藥品技術轉讓藥學研究信息匯總表(化學藥品)

1、附件一 藥學研究信息匯總表（化學藥品）一、原料藥2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學名，應與中國藥典或其他國家藥典、進口產(chǎn)品收載一致。2.3.S.1.2 結構原料藥的結構式、分子式、分子量,應與中國藥典或其他國家藥典、進口產(chǎn)品收載一致。2.3.S.1.3 理化性質(zhì)原料藥的主要物理和化學性質(zhì)：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))，熔點或沸點，比旋度，溶解性，溶液pH，穩(wěn)定性（光照、溫度、不同pH溶液和試劑中），分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物、粒度），生物學活性等。所提供的信息應與文獻（藥典或相關文獻）報道一致。詳細信息參

2、見申報資料3.2.S.1.3（注明頁碼）。2.3.S.2 生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商（受讓方）的名稱（全稱）、地址以及生產(chǎn)場所的地址。2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟（可以反應類型描述，如氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋┨峁┕に嚵鞒虉D，標明工藝參數(shù)、所用溶劑、潔凈級別、各物料的加入順序及主要監(jiān)控環(huán)節(jié)。轉讓雙方的均需提供，并簡要說明轉讓前后的一致性或變化情況。如為化學合成的原料藥，還應提供其化學反應式，其中應包括起始物料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結構式。（2）工藝描述：按合成步驟描述工藝操作，以注冊批為代表，簡述各步反應的原料

3、、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，各反應物料的投料比、反應控制條件及各步收率范圍，關鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標。終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應條件（如高溫、高壓、深冷等）應注意說明。轉讓雙方的列表對比提供，并簡要說明轉讓前后的一致性或變化情況。（3）物料投料比以表格的方式列出轉讓雙方生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批量、物料投料量/投料比及其變化情況（上一步中間體作為本反應單元的反應物料，列入本反應單元的物料名稱當中。本反應單元的其他物料投料比可以相對于該中間體表示，也可以相對于起始物料表示）。示例如下：工藝步驟物料名稱轉讓方（批量： ）受讓方（批量： ）變化情況及支持依據(jù)投料量（kg）重量比投料量（kg

4、）重量比（4）生產(chǎn)設備：按工序名稱列表比較轉讓雙方所用的主要和特殊生產(chǎn)設備（設備名稱、規(guī)格/型號、材質(zhì)、生產(chǎn)能力范圍、技術參數(shù)、設備生產(chǎn)商等），簡要說明轉讓前后的一致性或變化情況。示例如下：29工序轉讓前后設備名稱規(guī)格/型號材質(zhì)生產(chǎn)能力范圍技術參數(shù)設備生產(chǎn)商變化情況及支持依據(jù)轉讓方受讓方轉讓方受讓方轉讓方受讓方轉讓方受讓方轉讓方受讓方轉讓方受讓方（4）大生產(chǎn)的擬定批量：kg（g）/批。提供轉讓方的上市生產(chǎn)批量范圍、受讓方擬定的商業(yè)批量范圍。說明轉讓前后批量的匹配性、與生產(chǎn)設備的匹配性。2.3.S.2.3物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式比較生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、

5、溶劑、催化劑等）的質(zhì)量控制信息（包括來源、質(zhì)量標準等），簡要說明轉讓前后的一致性或變化情況，包括關鍵的起始物料的來源、制備工藝的一致性或變化情況。示例如下：轉讓前后物料控制信息對比表使用工序物料名稱轉讓前后級別批準文號質(zhì)量標準生產(chǎn)商變化情況轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后 物料的質(zhì)量標準或內(nèi)控標準以及必要的方法學驗證資料、關鍵起始物料的質(zhì)控限度制定依據(jù)、包含合成工藝路線的起始物料供應商審計資料等詳細信息參見申報資料3.2.S.2.3（注明頁碼）。2.3.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制以表格的方式對比列出所有工藝步驟（尤其是關鍵步驟，如終產(chǎn)品的精制、純化工藝等）及其工藝參數(shù)控制

6、范圍，并簡要說明轉讓前后的一致性或變化情況。示例如下:工藝步驟工藝參數(shù)轉讓前后工藝參數(shù)控制范圍制訂依據(jù)變更情況及支持依據(jù)轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后簡述關鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍確定依據(jù)，研究內(nèi)容引述轉讓方的部分請注明。詳細內(nèi)容參見申報資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明頁碼）。列表比較轉讓雙方所有中間體及其質(zhì)量控制要求，并簡要說明轉讓前后的一致性或變化情況。示例如下：中間體名稱中間體來源控制項目控制限度變化情況轉讓方受讓方以及必要的方法學驗證中間體質(zhì)量控制的詳細信息以及必要的方法學驗證詳細參見申報資料3.2.S.2.4（注明

7、頁碼）。2.3.S.2.5 工藝驗證和評價按工藝流程的順序，以表格的方式列出工藝驗證時每一步驟或工序的參數(shù)控制和質(zhì)量狀況，示例如下：工藝步驟驗證項目可接受限度受讓方轉讓方第一批第二批第三批批號縮合反應參數(shù)控制溫度壓力反應時間.質(zhì)量狀況產(chǎn)量收率外觀純度.精制參數(shù)控制析晶溫度析晶時間.質(zhì)量狀況產(chǎn)量收率有關物質(zhì).干燥參數(shù)控制干燥溫度干燥時間.質(zhì)量狀況產(chǎn)量收率殘留溶劑粒度.提供受讓方工藝驗證總結，詳細工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-）參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）。若為無菌原料藥，還應提供受讓方無菌生產(chǎn)工藝驗證總結，詳細工藝驗證方案（編號：-，版本號：-

8、）和驗證報告（編號：-，版本號：-）參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）。提供受讓方該生產(chǎn)線的共線生產(chǎn)情況及清潔驗證情況總結，詳細參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）。2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 簡要說明關鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍的確定過程或依據(jù)，研究內(nèi)容引述轉讓方的部分請注明。以列表方式說明從中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關的支持性驗證研究。示例如下：生產(chǎn)工藝變化匯總表轉讓方注冊工藝轉讓方現(xiàn)行（工藝規(guī)程）工藝受讓方試生產(chǎn)工藝受讓方工藝驗證工藝受讓方大生產(chǎn)工藝主要變化支持依據(jù)工序（設備與參數(shù)）批量匯總轉讓過程中代表性批次（應包

9、括但不限于生產(chǎn)注冊批、中試放大批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)日期及地點、批規(guī)模、收率、分析結果（例如有關物質(zhì)、含量以及其他主要質(zhì)量指標）。示例如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途 樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其他指標轉讓方受讓方生產(chǎn)工藝的轉移研究過程和確定依據(jù)參見申報資料3.2.S.2.6（注明頁碼）。2.3.S.3特性鑒定轉讓雙方生產(chǎn)工藝、操作條件嚴格一致的情況下，可無需提供以下特性鑒定研究資料。2.3.S.3.1 結構和理化性質(zhì)（1）結構確證列出結構確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結果。詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）。

10、說明結構確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。（2）理化性質(zhì)多晶型的研究方法和結果：溶劑化物/或水合物的研究方法和結果：粒度檢查方法和控制要求：詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）。2.3.S.3.2 雜質(zhì)按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結構雜質(zhì)來源是否新增是否被國內(nèi)外藥典收載研究內(nèi)容引述轉讓方的部分請注明。詳細信息參見申報資料3.2.S.3.2（注明頁碼）。2.3.S.4 原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標準列表比較可參考的各質(zhì)量標準（包括轉讓方質(zhì)量標準、ChP、USP、BP、EP、JP等主要的國內(nèi)外藥典標準）的項目設置、方法和限度，簡單描述各標準中

11、各項目的方法及限度，示例如下：質(zhì)控項目轉讓方質(zhì)量標準受讓方內(nèi)控標準ChPUSPBP/EP性狀鑒別(1)IR鑒別；(2)HPLC鑒別晶型粒度分布有關物質(zhì)殘留溶劑水分含量HPLC法，限度95%105%注1：轉讓方質(zhì)量標準即為中國藥典標準（ChP）的, ChP不單獨列出，與轉讓方質(zhì)量標準合并一列，并加括號注明（如轉讓方質(zhì)量標準（ChP2015二部）。各國藥典標準注明版本號。注2：受讓方內(nèi)控標準中與轉讓方質(zhì)量標準相同的項目，可簡述為與轉讓方一致。如具有放行標準，可在相應項目欄內(nèi)容后括號注明放行標準要求。簡要描述受讓方內(nèi)控標準在已有標準基礎上所作的修訂，增修訂項目方法和限度的依據(jù)。質(zhì)量標準詳細信息參見申

12、報資料3.2.S.4.1（注明頁碼）。2.3.S.4.2 分析方法列表比較上述標準中重要質(zhì)控項目（有關物質(zhì)、異構體、組分、含量等）的分析方法，包括檢測方法、色譜條件、系統(tǒng)適用性要求、定位定量方法、控制限度等。示例如下：相關質(zhì)量標準有關物質(zhì)檢查方法對比表標準轉讓方質(zhì)量標準（ChP2010版第一增補本）受讓方內(nèi)控標準USP38 BP2014/EP8.0 檢測方法色譜條件檢測波長運行時間系統(tǒng)適用性要求定量方法限度相關標準中有關物質(zhì)檢查方法不同的，應對各方法的雜質(zhì)檢出能力進行比較研究，選擇檢出能力強的方法制訂本品有關物質(zhì)檢查的內(nèi)控標準并運用于雜質(zhì)對比研究。簡述相關研究內(nèi)容及結果。詳細信息參見申報資料3

13、.2.S.4.2（注明頁碼）。2.3.S.4.3分析方法的驗證按檢查方法逐項總結受讓方分析方法驗證結果。示例如下：含量測定方法學驗證總結項目驗證結果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性詳細信息參見申報資料3.2.S.4.3（注明頁碼）。2.3.S.4.4 批檢驗報告2.3.S.4.4.1批檢驗樣品信息按下表提供受讓方批檢驗樣品的信息：樣品批號生產(chǎn)地點生產(chǎn)時間生產(chǎn)批量用途2.3.S.4.4.2批檢驗報告數(shù)據(jù)匯總按下表提供受讓方批檢驗報告的數(shù)據(jù)匯總信息：檢驗項目標準限度受讓方批次受讓方批次受讓方批次性狀鑒別有關物質(zhì).連續(xù)三批檢驗報告參見申報資料3.2.S.4.4（注明頁碼）。2.3.

14、S.4.5 質(zhì)量標準制定依據(jù)簡述質(zhì)量標準制定依據(jù)，從項目設置、分析方法和質(zhì)控限度三個方面說明質(zhì)量標準對藥品質(zhì)量控制的有效性。詳細信息參見申報資料3.2.S.4.5（注明頁碼）。按下述格式提供自研產(chǎn)品與對照藥品進行的質(zhì)量特性對比研究結果。2.3.S.4.5.1 質(zhì)量對比樣品按下表提供質(zhì)量對比研究樣品信息。樣品批號轉讓方樣品原研參比品受讓方樣品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)地點生產(chǎn)時間生產(chǎn)批量用途對照藥品標簽、實物照片等質(zhì)量對比樣品詳細信息參見申報資料3.2.S.4.5（注明頁碼）。2.3.S.4.5.2 質(zhì)量對比分析方法一般應按受讓方內(nèi)控標準進行質(zhì)量對比研究。與內(nèi)控質(zhì)量標準方法不完全相同或同時采用多種方法的，列明

15、相應項目及具體方法。詳細信息參見申報資料3.2.S.4.5（注明頁碼）。2.3.S.4.5.3 質(zhì)量對比研究檢測數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供質(zhì)量對比研究結果。示例如下：（1）質(zhì)量對比研究檢測數(shù)據(jù)匯總表檢測項目限度要求轉讓方批次原研批次受讓方批次受讓方批次受讓方批次性狀（2）雜質(zhì)對比研究結果雜質(zhì)名稱或RRT雜質(zhì)含量轉讓方批次原研批次受讓方批次受讓方批次受讓方批次個數(shù)總雜通過雜質(zhì)對比研究，證明受讓方樣品與轉讓方樣品、原研產(chǎn)品中所含雜質(zhì)種類是一致的，且雜質(zhì)含量不高于轉讓方樣品、原研產(chǎn)品。若有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，應按照國內(nèi)外相關指導原則要求進行必要的研究。詳細信息參見申報資料3.2.S.4.5（注明頁碼）

16、。2.3.S.5 對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述制備方法、結構研究、含量和純度標定的方法及結果。詳細信息參見申報資料3.2.S.5（注明頁碼）。2.3.S.6 包裝材料和容器列表提供轉讓前后所使用包裝材料/容器的類型、來源信息，對轉讓前后包材的變化情況進行說明，并簡述選擇依據(jù)。包材名稱生產(chǎn)商注冊證號注冊證有效期質(zhì)量標準變化情況及支持依據(jù)配件1轉讓前轉讓后配件2轉讓前轉讓后包裝材料/容器的批準證明文件、資質(zhì)文件、包材檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或自檢報告）等詳細信息參見申報資料3.2.S.6（注明頁碼）。2.3.S.7 穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結（1）試驗樣品轉讓方受讓方批

17、 號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量內(nèi)包裝材料（2）考察條件及考察結果分別提供轉讓前后的穩(wěn)定性考察結果。項目放置條件考察項目已完成的考察時間（計劃考察時間） 分析方法及其驗證 考察結果簡述影響因素試驗高溫高濕光照其它加速試驗*中間條件試驗*長期試驗*其它試驗（3）穩(wěn)定性結論對各項穩(wěn)定性考察結果進行總結，并提出擬定的包裝材料、貯存條件和有效期，并簡要說明與轉讓前的一致性或變化情況。轉讓前轉讓后擬定內(nèi)包材擬定貯藏條件擬定有效期對說明書中相關內(nèi)容的提示2.3.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細信息參見申報資料3.2.S.7.2（注明頁碼）。2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供轉讓前后的穩(wěn)定性研

18、究數(shù)據(jù)（檢測項目有實測值的不能寫符合規(guī)定，要寫實測值），并分析各考察指標變化趨勢，簡要比較轉讓前后的穩(wěn)定性情況。詳細信息參見申報資料3.2.S.7.3（注明頁碼）。二、制劑2.3.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式分別列出轉讓方和受讓方單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用、用量。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。示例如下：成分 作用處方量（單劑量）過量加入變化情況轉讓方受讓方工藝中使用到并最終去除的溶劑（2）如附帶專用溶劑，參照上表格方式列出專用溶劑的處方。2.3.P.2 產(chǎn)品開發(fā)簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標，結合用法用量闡述規(guī)

19、格合理性，并提供劑型選擇的依據(jù)。研究內(nèi)容引述轉讓方的部分請注明。2.3.P.2.1 處方組成2.3.P.2.1.1 原料藥簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、溶解度及pH-溶解曲線、穩(wěn)定性（光照、溫度、不同pH溶液和試劑中）、粒度分布、BCS分類等）及其控制。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.1（注明頁碼）。2.3.P.2.1.2 輔料簡述輔料種類和用量選擇的試驗和/或文獻依據(jù)。簡述各輔料間及主藥的相容性研究情況。研究內(nèi)容引述轉讓方的部分請注明。簡述輔料是否為常用輔料、用量是否為常規(guī)用量、是否已有相應給藥途徑的使用經(jīng)驗、關鍵輔料的關鍵理化特性等，所提供的信息應

20、與文獻（藥典或相關文獻）報道一致。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.2（注明頁碼）。2.3.P.2.2 制劑研究2.3.P.2.2.1 處方開發(fā)過程簡述轉讓方處方開發(fā)的主要研究內(nèi)容以及研究發(fā)現(xiàn)的處方組成設計要點。處方的轉移研究過程和確定依據(jù)參見申報資料3.2.P.2.2.1（注明頁碼）。以列表方式說明不同研究階段（中試、大生產(chǎn)）處方組成的變化、原因以及支持變化的驗證研究。示例如下：處方組成變化匯總表轉讓方處方受讓方試生產(chǎn)處方受讓方工藝驗證處方受讓方大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)過量投料：過量投料的必要性和合理性依據(jù)。2.3.P.2.2.2 制劑相關特性簡要對與制劑性能相關的理化性質(zhì)，如

21、pH，離子強度，溶出度，再分散性，復溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。2.3.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述轉讓方生產(chǎn)工藝開發(fā)的主要研究內(nèi)容以及研究發(fā)現(xiàn)的工藝控制要點。生產(chǎn)工藝的轉移研究過程和確定依據(jù)參見申報資料3.2.P.2.3（注明頁碼）。以列表方式說明從中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)等的變化）及相關的支持性驗證研究。示例如下：生產(chǎn)工藝變化匯總表轉讓方注冊工藝轉讓方現(xiàn)行（工藝規(guī)程）工藝受讓方試生產(chǎn)工藝受讓方工藝驗證工藝受讓方大生產(chǎn)工藝主要變化支持依據(jù)工序（設備與參數(shù)）批量匯總轉讓過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、工藝驗證批等）的樣品情

22、況，包括：批號、生產(chǎn)日期及地點、批規(guī)模、收率、分析結果（例如有關物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標）。示例如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途 樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其他指標轉讓方受讓方2.3.P.2.4 包裝材料/容器 列表提供轉讓前后所使用包裝材料/容器的類型、來源信息，對轉讓前后包材的變化情況進行說明，并簡述選擇依據(jù)。包材名稱生產(chǎn)商注冊證號注冊證有效期質(zhì)量標準變化情況及支持依據(jù)配件1轉讓前轉讓后配件2轉讓前轉讓后注1：關于包材類型，需寫明結構材料、規(guī)格等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五

23、層：多酯共聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；復合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。注2：表中的配件一欄應包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。包裝材料/容器的批準證明文件、資質(zhì)文件、包材檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或自檢報告）等詳細信息參見申報資料3.2.P.2.4（注明頁碼）。2.3.P.2.5 相容性簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。對偏酸偏堿及對pH敏感的采用玻璃容器包裝的注射劑，應根據(jù)關于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知（國食藥監(jiān)辦注2012132號文）進行相溶性研究，簡述相容性研究的

24、內(nèi)容及結果。研究內(nèi)容引述轉讓方的部分請注明。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.5（注明頁碼）。2.3.P.3 生產(chǎn)2.3.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商（受讓方）的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。2.3.P.3.2 批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準，轉讓雙方的用量、批量，變化情況。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。示例如下：成分作用用量過量加入執(zhí)行標準變化情況轉讓方（批量： ）受讓方（批量： ）工藝中使用到并最終去除的溶劑2.3.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝

25、流程圖：轉讓雙方均應提供。工藝流程圖應涵蓋主要工藝步驟、工藝參數(shù)，有相應的潔凈級別，各物料的加入順序及主要監(jiān)控環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：按單元操作過程簡述工藝（包括包裝步驟），明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍（注意不要將工藝描述寫成工藝規(guī)程）。列表對比提供轉讓雙方的生產(chǎn)工藝描述，并簡要說明轉讓前后的一致性或變化情況。示例如下：轉讓方工藝受讓方工藝主要變化及原因輔料預處理制?？偦靿浩聝?nèi)包裝外包裝輔料預處理制?？偦靿浩聝?nèi)包裝外包裝（3）主要的生產(chǎn)設備：按工序名稱列表比較轉讓雙方關鍵工序所用的生產(chǎn)設備（設備名稱、規(guī)格/型號、材質(zhì)、生產(chǎn)能力范圍、關鍵技術參數(shù)、設備生產(chǎn)商等），簡要說明轉讓前后的一致

26、性或變化情況。示例如下：工序轉讓前后設備名稱規(guī)格/型號材質(zhì)生產(chǎn)能力范圍技術參數(shù)設備生產(chǎn)商變化情況及支持依據(jù)轉讓方受讓方轉讓方受讓方轉讓方受讓方轉讓方受讓方轉讓方受讓方轉讓方受讓方（4）大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/批（溶液劑、注射劑等）。提供轉讓方的上市生產(chǎn)批量范圍、受讓方擬定的商業(yè)批量范圍。說明轉讓前后批量的匹配性、與生產(chǎn)設備的匹配性。2.3.P.3.4 關鍵步驟和中間體的控制工藝步驟工藝參數(shù)轉讓前后工藝參數(shù)控制范圍制訂依據(jù)變更情況及支持依據(jù)轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后以表格的方式列出所有關鍵步驟及其工

27、藝參數(shù)控制范圍，并簡要說明轉讓前后的一致性或變化情況。示例如下：關鍵步驟確定及工藝參數(shù)控制范圍確定資料參見申報資料3.2.P.3.4（注明頁碼）。研究內(nèi)容引述轉讓方的部分請注明。列表比較轉讓雙方所有中間體及其質(zhì)量控制要求，并簡要說明轉讓前后的一致性或變化情況。示例如下：中間體名稱中間體來源控制項目控制限度變化情況轉讓方受讓方中間體質(zhì)量控制的詳細信息參見申報資料3.2.P.3.4（注明頁碼）。2.3.P.3.5 工藝驗證和評價按工藝流程的順序，以表格的方式列出工藝驗證時每一步驟或工序的參數(shù)控制和質(zhì)量狀況，示例如下：工藝步驟驗證項目可接受限度受讓方轉讓方第一批第二批第三批批號制粒參數(shù)控制粘合劑加入

28、量攪拌速度制粒時間.質(zhì)量狀況顆粒外觀干燥參數(shù)控制干燥溫度干燥時間.質(zhì)量狀況水分有關物質(zhì).總混參數(shù)控制混合時間.質(zhì)量狀況混合均勻性顆粒流動性.壓片參數(shù)控制壓力.質(zhì)量狀況產(chǎn)量收率片重硬度脆碎度崩解時間溶出度.提供受讓方工藝驗證總結，詳細工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-）參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）。若為無菌制劑和采用特殊工藝的制劑，還應提供受讓方無菌工藝驗證和特殊工藝驗證總結，工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-）參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）。提供受讓方該生產(chǎn)線的共線生產(chǎn)情況及清潔驗證情況總結，詳細參見

29、申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）。2.3.P.4原輔料的控制按下表提供原輔料的相關信息，簡要說明轉讓前后的一致性或變化情況，在質(zhì)量標準之外有額外質(zhì)量控制要求的應專門注明。成分轉讓前后級別批準文號質(zhì)量標準生產(chǎn)商變化情況轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后轉讓前轉讓后工藝過程中使用到并最終去除的溶劑轉讓前轉讓后原輔料的批準證明文件、資質(zhì)文件、包材檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或自檢報告）等詳細信息參見申報資料3.2.P.4（注明頁碼）。2.3.P.5制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1質(zhì)量標準列表比較可參考的各質(zhì)量標準（包括轉讓方質(zhì)量標準、ChP、USP、BP、EP、JP等主要的國內(nèi)外藥典標準）的項目設置、方法

30、和限度，簡單描述各標準中各項目的方法及限度，示例如下：質(zhì)控項目轉讓方質(zhì)量標準受讓方內(nèi)控標準ChPUSPBP/EP性狀鑒別(1)理化鑒別；(2)HPLC鑒別晶型粒度分布有關物質(zhì)溶出度殘留溶劑水分含量HPLC法，限度95%105%注1：轉讓方質(zhì)量標準即為中國藥典標準（ChP）的, ChP不單獨列出，與轉讓方質(zhì)量標準合并一列，并加括號注明（如轉讓方質(zhì)量標準（ChP2015二部）。各國藥典標準注明版本號。注2：受讓方內(nèi)控標準中與轉讓方質(zhì)量標準相同的項目，可簡述為與轉讓方一致。如具有放行標準，可在相應項目欄內(nèi)容后括號注明放行標準要求。注3：僅收載原料藥的各國藥典標準，在一些質(zhì)控項目如有關物質(zhì)上也是具有參

31、考意義的，應列出來比較。2別LC商簡要描述受讓方內(nèi)控標準在已有標準基礎上所作的修訂，增修訂項目方法和限度的依據(jù)。質(zhì)量標準詳細信息參見申報資料3.2.P.5.1（注明頁碼）。2.3.P.5.2 分析方法列表比較上述標準中重要質(zhì)控項目（有關物質(zhì)、異構體、組分、溶出度、含量等）的分析方法，包括溶出條件、檢測方法、色譜條件、系統(tǒng)適用性要求、定位定量方法、控制限度等。示例如下：相關質(zhì)量標準有關物質(zhì)檢查方法對比表標準轉讓方質(zhì)量標準（ChP2010版第一增補本）受讓方內(nèi)控標準USP38原料藥標準BP2014/EP8.0原料藥標準檢測方法色譜條件檢測波長運行時間系統(tǒng)適用性要求定量方法限度相關標準中有關物質(zhì)檢查

32、方法不同的，應對各方法的雜質(zhì)檢出能力進行比較研究，選擇檢出能力強的方法制訂本品有關物質(zhì)檢查的內(nèi)控標準并運用于雜質(zhì)對比研究。簡述相關研究內(nèi)容及結果。詳細信息參見申報資料3.2.P.5.2（注明頁碼）。2.3.P.5.3分析方法的驗證以表格形式逐項總結受讓方分析方法驗證結果。示例如下：有關物質(zhì)方法學驗證結果項目驗證結果專屬性輔料干擾情況；已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對分離試驗；強制降解試驗；線性和范圍針對已知雜質(zhì)進行定量限、檢測限準確度針對已知雜質(zhì)進行精密度重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性詳細信息參見申報資料3.2.P.5.3（注明頁碼）。2.3.P.5.

33、4 批檢驗報告2.3.P.5.4.1批檢驗樣品信息按下表提供受讓方批檢驗樣品的信息：樣品批號生產(chǎn)地點生產(chǎn)時間生產(chǎn)批量用途2.3.P.5.4.2批檢驗報告數(shù)據(jù)匯總按下表提供受讓方批檢驗報告的數(shù)據(jù)匯總信息：檢驗項目標準限度受讓方批次受讓方批次受讓方批次性狀鑒別有關物質(zhì).連續(xù)三批檢驗報告參見申報資料3.2.P.5.4（注明頁碼）。2.3.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)。研究內(nèi)容引述轉讓方的部分請注明。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結構雜質(zhì)來源是否基因毒性雜質(zhì)雜質(zhì)控制限度是否考慮訂入質(zhì)量標準詳細信息參見申報資料3.2.P.5.5（注明頁碼）。2.3.P.5.6 質(zhì)量標準制

34、定依據(jù)簡述質(zhì)量標準制定依據(jù)，從項目設置、分析方法和質(zhì)控限度三個方面說明質(zhì)量標準對藥品質(zhì)量控制的有效性。詳細信息參見申報資料3.2.P.5.6（注明頁碼）。按下述格式提供自研產(chǎn)品與對照藥品進行的質(zhì)量特性對比研究結果。2.3.P.5.6.1 質(zhì)量對比樣品質(zhì)量對比研究用對照藥品的要求：按照轉讓方樣品+原研產(chǎn)品、ICH成員國上市的同品種仿制產(chǎn)品、國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品（不少于2家）的順序選擇對照藥品，無法獲得相應劑型對照藥品的，可采用相同給藥途徑的上述順序對照藥品進行相應研究，并按下表提供質(zhì)量對比研究樣品信息。樣品批號轉讓方樣品原研參比品受讓方樣品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)地點生產(chǎn)時間生產(chǎn)批量用途對照藥品標簽、實物照片

35、等質(zhì)量對比樣品詳細信息參見申報資料3.2.P.5.6（注明頁碼）。如果確實無法獲得符合上述要求的對照藥品，在充分考慮立題合理性的前提下，應按照新藥研究的技術要求進行相應的研究，簡述相關研究結果。詳細信息參見申報資料3.2.P.5.6（注明頁碼）。2.3.P.5.6.2 質(zhì)量對比分析方法一般應按受讓方內(nèi)控標準進行質(zhì)量對比研究。與內(nèi)控質(zhì)量標準方法不完全相同或同時采用多種方法的，列明相應項目及具體方法，如雜質(zhì)對比分析方法、溶出曲線比較所用溶出方法、溶出介質(zhì)、檢測方法等。詳細信息參見申報資料3.2.P.5.6（注明頁碼）。2.3.P.5.6.3質(zhì)量對比研究檢測數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供質(zhì)量對比研究結果。示例如下：（1）質(zhì)量對比研究檢測數(shù)據(jù)匯總表檢測項目限度要求轉讓方批次原研批次受讓方批次受讓方批次受讓方批次性狀（2）雜質(zhì)對比研究結果雜質(zhì)名稱或RRT雜質(zhì)含量轉讓方批次原研批次受讓方批次受讓方批次受讓方批次個數(shù)總雜通過雜質(zhì)對比研究，證明受讓方樣品與原研產(chǎn)品、轉讓方樣品中所含雜質(zhì)種類是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研產(chǎn)品、轉讓方樣品。若有超出鑒定限度的新雜