晚期肝癌的靶向治療

1、會(huì)計(jì)學(xué)1晚期肝癌的靶向治療晚期肝癌的靶向治療START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應(yīng)用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術(shù)后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用；6、其它靶向藥物的研究進(jìn)展2中國(guó)是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)：世界上每?jī)蓚€(gè)肝癌病人中有一個(gè)在中國(guó)GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010)http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp0 3.0 5.3 8.3 17.6 117Age-stan

2、dardised incidence rates per 100,000男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242 例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的55%分期系統(tǒng)腫瘤數(shù)量/大小侵襲血管肝臟功能*腫瘤轉(zhuǎn)移體力狀況治療建議TNMOkudaJISS CLIPBCLCCUPIALCPS TNM =腫瘤腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)區(qū)域淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移; JISS =日本綜合分期系統(tǒng)日本綜合分期系統(tǒng) Japanese Integrated Staging S

3、ystem;CLIP = 意大利肝癌意大利肝癌評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴巴塞羅那臨床分期塞羅那臨床分期; CUPI = 香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)Chinese University Prognostic Index 綜合考慮腫瘤情況、肝功能狀況及體能狀態(tài)綜合考慮腫瘤情況、肝功能狀況及體能狀態(tài) 唯一將腫瘤分期和治療方案結(jié)合的分期系統(tǒng)唯一將腫瘤分期和治療方案結(jié)合的分期系統(tǒng) 具有良好預(yù)測(cè)價(jià)值，全球廣為接受和認(rèn)可具有良好預(yù)測(cè)價(jià)值，全球廣為接受和認(rèn)可系統(tǒng)性治療或臨床研究系統(tǒng)性治療化療: 取得可喜進(jìn)步激素治療、

4、奧曲肽治療：失敗免疫療法：探索中分子靶向治療如何？他們不愿意選擇系統(tǒng)化療和姑息性治療，他們更愿意選擇傳統(tǒng)中藥治療，期待“奇跡”的發(fā)生。全身系統(tǒng)治療的新希望靶向治療在HCC中，靶向治療藥物主要有以下幾類： 抗EGFR藥物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)等 抗血管生成藥物：貝伐單抗(Bevacizumab)、沙利度胺(Thalidomide)、恩度(Endostar) 多靶點(diǎn)抑制劑：索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)等Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16(2);390397.

5、START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應(yīng)用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術(shù)后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用；6、其它靶向藥物的研究進(jìn)展START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應(yīng)用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術(shù)后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用；6、其它靶向藥物的研究進(jìn)展SHARP和ORIENTAL索拉非尼治療晚期HCC III期臨床SHARP研究和Oriental研究，均為隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照、全球、多中心、期臨床研究，目的在于評(píng)估索拉非尼在不同人群中

6、的療效及安全性SHARP研究索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的全球III期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)Oriental研究索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的亞太地區(qū)(中國(guó)大陸占2/3的病例)III期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)生存率生存率SHARP和ORIENTAL索拉非尼顯著改善患者OS0.001.000.750.500.25時(shí)間(天)200300400500600索拉非尼中位OS: 6.5月安慰劑中位OS: 4.2月風(fēng)險(xiǎn)比 HR: 0.6895% CI: 0.50-0.93P=0.0140 100索拉非尼中位OS: 10.7月安慰劑中位OS: 7.9月時(shí)間(周)1 Llovet JM, Ricci S, et

7、 al. N Engl J Med. 2.008 Jul 24;359(4):378-90.2.Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.01.000.750.500.2508024324048566472700風(fēng)險(xiǎn)比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87)p=0.000588 16SHARP試驗(yàn)1Oriental試驗(yàn)2終點(diǎn)指標(biāo)SHARPSor vs Placebo ORIENTALSor vs PlaceboEACHFOLFOX 4 vs DOXm OS (mo，HR)10.7 vs 7.90.6

8、9(0.55-0.87)6.5 vs 4.20.68(0.50-0.93)6.47 vs 4.90m PFS (mo,HR)5.5 vs 2.8 0.58(0.45-0.74)2.8 vs 1.40.57(0.42-0.79)2.97 vs 1.80RR (% )2.3 vs 0.73.3 vs 1.3(0.36, 6.13)8.70 vs 2.76DCR (% )73.3 vs 67.753 vs 1653.26 vs 32.62 與索拉非尼與索拉非尼研究的研究的終點(diǎn)指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo)比較比較 不可切除的HCC 醫(yī)生決定給予索拉非尼治療 預(yù)期生存時(shí)間 8 周 簽署患者知情同意書 符合索拉非尼適應(yīng)證

9、N=3276觀察終點(diǎn) 安全性 療效OSTTPPFSCRPRSDGIDEON 研究GIDEON研究是一項(xiàng)全球多中心、開放性非干預(yù)研究p主要目的是評(píng)估在實(shí)際臨床實(shí)踐條件下索拉非尼治療肝癌的安全性pGIDEON研究：提供肝癌治療模式與結(jié)果方面的信息提供不符合索拉非尼臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)據(jù)更深入理解臨床實(shí)踐pGIDEON研究：可幫助解釋不同地區(qū)的結(jié)果差異GIDEON研究GIDEON第一次中期分析地區(qū)性分組結(jié)果合計(jì)合計(jì) (n=479)亞太亞太(n=167)日本日本(n=21)歐洲歐洲(n=143)美國(guó)美國(guó)(n=116)拉美拉美(n=32)患者數(shù)目患者數(shù)目, 占總數(shù)占總數(shù)%10035430247男男/

10、女女, %82/1886/1490/1087/1377/2347/53平均年齡平均年齡, 歲歲 (范圍范圍)61(18-89)55(20-86)70(57-89)67(23-88)63(31-84)65(18-87)ECOG體能狀態(tài)體能狀態(tài), % 0 1384231477129483535371669患者基線特征%合計(jì)合計(jì) (n=479)亞太亞太(n=167)日本日本(n=21)歐洲歐洲(n=143)美國(guó)美國(guó)(n=116)拉美拉美(n=32)TNM IV期期355043282713BCLC C期期537424513728Child-Pugh 評(píng)分評(píng)分 A B C5828260261761907

11、02114135744470CLIP 評(píng)分評(píng)分 4-61420510139CLIP： Cancer of the Liver Italian Program；意大利肝癌評(píng)分系統(tǒng)患者基線疾病特征（1）合計(jì)合計(jì) (n=479)亞太亞太(n=167)日本日本(n=21)歐洲歐洲(n=143)美國(guó)美國(guó)(n=116)拉美拉美(n=32)從最初診斷至治療開從最初診斷至治療開始平均時(shí)間始平均時(shí)間, 月月1111411277肝外轉(zhuǎn)移肝外轉(zhuǎn)移, %406029342816病因病因, %a HBV HCV4130847245717332050353酒精性肝病酒精性肝病, %291719423416a患者至少有一種

12、潛在肝臟疾病%合計(jì)合計(jì) (n=479)亞太亞太(n=167)日本日本(n=21)歐洲歐洲(n=143)美國(guó)美國(guó)(n=116)拉美拉美(n=32)外科手術(shù)史外科手術(shù)史202357151913局部治療史局部治療史5568100454638TACE治療史治療史446290273722TACE治療次數(shù)治療次數(shù)a 1 2-3 4-5 6403112173034142221321137443110156328727114140全身治療史全身治療史4610130TACE-經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞a接受TACE患者比例HCC治療史結(jié)果：亞太地區(qū)患者特征合計(jì)合計(jì) (n=479)亞太亞太(n=167)日本日本(n=21)歐

13、洲歐洲(n=143)美國(guó)美國(guó)(n=116)拉美拉美(n=32)治療時(shí)間治療時(shí)間4周周, %22301917223中位每日劑量中位每日劑量, mga692710521779564800索拉非尼初始劑量為索拉非尼初始劑量為800mg, %768076805997a基于367例患者注1：治療持續(xù)時(shí)間-從第一次就診至最后一次給藥日期（對(duì)于正進(jìn)行治療的患者為最后就診日期）+1（時(shí)間以周計(jì)）注2：每日劑量-根據(jù)研究藥物實(shí)際應(yīng)用天數(shù)決定（中斷除外） 各地區(qū)索拉非尼應(yīng)用情況結(jié)果：索拉非尼應(yīng)用的地區(qū)差異AEs, %合計(jì)合計(jì) (n=479)亞太亞太(n=167)日本日本(n=21)歐洲歐洲(n=143)美國(guó)美國(guó)(

14、n=116)拉美拉美(n=32)任一任一AE676581657350手足皮膚反應(yīng)手足皮膚反應(yīng) 26354817273腹瀉腹瀉241829262922皮疹皮疹/脫屑脫屑勞疲勞114515183厭食厭食 8819873高血壓高血壓6519930脫發(fā)脫發(fā) 6910166惡心惡心5402123肝功能不全肝功能不全1014113a 各地區(qū)發(fā)生率10%的不良事件各地區(qū)藥物相關(guān)AEs發(fā)生率aAEs, %合計(jì)合計(jì) (n=479)亞太亞太(n=167)日本日本(n=21)歐洲歐洲(n=143)美國(guó)美國(guó)(n=116)拉美拉美(n=32)任何任何28294325326HSFR350060疲

15、勞疲勞320340皮疹皮疹/脫屑脫屑230130肝功能不全肝功能不全2310210a總體發(fā)生率2%的不良事件HSFR-手足皮膚反應(yīng)導(dǎo)致索拉非尼停藥的AEs發(fā)生率a結(jié)果：安全性索拉非尼組中位OS：6.3個(gè)月95%CI（4.3，7.5）ITT：意向治療人群；OS：總生存時(shí)間治療后時(shí)間（天）生存率亞太地區(qū)初步OS結(jié)果（ITT人群，n=174）整體患者群Child-Pugh分期(A)和MELD評(píng)分(B)與總生存時(shí)間(Kaplan-Meier曲線)的關(guān)系結(jié)論GIDEON 研究第二次中期分析結(jié)果大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結(jié)果治療開始時(shí)間（天）治療開始時(shí)間（天）pChild-Pugh B

16、期較Child-Pugh A期患者肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率高，但藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相似p該初步結(jié)果顯示Child-Pugh評(píng)分是總體生存的預(yù)測(cè)因子START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應(yīng)用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術(shù)后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用；6、其它靶向藥物的研究進(jìn)展第1項(xiàng)TACE全球性試驗(yàn)第1項(xiàng)使用藥物洗脫微球的全球性試驗(yàn)第1項(xiàng)聯(lián)合局部與全身治療的全球性研究第1項(xiàng)觀察索拉非尼同步聯(lián)合TACE的研究2012 Gastrointestinal Cancers Symposium34%的患者來(lái)自亞太地區(qū)；的患者來(lái)

17、自亞太地區(qū)；15%的患者來(lái)自中國(guó)的患者來(lái)自中國(guó)13個(gè)國(guó)家，85個(gè)中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū)01020304050新加坡新加坡奧地利奧地利加拿大加拿大澳大利亞澳大利亞比利時(shí)比利時(shí)臺(tái)灣臺(tái)灣美國(guó)美國(guó)德國(guó)德國(guó)法國(guó)法國(guó)西班牙西班牙意大利意大利韓國(guó)韓國(guó)中國(guó)中國(guó)隨機(jī)分組的病例數(shù)隨機(jī)分組的病例數(shù)2012 Gastrointestinal Cancers Symposium索拉非尼索拉非尼400mg bid安慰劑安慰劑入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 不可切除、多處結(jié)節(jié)不可切除、多處結(jié)節(jié)HCC Child-Pugh A，無(wú)腹水或肝性，無(wú)腹水或肝性腦病腦病 ECOG PS = 0排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（血管侵

18、犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS） 計(jì)劃行肝移植計(jì)劃行肝移植 靶病灶曾經(jīng)接受過(guò)局部治療靶病灶曾經(jīng)接受過(guò)局部治療 既往既往TACE或全身治療或全身治療隨隨機(jī)機(jī)主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) 至疾病進(jìn)展時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間 (中心影像學(xué)評(píng)估中心影像學(xué)評(píng)估) 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn) 總生存期總生存期 至至VI/EHS的時(shí)間的時(shí)間 至無(wú)法治療進(jìn)展時(shí)間至無(wú)法治療進(jìn)展時(shí)間 安全性安全性135791113151719TACE(可選的可選的)影像影像周期數(shù)(=4周)n=307在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天進(jìn)行第一次DEBDOX TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（ 4天）進(jìn)行DEBDOX TACE治療，之后每6個(gè)周期

19、進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX TACE治療分層因子-地理區(qū)域（歐洲、北美、亞太地區(qū)）-甲胎蛋白（3cm最大腫瘤不超過(guò)10cm 既往未接受TACE治療終點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)指標(biāo) 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次數(shù)有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化第第1次次TACE后后第第4-7天天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼：前一次索拉非尼：前一次TACE后后4-7天服用天服用，下一次，下一次TACE前前4-7天中斷天中斷索拉非尼索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30

20、-60 mg*選擇性對(duì)營(yíng)養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進(jìn)行評(píng)估。TTP=至疾病進(jìn)展時(shí)間，PFS=無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，OS=總生存期START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.生存百分比生存百分比 時(shí)間時(shí)間 (天天) 75 145.0 50 (中位) 280.0 25 -第1周期完成后時(shí)間未進(jìn)展率生存患者95% CI下限95% CI上限亞太亞太- -中位中位TTP達(dá)達(dá)9.3個(gè)月個(gè)月生存百分比生存百分比 時(shí)間時(shí)間 (天天) 75 118.

21、0 50 (中位) 270.0 25 -95% CI上限95% CI下限第1周期完成后時(shí)間亞太亞太- -中位中位PFS達(dá)達(dá)9個(gè)月個(gè)月PFS生存患者未進(jìn)展率START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.中國(guó)亞組中國(guó)亞組- -中位中位PFS 達(dá)達(dá)10.3個(gè)月個(gè)月中國(guó)亞組中國(guó)亞組- -中位中位TTP達(dá)達(dá)10.6個(gè)月個(gè)月生存百分比生存百分比 時(shí)間時(shí)間 (天天) 75 114.0 50 (中位) 319.0 25 523.0生存百分比生存百分比 時(shí)間時(shí)間 (天天) 75 114.0 50 (中位) 309.0 25 523.0生存患者95% CI下限95% CI上限生存患者95

22、% CI下限95% CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.生存百分比生存百分比 時(shí)間時(shí)間 (天天) 75 349.0 50 (中位) 495.0 25 -生存患者95% CI下限95% CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.患者百分比 (%) 常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí) SOC / PT總數(shù)12345缺失 皮膚及皮下組織疾病皮膚及皮下組織疾病62.622.429.910.2000 脫發(fā)0000 皮疹 0.7 0 00 皮膚反應(yīng)32.014.313.64.1 0 00胃

23、腸功能疾病胃腸功能疾病23.8000 腹瀉 13.6 0 00整體整體/ / 給藥部位的反應(yīng)給藥部位的反應(yīng)0.7000 疲勞 0.7000 異常實(shí)驗(yàn)室檢查異常實(shí)驗(yàn)室檢查7.5000 谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2.700.72.0000 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2.000.71.4000呼吸呼吸/ /胸腔胸腔/ /縱隔病變縱隔病變7.56.800000.7神經(jīng)系統(tǒng)病變神經(jīng)系統(tǒng)病變3.43.400000 血管病變血管病變 0000 高血壓0000START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12

24、）. ILCA 2011.9.研究研究N隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間OSmTTPDCR (%)白葦, 韓國(guó)宏等（2009）171-35周總存活76.5%徐立濤,孟志強(qiáng)等（2010）402-18月1年生存率54%67.5%李勇,陸驪工等（2010）36mOS 12.41月8.62月44.4%夏鋒, 別平等 （2010）888%謝曉鶯,任正剛,等（待發(fā)表）603-41月mOS 13月4月陳俊偉, 朱康順, 單鴻等（待發(fā)表）276-25月mOS 17月9月術(shù)后1個(gè)月70.4%，3個(gè)月77.8%6個(gè)月63.0%9個(gè)月35.0%研究研究N隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間OSmTTPDCR (%)閆東, 李槐等（2010）134.5

25、-15月存活率61.5%54%管生, 李明省等（待發(fā)表）363-23月mOS 12月半年為69.4%楊正強(qiáng)等（待發(fā)表）49A期（4例）：5-22月，均生存B期（14例）：2.5-22月，9例生存C期（31例）：1-32月，14例生存， mOS 12.5月郝明志, 林海瀾等（待發(fā)表）40mOS 8.8月132天多中心、非隨機(jī)對(duì)照、前瞻性臨床觀察TACE+索拉非尼索拉非尼(n=35) TACE(n=36)統(tǒng)計(jì)量統(tǒng)計(jì)量P P值值評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)價(jià)結(jié)果 (%)Z=-2.056 P=0.040CR93PR 3824SD4756PD617客觀有效率客觀有效率 (%)2=3.100P=0.078CR+PR4726

26、疾病控制率疾病控制率(%)校正校正2=1.275P=0.259CR+PR+SD9482療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：mRECIST滕皋軍 中國(guó)介入學(xué)組-中期分析結(jié)果：評(píng)估TACE聯(lián)合索拉非尼vsTACE治療中晚期肝細(xì)胞癌患者的療效和安全性研究.待發(fā)表中位中位OS：聯(lián)合組：聯(lián)合組16.0個(gè)月個(gè)月 單用組單用組 5.3個(gè)月個(gè)月 P0.01中位中位TTP：聯(lián)合組：聯(lián)合組11.0個(gè)月個(gè)月 單用組單用組 4.5個(gè)月個(gè)月 P0.01黃振, 蔡建強(qiáng)等. 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010; 15(4): 355-8.TTP 從從4.3個(gè)月改善至個(gè)月改善至6.3個(gè)月個(gè)月(P=0.004)OS 從從5.1個(gè)月延長(zhǎng)到個(gè)月延長(zhǎng)

27、到7.5個(gè)月個(gè)月(P=0.009)韓國(guó)宏,白葦?shù)? 索拉非尼聯(lián)合TACE治療不可切除肝癌：傾向指數(shù)匹配研究.待發(fā)表TACE+索拉非尼 n=45晚期HCC；單獨(dú)TACE n=45晚期HCC聯(lián)合治療聯(lián)合治療中位中位OS OS 27個(gè)月；個(gè)月；單獨(dú)單獨(dú)TACE中位中位OS 17 個(gè)月個(gè)月瞿旭東,王建華等.The treatment effect of TACE combined Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.待發(fā)表 聯(lián)合治療聯(lián)合治療中位中位PFS達(dá)達(dá)9.0個(gè)月個(gè)月, ,單用組中位單用組中位PFS達(dá)達(dá)6.0個(gè)月個(gè)月黃勇慧,楊建勇等.索拉非

28、尼聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期肝癌：關(guān)于合理安排療程的單中心經(jīng)驗(yàn).待發(fā)表段峰, 王茂強(qiáng)等.中華腫瘤雜志 .2009; 31(9): 716-8.OS 12.0個(gè)月個(gè)月PFS 10.0個(gè)月個(gè)月段峰,王茂強(qiáng),等.索拉非尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞及支氣管動(dòng)脈灌注化療治療伴肺轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待發(fā)表(英文)不同水平血清AFP對(duì)索拉非尼的反應(yīng)王燕 王茂強(qiáng)等. 索拉非尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌不同血清AFP亞組的療效觀察（待發(fā)表）AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間優(yōu)于AFP高于正常值者CRPRSDPDDCRA

29、組011820%B組025370%C組146192.7%治療后2個(gè)月腫瘤反應(yīng)率3組患者的中位OS3組患者的中位TTP陳俊偉 朱康順 單鴻.TACE聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的臨床觀察（待發(fā)表）行TACE次數(shù)TACE治療間隔天數(shù)口服索拉非尼前口服索拉非尼后口服索拉非尼前口服索拉非尼后回顧性分析行TACE聯(lián)合索拉非尼的13例連續(xù)病例，均為BCLC C期患者，全組口服索拉非尼后隨訪時(shí)間為4.5-15個(gè)月閆東, 李槐等. 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010; 15(4):359-61.全組患者口服索拉非尼前共行41次TACE，平均治療間隔時(shí)間67天口服索拉非尼后共行23次TACE，平均治療間隔10

30、3天次數(shù)減少54%間隔時(shí)間延長(zhǎng)36天王德興等。中國(guó)臨床醫(yī)學(xué). 2010;17(2):191-93.適當(dāng)延長(zhǎng)TACE治療間隔可延長(zhǎng)生存時(shí)間短間隔組24例，兩次TACE間隔時(shí)間3次) 腫瘤侵犯（存在 vs 不存在血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移）索拉非尼400 mg BID(n=600)隨機(jī)化 主要終點(diǎn)： OS 次要終點(diǎn) PFS TTP 安全性統(tǒng)計(jì)分析 優(yōu)/非劣效性設(shè)計(jì) 假設(shè)：中位OS從10.7個(gè)月增加至13.3個(gè)月 中位OS非劣效性界限（ 9.5,11.5 個(gè)月） 單側(cè)log-rank檢驗(yàn)； =0.025,90% powerN=1200CDD= 連續(xù)每日定量； ECOG東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)； 無(wú)疾病進(jìn)展

31、生存期； TACE= 動(dòng)脈化療栓塞。Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.舒尼替尼治療HCC III期臨床研究終點(diǎn)無(wú)疾病進(jìn)展生存率 (%)生存率 (%)051015202530舒尼替尼mPFS:3.6個(gè)月 (95%CI: 2.8-4.1)索拉非尼mPFS:3.0個(gè)月 (95%CI: 2.8-4.0)1.000.750.500.250.00HR 1.13 (95% CI:0.99-1.30)P=.1215總生存時(shí)間OS(ITT人群)無(wú)疾病進(jìn)展生存期PFS

32、(ITT人群)0510152025303540舒尼替尼mOS:7.9月 (95% CI: 7.4-9.2)索拉非尼mOS:10.2 月 (95% CI: 8.9-11.4)1.000.750.500.250.0HR 1.30 (95%CI: 1.13-1.50)P=.0010該研究因舒尼替尼嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯高于索拉非尼，且未顯著延長(zhǎng)患者生存期，因此于2010年4月22日終止Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.舒尼替尼治療HCC III期臨床研究

33、結(jié)果Tivantinib (MET inhibitor) vs placebo in 2nd line: Phase II studiesTivantinib (n=71; OS= 6.6 mo) vs placebo (n=36; OS= 6.2 mo)Rimassa, ASCO 2012Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd lineRANDOMIZEDBrivanib 800 mg PO QD + Best supportive careN = 263Placebo PO QD + Best supportive careN = 132Adva

34、nced HCC sorafenib progression or intoleranceDisease progression orUnacceptable toxicity2 : 1Randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-national phase 3 study N = 395Stratification:Prior sorafenib (intolerance vs progression)ECOG PS (0 vs 1-2) Macroscopic vascular invasion and/or extrahepat

35、ic spread (yes vs no)Investigator site Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd lineBrivanib (n = 226)Placebo (n = 108)TTP Median (mo) HR (95% CI)Best response, %4.20. 56 ( 0.42-0.78)2.70.0001Complete response00Partial response122Stable disease6047Progressive disease2244ORR, %122Odds ratio (95% CI)

36、5.75 (1.40-23.62)P*0.0032DCR, %7149Odds ratio (95% CI)2.69 (1.65-4.38)P*0.0001*Cochran-Mantel-Haenszel testSecondary end-points: TTP and responseBrivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd lineEvents / patients183 / 263101 / 132Median OS, mo9.48.2HR (95.8% CI)*0.89 (0.69 1.15)P (stratified log rank)0.

37、3307Number of patients at riskBrivanib263 239 208 163 134957755403017125200Placebo13211794756449352519161174320*95.8% CI adjusted for interim analysisPhilip PA, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6657-63. Erlotinib , Phase II (n=38):EGFR-1+ in 88% TTP: 3.2 mo, OS: 13 moBevacizumab, phase II (n=46) Grade 5

38、 (death): 1, GI bleeding. OS: 12.4 mo; PFS: 6.9 moErlotinib and bevacizumab in HCC : Phase II studiesSiegel AB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2992-8HCC分子靶向治療研究現(xiàn)狀靶向藥物臨床研究SorafenibIII期-陽(yáng)性例數(shù)602RR2.3%OS(m)10.7 vs 7.9(對(duì)照組)Llovet et al. N Engl J Med 2008Cheng et al.Lancet Oncol 2009;10:2534226-6.5 vs 4.2)對(duì)

39、照組SunitinibIII期-失敗該試驗(yàn)因嚴(yán)重不良事件,及療效未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，于2010年4月22日終止，已在2011年ASCO上宣布失敗/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期38409%0%136.3Philip et al. J Clin Oncol 2005Thomas et al. Cancer 2007GefitinibII期313%6.5ODwyer et al. J Clin Oncol 2006BrivanibIII期: BRISK PS2011年底BMS公司宣布結(jié)果為陰性：跟安慰劑相比不能顯

40、著/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4 失敗III期 失敗延長(zhǎng)OS2012年7月BMS公司宣布結(jié)果為陰性LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saab et al.Clin Cancer Res2009III期進(jìn)行中1050NCT01009593BevacizumabBevacizumab+ErlotinibCetuximabII期II期II期30403013%25%3%12.415.656.5Siegel et al. J Clin Oncol 2008Thomas

41、 et al. J Clin Oncol 2009Zhu et al. Cancer 2007LinifanibAfinitor(everolimus)III期 進(jìn)行中III期- 進(jìn)行中/ct2/show/NCT01009593/ct2/show/NCT01035229預(yù)計(jì)2013年第二季度出結(jié)果預(yù)計(jì)2012年出結(jié)果pppp索拉非尼是目前唯一獲得III期臨床研究證據(jù)支持治療HCC的分子靶向藥物迄今為止，索拉非尼在HCC領(lǐng)域開展的隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)超過(guò)了100項(xiàng)，覆蓋了HCC的的不同階段索拉

42、非尼已被多項(xiàng)國(guó)際指南（如NCCN、BCLC、AASLD等）推薦用于治療不可手術(shù)切除的HCC索拉非尼單藥、索拉非尼與化療聯(lián)合、索拉非尼與其他靶向藥物聯(lián)合治療HCC的臨床研究正蓬勃開展索拉非尼是近年來(lái)HCC治療的重大進(jìn)展肝癌多學(xué)科綜合治療模式建議（肝癌多學(xué)科綜合治療模式建議（20112011衛(wèi)生部）衛(wèi)生部）HCCPS 0-2PS 0-2PS 3-4PS 3-4血管侵犯血管侵犯Child-Pugh CChild-Pugh C無(wú)無(wú)有有全身狀況全身狀況肝功能肝功能肝外肝外轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移Child-Pugh A/BChild-Pugh A/B無(wú)無(wú)有有腫腫瘤數(shù)目瘤數(shù)目支持支持對(duì)對(duì)癥癥治治療療 支持支持對(duì)對(duì)癥癥治治療療 肝移植肝移植TACETACE放放療療分子靶向分子靶向治治療療系系統(tǒng)統(tǒng)化化療療TACETACE手手術(shù)術(shù)切除切除放放療療分子靶向分子靶向治治療療系系統(tǒng)統(tǒng)化化療療1 1個(gè)個(gè)2 2、3 3個(gè)個(gè)44個(gè)個(gè)腫腫瘤大小瘤大小3cm3cm3cm3cm治治療選擇療選擇TACETACE手手術(shù)術(shù)切除切除+局部消融局部消融肝移植肝移植手手術(shù)術(shù)切除切除局部消融局部消融3cm3cm肝移植肝移植手手術(shù)術(shù)切除切除TACE+TACE+消融消融肝移植肝移植 5cm 5cm5cm5cm謝 謝！AEs, %合計(jì)合計(jì) (n=479)亞太亞太(n=167)日本日本(n=21)歐洲歐洲(n=143)美國(guó)美國(guó)(n=116