DN糖尿病腎病新進(jìn)展

1、1會(huì)計(jì)學(xué)DN糖尿病腎病新進(jìn)展糖尿病腎病新進(jìn)展分分 期期GFRUAE血壓血壓主要病理改變主要病理改變I期期 腎小球高濾過(guò)期腎小球高濾過(guò)期正常正常正常正常腎小球肥大腎小球肥大II期期 間斷白蛋白尿期間斷白蛋白尿期或或正常正常休息正常休息正常應(yīng)激后應(yīng)激后多數(shù)多數(shù)正常正常腎小球系膜區(qū)增腎小球系膜區(qū)增寬，寬，GBM增厚增厚III 期期 早期糖尿病腎病期早期糖尿病腎病期大致大致正常正常持續(xù)持續(xù)尿蛋白尿蛋白(-)(-)正常正?；蚧蛏鲜霾∽兗又厣鲜霾∽兗又豂V期期 臨床糖尿病腎病期臨床糖尿病腎病期 漸漸尿蛋白尿蛋白(+)大量蛋白尿大量蛋白尿上述病變更重上述病變更重部分腎小球硬化部分腎小球硬化V期期 腎功能衰竭

2、期腎功能衰竭期 大量蛋白尿大量蛋白尿逐漸逐漸腎小球硬化荒廢腎小球硬化荒廢注注 GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率：腎小球?yàn)V過(guò)率： UAE：尿白蛋白排泄率：尿白蛋白排泄率： GBM：腎小球基底膜：腎小球基底膜彌漫性腎小球硬化：彌漫性腎小球硬化： 腎小球系膜基質(zhì)增寬，腎小球基底膜彌漫增厚，此型表現(xiàn)并非DN特有。結(jié)節(jié)性腎小球硬化：結(jié)節(jié)性腎小球硬化： 腎小球系膜基質(zhì)增寬，并且出現(xiàn)Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)，周圍毛細(xì)血管袢受壓或呈小血管瘤樣擴(kuò)張；腎小球基底膜彌漫增厚，此型為DN特異表現(xiàn)。 腎小囊滴：腎小囊滴： 腎小囊基底膜與壁層上皮間纖維素帽：纖維素帽： 腎小球毛細(xì)血管基底膜與內(nèi)皮細(xì)胞間 內(nèi)含血漿成分，

3、而非細(xì)胞外基質(zhì)。腎血管：腎血管： 出、入球小動(dòng)脈及小葉間動(dòng)脈壁 玻璃樣變腎小管：腎小管： 晚期萎縮，基底膜增厚腎間質(zhì)：腎間質(zhì)： 晚期纖維化從糖尿病發(fā)生起即應(yīng)認(rèn)真控制血糖靶目標(biāo)值如下：空腹血糖應(yīng)6.1mmol/L（110mg/dl）餐后血糖應(yīng)8.0mmol/L（144mg/dl）糖化血紅蛋白應(yīng)1.8mg/dlScr1.8mg/dl血壓超過(guò)降壓目標(biāo)血壓超過(guò)降壓目標(biāo)15/10 mmHg mmHgScr1.8mg/dlScr1.8mg/dl血壓仍未達(dá)到目標(biāo)值（血壓仍未達(dá)到目標(biāo)值（130/80mmHg）基礎(chǔ)心率基礎(chǔ)心率84基礎(chǔ)心率基礎(chǔ)心率 84加小劑量的加小劑量的-阻滯劑阻滯劑或或，-阻滯劑阻滯劑加其他

4、亞組的加其他亞組的CCB（若已用維拉帕米或地爾硫卓（若已用維拉帕米或地爾硫卓則可用氨氯地平類藥物）則可用氨氯地平類藥物）血壓仍不能達(dá)到目標(biāo)（血壓仍不能達(dá)到目標(biāo)（130/80mmHg130/80mmHg）加長(zhǎng)效加長(zhǎng)效-阻滯劑或用靜脈降壓劑以及向阻滯劑或用靜脈降壓劑以及向高血壓專科醫(yī)師咨詢高血壓?？漆t(yī)師咨詢?nèi)暨_(dá)標(biāo)，則繼續(xù)藥物聯(lián)合治療若達(dá)標(biāo)，則繼續(xù)藥物聯(lián)合治療增高系統(tǒng)血壓系統(tǒng)血壓增加出球小動(dòng)脈收縮增加出球小動(dòng)脈收縮腎小球內(nèi)壓增加腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性血管活性物質(zhì)(AII、ET、激肽、前列腺素)腎小球血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)趨化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-b)凝血/纖溶

5、因子(PAI-1、tPA)增加腎小管NH3產(chǎn)生增加醛固酮、Na重吸收促進(jìn)細(xì)胞增生、增加ECM產(chǎn)生超氧陰離子、氧化LDL、NO、內(nèi)皮細(xì)胞超氧化物歧化酶內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷增加尿蛋白腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化刺激腎臟局部細(xì)胞產(chǎn)生有關(guān)因子Ang II 通過(guò)兩種途徑促進(jìn)腎小球硬化通過(guò)兩種途徑促進(jìn)腎小球硬化1.促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成2.減少細(xì)胞外基質(zhì)降解3. Ang II 抑制MMP（基質(zhì)蛋白酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)）的活性，使細(xì)胞的機(jī)質(zhì)增多，導(dǎo)致腎小球硬化。ARB可有效阻斷上述作用，而延緩腎臟病進(jìn)展。ACEI與與ARB對(duì)糖尿病腎病作用的共性有如下方面對(duì)糖尿病腎病作用的共性有如下方面： 一、ACEI和ARB均能抑制A致

6、病作用 二、有效降低系統(tǒng)高血壓外，降低腎小球跨膜碳酸類物質(zhì)的合成，而降低其對(duì)大分子的通透性而減少蛋白尿 三、減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，阻斷Ang II 所致腎小球硬化作用，達(dá)到延緩腎損害進(jìn)展，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。ACEI及ARB的腎臟保護(hù)機(jī)制血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng) 主要指減低腎小球內(nèi)“三高” 高壓、高灌注及高濾過(guò)非血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng) 主要指改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性及減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蓄積 由于上述部分效應(yīng)與降血壓作用無(wú)關(guān)，故合并高血壓或無(wú)高血壓的糖尿病腎病病人均可應(yīng)用ACEI及ARB保護(hù)腎臟UKPDS：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對(duì)心血管事件的影響0-10-20-30-40-

7、50臨床事件下降（%）*與強(qiáng)化血糖控制相比，P80ml/min)，二氫吡啶類CCB能減緩腎病進(jìn)程，但不能減少蛋白尿 病程得以改善，原因可能是血壓得到了嚴(yán)格控制（130/80mmHg)w 一旦確立為腎病，如果GFR1.4mg/dL)患者中， 若不聯(lián)用ACE 抑制劑，CCB未能顯示出阻止腎病進(jìn)展的作用 HOT及Syst-Eur研究：CCB聯(lián)用ACE抑制劑安全、 耐受性好，能降低糖尿病患者的CV事件白蛋白尿與無(wú)白蛋白尿患者的缺血性心臟病生存期比較蛋白尿與缺血性心臟病0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101009896949290生存率 (%)(年)無(wú)白蛋白尿白蛋白尿2.752.532.352.

8、151.951.751.551.351.150.950.75基線 4月 12月 24月 36月所有隨訪期組間均存在差異(第4和12月,P0.01.第24和36月,P 0.05)硝苯地平控釋片蛋白尿(平均值平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤)g/24hACEIValentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.腎小球腎小球囊入球小動(dòng)脈出球小動(dòng)脈ACEI延緩腎衰進(jìn)展的機(jī)理延緩腎衰進(jìn)展的機(jī)理Adapted from Hall JE, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:S258-S265.腎腎排泄能力排泄能力高血壓高血壓腎小球內(nèi)腎小球

9、內(nèi)壓壓腎小球腎小球損傷損傷腎腎單位單位出出球小動(dòng)脈球小動(dòng)脈阻力阻力入入球小動(dòng)脈球小動(dòng)脈阻力阻力原發(fā)原發(fā)性腎臟疾性腎臟疾病病AII糖尿病糖尿病肥胖肥胖+腎小球?yàn)V過(guò)率腎小球?yàn)V過(guò)率停用停用ACEIACEI對(duì)腎臟纖維化的影響 作用機(jī)理：減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM）蓄積 AII TGF 膠原膠原 AII刺激腎小球細(xì)胞刺激腎小球細(xì)胞ECM產(chǎn)生增多產(chǎn)生增多 AII刺激纖溶酶原激活劑抑制物（刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成）生成 纖溶酶原激活劑纖溶酶原激活劑tPA被抑制被抑制 纖溶酶及基質(zhì)纖溶酶及基質(zhì) 金屬蛋白酶（金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生減少）產(chǎn)生減少 ECM降解減少降解減少 ACEI阻斷了阻斷了A

10、的上述致病作用，減少的上述致病作用，減少ECM蓄積蓄積ACEI對(duì)腎臟疾病進(jìn)展的保護(hù)作用（小結(jié)）VEGFVEGF減少減少減緩腎硬化、減緩腎硬化、纖維化纖維化減少蛋白尿減少蛋白尿控制高血壓控制高血壓降低腎小球內(nèi)壓降低腎小球內(nèi)壓降低腎小球跨膜壓力降低腎小球跨膜壓力選擇性地降低選擇性地降低GBM對(duì)大分子物質(zhì)的通透性對(duì)大分子物質(zhì)的通透性減少減少ECM蓄積蓄積喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20 羧基ACEI的組織親和力較高 其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高 巰基

11、和膦酸基ACEI的組織親和力較低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI: :洛汀新洛汀新等等）作用機(jī)理：作用機(jī)理：系統(tǒng)高血壓系統(tǒng)高血壓(血壓依賴血壓依賴)球內(nèi)高壓（間接作用）球內(nèi)高壓（間接作用）腎小球腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈擴(kuò)張出球小動(dòng)脈擴(kuò)張入球小動(dòng)脈擴(kuò)張入球小動(dòng)脈球內(nèi)高壓球內(nèi)高壓(直接作用直接作用)非血壓非血壓依賴依賴改善濾過(guò)膜選擇通透性改善濾過(guò)膜選擇通透性減少細(xì)胞基質(zhì)蓄積減少細(xì)胞基質(zhì)蓄積非腎小球非腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的防治ACEI及及ARB的腎臟保護(hù)機(jī)制的腎臟保護(hù)機(jī)制減低腎小球內(nèi)減低腎小球內(nèi)”三高三高”改善腎

12、小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積減少尿蛋白排泄延緩腎損害進(jìn)展以上為降壓外的腎保護(hù)作用，故以上為降壓外的腎保護(hù)作用，故DN有無(wú)高血壓均應(yīng)及早應(yīng)用兩類藥有無(wú)高血壓均應(yīng)及早應(yīng)用兩類藥糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的防治足量 逐漸加大劑量長(zhǎng)期 應(yīng)用數(shù)年聯(lián)合 ACEI+ARB+CCB（肌酐升高時(shí)）降壓藥物對(duì)血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥物對(duì)血脂、血糖及血尿酸的影響降壓種類降壓種類 血脂影響血脂影響 對(duì)血糖影響對(duì)血糖影響 對(duì)血尿酸影響對(duì)血尿酸影響利尿藥 ACEI ARB 受體阻滯劑 受體阻滯劑 注:鈣通道阻滯劑對(duì)上述代謝無(wú)影響 TC HDL-C TG LDL-C理想理想 1.1 1.5 2.5 尚可尚可 4.5 1.10.9 2.0 2.53.5差差 6.0 3.5單位：mmol/L從臨床糖尿病腎病期即應(yīng)減少飲食蛋白飲食蛋白量參考方案： 腎功能正常 0.81.0g/kg/d 腎功能異常 0.6g/kg/d+開(kāi)同 熱量均需達(dá)3035kcal/kg/d僅能對(duì)癥治療，利尿消腫靜脈輸注膠體液+袢利尿劑（膠體液選用原則：低分子量，不含氯化鈉，加胰島素利用葡萄糖，尿量530umol/L(6mg/dl) C