當于*20mg），置50ml量瓶中，加流動相適量，超聲使*溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，用流動相稀釋100倍作為對照溶液。取對照溶液20ml注入色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈

29、敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20%。再取供試品溶液20ml注入色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。三批樣品有關物質(zhì)測定結果見表10-14，三批樣品的自身對照溶液及有關物質(zhì)色譜圖見附圖10-2510-30。表10- 14 有關物質(zhì)檢查結果批號200304012003040220030403有關物質(zhì)（%）0.200.210.25結論：本品三批樣品的有關物質(zhì)均小于1.0%。10-5-3片重差異照中國藥典2005年版二部附錄A片劑項下方法檢查。取本品20片，精密稱定總重量，求出平均片重與片重差異，三批樣品結果見表10-15。表10- 15 *片片重差異測定結果序號200304012

30、003040220030403片重(g)片重差異(%)片重(g)片重差異(%)片重(g)片重差異(%)10.12940.080.1279-0.620.1287-0.7720.1278-1.160.1263-1.860.1292-0.3930.1285-0.620.1253-2.640.13232.0040.1265-2.170.1265-1.710.13413.3950.1291-0.150.1267-1.550.1295-0.1560.1266-2.090.1269-1.400.13090.9370.1275-1.390.1286-0.080.13070.7780.12940.080.129

31、10.310.13131.2390.13050.930.12930.470.1295-0.15100.1284-0.700.13061.480.1268-2.24110.12990.460.13202.560.1287-0.77120.12970.310.13222.720.1259-2.93130.13081.160.1269-1.400.1286-0.85140.13151.700.12980.850.1267-2.31150.13141.620.12920.390.1296-0.08160.13131.550.1286-0.080.1253-3.39170.12950.150.12870

32、.000.13101.00180.1269-1.860.1279-0.620.13312.62190.1267-2.010.1275-0.930.1294-0.23200.1238-4.250.12920.390.12990.15平均片重(g)0.12930.12870.1297由上表結果可知，本品的片重差異符合中國藥典的要求。10-6 含量測定10-6-1高效液相色譜法1. 方法研究1.1色譜條件色譜柱：迪馬Diamonsil-C18 柱（5mm，250mm×4.6mm）流動相：0.05mol/L磷酸二氫鈉用磷酸（110）調(diào)節(jié)pH值至2.5-甲醇（41:59）檢測波長：210nm1

33、.2線性關系考察取*約50mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取該溶液適量，用流動相稀釋成不同濃度的溶液，精密量取10ml，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結果見表10-16。表10- 16 *標準曲線測定結果編號C(mg/ml)峰面積(×104)11059622012083301795440237756035786804782以峰面積對進樣濃度計算，作線性回歸，得線性方程為：A=59.662C+2.863，相關系數(shù)r=1.0000，標準曲線圖見附圖10-30。結論：*濃度在10mg/ml80mg/ml范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關系。1.3 *片含量

34、測定的回收率試驗分別取*對照品約24mg、30mg、36mg，精密稱定，分別置于100ml量瓶中，按處方比例稱取輔料，分別加入量瓶中，加流動相超聲使*溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml于10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻；另精密稱取*對照品適量，加流動相制成每1ml含*約30mg的對照品溶液，量取上述兩種溶液10ml注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算。計算測得量及回收率。結果見表10-17。表10- 17 回收率測定結果濃度加入量(mg)輔料量(mg)回收率(%)平均回收率(%)RSD(%)低濃度24.079.5100.899.970.6024.38

35、1.0100.724.480.799.40中濃度30.199.899.7830.099.3100.330.199.599.87高濃度35.9118.299.0036.0119.8100.336.1119.499.57結論：用高效液相色譜法測定*的含量，回收率符合要求。1.4*片含量測定的精密度試驗取本品細粉，精密稱取適量(約相當于*30mg)，置100ml量瓶中，加流動相超聲，使*溶解，并稀釋至刻度。搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml于10ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度；另取*對照品適量，精密稱定，用流動相超聲溶解并定量稀釋制成每1ml含30mg的溶液，分別量取上述溶液10ml注入液相色譜

36、儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算。結果見表10-18。表10- 18 精密度測定結果編號稱重量（mg）含量(%)平均含量(%)RSD（%）1129.499.9599.950.552130.199.523129.399.624129.1100.45129.299.436129.4100.8結論：本法的精密度符合測定要求。1.5 溶液穩(wěn)定性取本品細粉適量(約相當于*30mg)，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動相超聲，使*溶解，并稀釋至刻度。搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml于10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，在室溫下放置，于不同時間量取10ml注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另按時間同步取*對照品適量，精密稱定，用流動相溶解制成每1ml含*30mg的溶液，按外標法以峰面