自身免疫性溶血性貧血

1、自身免疫性溶血性貧血鎖定編輯本詞條由好大夫在線 提供專業(yè)內(nèi)容并參與編輯王文生（主任醫(yī)師）北京大學(xué)第一醫(yī)院血液內(nèi)科自身免疫性溶血性貧血（Autoimmune hemolytic anemia , AIHA）系體內(nèi)免 疫功能調(diào)節(jié)紊亂，產(chǎn)生自身抗體和（或）補(bǔ)體吸附丁紅細(xì)胞表面，通過抗原抗體 反應(yīng)加速紅細(xì)胞破壞而引起的一種溶血性貧血。自身免疫性溶血性貧血可分為根 據(jù)抗體作用丁紅細(xì)胞膜所需的最適溫度，可分為溫抗體型和冷抗體型。西醫(yī)學(xué)名自身免疫性溶血性貧血英文名稱Autoimmune hemolytic anemia , AIHA所屬科室內(nèi)科-血液內(nèi)科主要癥狀貧血，頭暈等主要病因系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)

2、節(jié)炎，淋巴增殖病，感染，腫瘤傳染性無傳染性目錄1疾病分類2疾病病因3發(fā)病機(jī)制及病理生理4臨床表現(xiàn)5實(shí)驗(yàn)室檢查6診斷與鑒別診斷?鑒別診斷7疾病治療?病因治療?糖皮質(zhì)激素?達(dá)那那?免疫抑制劑?大劑量靜注丙種球蛋白（IVIG ）?脾切除?血漿置換?輸血?其他8疾病預(yù)后9疾病預(yù)防1疾病分類根據(jù)抗體作用丁紅細(xì)胞膜所需的最適溫度，可分為溫抗體型（37 C時(shí)作用最活躍，不凝集紅細(xì)胞，為IgG型不完全抗體）和冷抗體型（20C以下作用活躍， 低溫下可直接凝集紅細(xì)胞，為完全抗體，絕大多數(shù)為IgM）。還有一種特殊的IgG 型冷抗體即D-L抗體（Donath-Landsteiner antibody ）,在20C以下

3、時(shí)可結(jié)合 丁紅細(xì)胞表面，固定補(bǔ)體，當(dāng)溫度升高至 37C時(shí)，已結(jié)合在紅細(xì)胞上的補(bǔ)體被 依次激活，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞而引發(fā)“陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿” （ paroxysmal cold hemoglobinuria, PC9。溫抗體型 AIHA的靶抗原以Rh抗原最多見，冷抗 體型的抗原多為Ii , PCH寸以P抗原為主。根據(jù)是否存在基礎(chǔ)疾病，溫、冷抗體型溶血均可分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類。2疾病病因原發(fā)性溫、冷抗體型自身免疫性 溶血性貧血不存在基礎(chǔ)疾病。繼發(fā)性溫抗體型自身免疫性 溶血性貧血常見的病因有：系統(tǒng)性 紅斑狼瘡（SLB ,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；淋巴增殖?。毫馨土觥⒙粤馨图?xì)胞白血?。–LD 等；感染：麻疹

4、病蠹、EB病蠹、巨細(xì)胞病蠹等；腫瘤：白血病、胸腺瘤、結(jié)腸癌等；其他：MDS炎癥性腸病、甲狀腺疾病等。繼發(fā)性冷抗體型自身免疫性 溶血性貧血常見的病因有：B細(xì)胞淋巴瘤、華氏 巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LD、感染（如支原體 肺炎、傳染性單 核細(xì)胞增多癥）。繼發(fā)性陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿常見的病因有：梅蠹、病蠹感染等。3發(fā)病機(jī)制及病理生理尚未闡明，病蠹、惡性血液病、自身免疫病等并發(fā)AIHA或原發(fā)性AIHA可能通過遺傳基因突變和（或）免疫功能紊亂、紅細(xì)胞膜抗原改變，刺激機(jī)體產(chǎn)生相 應(yīng)抗紅細(xì)胞自身抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生溶血。1）遺傳素質(zhì)：新西蘭黑鼠是 AIHA的動(dòng)物模型，較易產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗

5、體，出 現(xiàn)溶血性貧血的表現(xiàn)，酷似人類的AIHA,抗體產(chǎn)生與體內(nèi)CD5+Effl胞增多有關(guān)。 其他小鼠較少出現(xiàn)類似表現(xiàn)，提示本病的發(fā)生可能與遺傳素質(zhì)有關(guān)。2） 免疫功能紊亂：患者有抑制性 T細(xì)胞減少和（或）功能障礙，輔助性 T 細(xì)胞功能正?；蚩哼M(jìn)，相應(yīng) B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體增多。3）紅細(xì)胞膜蛋白成分異常：電泳發(fā)現(xiàn) AIHA患者紅細(xì)胞膜帶-3-蛋白 （band-3-protein ）減少，提示紅細(xì)胞蛋白修飾導(dǎo)致膜成分丟失。4）溶血的機(jī)制：溫抗體IgG致敏的紅細(xì)胞主要由巨噬細(xì)胞上的 Fc受體（FcR） 識(shí)別、結(jié)合，進(jìn)一步被吞噬；一部分致敏紅細(xì)胞被吞噬時(shí)發(fā)生膜損傷，部分細(xì)胞膜丟失，紅細(xì)胞變?yōu)榍蛐?，變形?/p>

6、力降低，滲透性增加，最終在脾或肝中被破壞； 此外，抗體依賴的細(xì)胞蠹作用（ADCC也可引起紅細(xì)胞破壞；紅細(xì)胞上還吸附有 補(bǔ)體C3,而肝臟Kupffer細(xì)胞上有C3b的受體，因此當(dāng)紅細(xì)胞上存在IgG和（或） C3時(shí)，脾將攝取吸附有IgG的紅細(xì)胞，肝將扣押帶有 C3的紅細(xì)胞，故此型溶血 最重，單純吸附IgG者次之，單純C3型溶血最輕。若包被有C3b的紅細(xì)胞在肝 內(nèi)未被吞噬,C3b可逐漸降解為C3d,吸附有C3d的紅細(xì)胞壽命正常。AIHA患者體內(nèi)IgG型紅細(xì)胞抗體分為四個(gè)業(yè)型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。脾單核巨噬細(xì)胞上的FcR也可分為FcRI、FcRII、RcRIII ,這些受體可與Ig

7、G1 和IgG3結(jié)合而對(duì)其余兩種業(yè)型的IgG無反應(yīng)。此外還有少量的IgM和IgA型抗 體，脾臟巨噬細(xì)胞無IgM型而有IgA型FcR,故吸附有IgA型抗體的紅細(xì)胞可在 脾臟破壞，而吸附有IgM型抗體的紅細(xì)胞均在肝臟破壞。冷抗體所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM，多數(shù)情況下IgM活化補(bǔ)體停留 在C3b階段，通過肝臟時(shí)被其中Kupffer細(xì)胞上的C3b受體識(shí)別并活除，發(fā)生的 溶血仍屆丁血管外溶血；通常紅細(xì)胞上有高濃度的C3b時(shí)才能使紅細(xì)胞被破壞，而許多C3b被降解為C3d而失活，因此冷凝集素綜合征患者的溶血通常不嚴(yán)重， 只有IgM抗體滴度很高時(shí)才可能出現(xiàn)嚴(yán)重的溶血，但這種情況較罕見。1-24臨床表現(xiàn)

8、1）溫抗體型多數(shù)起病緩慢，臨床表現(xiàn)有頭暈、乏力， 貧血程度不一，半數(shù)有 脾大，1/3 有黃疸及肝大。急性起病者，可有寒戰(zhàn)、高熱、腰背癰、嘔吐、 腹瀉，嚴(yán)重者可 出現(xiàn)休克和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。原發(fā)性溫抗體型多見丁女性，繼發(fā)性常伴有原發(fā)疾病 的臨床表現(xiàn)。少數(shù)患者可伴有免疫性 血小板減少性紫瘢，稱為Evans綜合征。2）冷抗體型冷凝集素綜合征：毛細(xì)血管遇冷后發(fā)生紅細(xì)胞凝集，導(dǎo)致循環(huán)障礙和慢性溶 血，表現(xiàn)為手足發(fā)叩，肢體遠(yuǎn)端、鼻尖、耳垂等處癥狀明顯，常伴肢體麻木、疼 癰，遇暖后逐漸恢復(fù)正常，稱為雷諾現(xiàn)象（Raynaud s phenomenon）。因皮膚 溫度低，冷抗體凝集紅細(xì)胞導(dǎo)致毛細(xì)血管循環(huán)受阻，紅細(xì)胞

9、吸附冷抗體后活化補(bǔ)體，可發(fā)生血管內(nèi)溶血。然而在多數(shù)情況下，紅細(xì)胞循環(huán)至機(jī)體深部時(shí)，溫度可 恢復(fù)至37C左右，IgM抗體從紅細(xì)胞上脫落，只剩下 C3b，部分C3b紅細(xì)胞被肝 臟Kupffer細(xì)胞吞噬發(fā)生血管外溶血。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿：患者暴露丁寒冷環(huán)境后出現(xiàn)血紅蛋白尿， 伴寒戰(zhàn)、 高熱、腰背癰，發(fā)作后虛弱、蒼白、黃疸，輕度肝脾腫大，恢復(fù)后可完全無癥狀。5實(shí)驗(yàn)室檢查1）血象：血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與溶血程度相關(guān)，周圍血片可見球形紅細(xì) 胞、幼紅細(xì)胞，偶見紅細(xì)胞被吞噬現(xiàn)象，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。2）骨髓象：呈幼紅細(xì)胞增生，偶見紅細(xì)胞系統(tǒng)輕度巨幼樣變，這與溶血時(shí) 維生素B12和葉酸相對(duì)缺乏有關(guān)。3）有關(guān)溶血

10、的檢查：血活膽紅素升高，以間接膽紅素為主；新鮮尿檢查可見尿膽原增高；血活結(jié)合珠蛋白減少或消失；可有血紅蛋白尿和Rous試驗(yàn)陽性。4）抗人球蛋白（CoombS試驗(yàn)：分為直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT檢測(cè)紅細(xì) 胞上的不完全抗體）和間接抗人球蛋白試驗(yàn)（IAT,檢測(cè)血活中的游離抗體），溫抗體型DAT陽性，部分患者IAT也陽性。當(dāng)抗體數(shù)低丁試驗(yàn)閾值時(shí)，DAT呈 陰性。DATB強(qiáng)度與溶血的嚴(yán)重程度無關(guān)，有時(shí)本試驗(yàn)雖呈弱陽性，但發(fā)生了嚴(yán) 重溶血；反之，有時(shí)本試驗(yàn)呈強(qiáng)陽性，而無明顯溶血的表現(xiàn)。5）冷凝集素試驗(yàn)：冷凝集素綜合征時(shí)效價(jià)增高。6）冷溶血試驗(yàn)：乂稱 Donath-Landsteiner （D-L）試驗(yàn)。D

11、-L型自身抗體屆丁 IgG型免疫球蛋白，在補(bǔ)體的參與下，可通過4C與37C兩期溶血試驗(yàn)加以檢測(cè)。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿患者該試驗(yàn)陽性。36診斷與鑒別診斷診斷有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)，DAT陽性，除外其他類型的溶血，可診斷為溫 抗體型AIHR如DAT陰性，但臨床表現(xiàn)較符合，腎上腺皮質(zhì)激素或切脾治療 有效，除外其他溶血性貧血，可診斷為 DAT陰性的AIHA。 有雷諾現(xiàn)象，冷凝集素效價(jià)顯著增高，或 DAT C3型陽性、抗IgG陰性, 可診斷為冷凝集素綜合征。 有血紅蛋白尿或Rous試驗(yàn)陽性，D-L抗體陽性可診斷為陣發(fā)性寒冷性血紅 蛋白尿。鑒別診斷病名遺傳或獲得溶血部位缺陷所在實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)治療遺傳性球形細(xì)

12、胞增多癥遺傳性血管外紅細(xì)胞膜球型紅細(xì)胞、滲透脆性顯著增高脾切除海洋性貧血遺傳性血管外珠蛋白肽鏈合成減少小細(xì)胞低色素紅細(xì)胞，鐵增多對(duì)癥、骨髓移植陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿獲得性血管內(nèi)紅細(xì)胞膜缺陷，對(duì)補(bǔ)體敏感蔗糖溶血試驗(yàn)（+）、酸溶血試驗(yàn)（+）、Rous 試驗(yàn)（+）、CD59-細(xì)胞 >10%對(duì)癥、雄激素、骨髓移植自身免疫性溶血性貧血獲得性血管外（主要）產(chǎn)生自身抗體Coombs 試驗(yàn)(+)皮質(zhì)激素、脾切 除、免疫抑制劑7疾病治療病因治療治療原發(fā)病最為重要。糖皮質(zhì)激素為治療溫抗體型AIHA的主要藥物，潑尼松11.5mg/（kg - d）,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)恢 復(fù)正常后，每周減510mg至30mg/d時(shí)減量放

13、緩，12周減5mg,最終希望能 用510mg/d或10mg隔日長期維持。治療3周無效或需要潑尼松15mg/d以上才 能維持者，應(yīng)改換其他療法。達(dá)那。坐為弱雄酮類促蛋白合成制劑，可減少巨噬細(xì)胞的FcR數(shù)目，本藥起效較慢，應(yīng)與潑尼松類藥物合用，起效后逐漸將激素類藥物減量，最后可單用達(dá)那哇 50100mg/d維持。副作用有 肝損傷、多毛、乏力等，停藥后可好轉(zhuǎn)。免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、硫口坐喋吟、長春新堿等可抑制自身抗體合成，劑量分別為200mg/d、 100mg/d和每周2mg環(huán)抱素A （Csf 抑制T細(xì)胞增殖和依賴T細(xì)胞的B細(xì)胞功 能，抑制免疫反應(yīng)，并阻斷與細(xì)胞免疫相關(guān)的淋巴因子作用，無骨髓抑制作用，

14、 用量為36mg/kg/d。也可選用酶酚酸酯（驍悉）500m的日2次。近年來，發(fā)現(xiàn) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素（雷帕鳴，西羅莫司， RAPA具有增加 CD4+/CD25+/Foxp3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且無腎蠹性 和骨髓抑制作用，用量為第1天給負(fù)荷量1.5mg或3mg或6mg第2天開始給維 持量，每天0.5mg或1mg或2mg連用3個(gè)月，根據(jù)情況逐漸減量至停藥，亦可 治療免疫性血小板減少。大劑景靜注丙種球蛋白（IVIG）如需迅速緩解病情時(shí)可應(yīng)用大劑量IVIG, 0.41.0g/（kg- d），連用35日。脾切除糖皮質(zhì)激素治療無效或需大劑量才能維持緩解者，可考慮脾切除，有

15、效率為 6070%繼發(fā)性AIHA效果較差。對(duì)冷凝集素綜合征和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿， 切脾無效。血漿置換采用血細(xì)胞分離機(jī)將患者富含IgG抗體的血漿活除。每周置換血漿 200300ml?？墒棺陨砜贵w滴度下降 50恕上。輸血只用丁溶血危象或AIHA暴發(fā)型出現(xiàn)心肺功能障礙者，對(duì)慢性型經(jīng)治療 貧血 無好轉(zhuǎn)時(shí)也可輸血。輸血前應(yīng)詳查有無同種異型抗體、自身抗體血型抗原的特異 性及交義配血試驗(yàn)。因AIHA輸血后可能加重溶血，故應(yīng)嚴(yán)格掌握 輸血指征。其他近年來國內(nèi)外學(xué)者使用CD2C抗Rituximab （美羅華）、CD52單抗Cammpath-1H補(bǔ)體C5單抗Eculizumab等藥物用丁治療難治/復(fù)發(fā)AIHA亦取得 一定療效。CD2卯抗（利妥昔單抗）375mg/m 1周1次，24次，2/3病例有 效。近來發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；敢种苿┮嗄茉黾?CD4+/CD25+/Foxp3調(diào)節(jié)性T細(xì) 胞數(shù)量和功能，可試用丙戊酸鈉 510mg/kg/d。4-58疾病預(yù)后溫抗體型AIHA:原發(fā)初治患者多數(shù)用藥后反應(yīng)良好，月余至數(shù)月血象可恢復(fù) 正常，但需維持治療。反復(fù)發(fā)作者療效差。繼發(fā)者預(yù)后隨原發(fā)病而異，繼發(fā)丁感 染者感染控制后即愈；繼發(fā)丁系統(tǒng)性