中藥復雜組份藥代動力學與整體藥效研究的探索-ppt課件

1、中藥復雜組份藥代動力學與整體藥效研討的探求王廣基王廣基 教授教授中國藥科大學中國藥科大學體體 內內 處處 置置中藥藥代動力學研討可以闡明中藥多組分體內處置過程、中藥藥代動力學研討可以闡明中藥多組分體內處置過程、解釋中藥的體內藥效物質根底等問題。解釋中藥的體內藥效物質根底等問題。藥效學藥效學藥效目的藥效目的起起 效效植物植物化學化學中藥效應中藥效應組分組分中藥復方中藥復方藥代動力學研討藥代動力學研討中藥復雜組份藥代動力學研討中藥復雜組份藥代動力學研討經典藥代動力學經典藥代動力學細胞分子細胞分子生物學的介入生物學的介入中藥復雜體系中藥復雜體系藥代動力學藥代動力學 數學模型與數學模型與動力學參數動力

2、學參數代謝酶與代謝酶與轉運體轉運體符合中醫(yī)藥實際符合中醫(yī)藥實際的整體動力學的整體動力學 中藥藥效物質根底研討：體內與體外的結中藥藥效物質根底研討：體內與體外的結合，藥代與藥效研討的結合；合，藥代與藥效研討的結合； 中藥藥代動力學研討：多組份藥代動力學中藥藥代動力學研討：多組份藥代動力學的整體表征；的整體表征； 中藥藥效研討：整體綜合效應的表征中藥藥效研討：整體綜合效應的表征 三者應為有機聯絡的整體三者應為有機聯絡的整體中藥中藥PK/PD研討的關鍵科學問題研討的關鍵科學問題整體研討想象整體研討想象國家自然科學基金重點工程國家自然科學基金重點工程 30630076 、面上工程、面上工程 30572

3、228 及及“十一五支撐方案中醫(yī)藥專項十一五支撐方案中醫(yī)藥專項 2006BAI08B04-05 資助資助報告內容報告內容 中藥體內外物質組的初步探求中藥體內外物質組的初步探求 中藥整體藥效作用的代謝組學研討中藥整體藥效作用的代謝組學研討 中藥多組份整合藥代動力學研討中藥多組份整合藥代動力學研討基于體內外物質組思想的基于體內外物質組思想的中藥藥效物質根底研討中藥藥效物質根底研討 根本假設：中藥藥效作用取決于進入體循根本假設：中藥藥效作用取決于進入體循環(huán)及靶器官的原構成分與代謝產物的組合，環(huán)及靶器官的原構成分與代謝產物的組合，即體內物質組；即體內物質組； 中藥的藥效物質根底研討應從單純的中藥中藥的

4、藥效物質根底研討應從單純的中藥/制劑成分分別挑選轉向體內成分組的研討，制劑成分分別挑選轉向體內成分組的研討，并建立體內外成分組的網絡關系。并建立體內外成分組的網絡關系。脈絡寧注射液體內外脈絡寧注射液體內外物質組的初步討論物質組的初步討論 脈絡寧注射液的制劑成分組分析脈絡寧注射液的制劑成分組分析 動態(tài)血漿成分組分析動態(tài)血漿成分組分析 體外成分組與體內成分組的關聯分析體外成分組與體內成分組的關聯分析脈絡寧注射液的制劑成分分析 目前，脈絡寧注射液中所含成分知的僅有目前，脈絡寧注射液中所含成分知的僅有綠原酸，咖啡酸等幾種有機酸類成分，難綠原酸，咖啡酸等幾種有機酸類成分，難以解釋其臨床療效；以解釋其臨床

5、療效； 對于中藥制劑中所含未知成分的快速分析，對于中藥制劑中所含未知成分的快速分析，目前尚缺乏相應的戰(zhàn)略和技術；目前尚缺乏相應的戰(zhàn)略和技術； 我們基于高分辨我們基于高分辨LC-MS-IT-TOF技術，建技術，建立了一種具有普適性的中藥制劑立了一種具有普適性的中藥制劑/提取物中提取物中復雜成分的快速分析鑒定方法。復雜成分的快速分析鑒定方法。u根本分析思想包括：根本分析思想包括：u利用利用TOF的準確分子量功能，預測成分的的準確分子量功能，預測成分的化學式，在網絡化學式，在網絡/光盤成分庫中進展查尋符光盤成分庫中進展查尋符合的構造式幾十個合的構造式幾十個幾百個不等；幾百個不等；u基于一切碎片離子，

6、運用自編的基于基于一切碎片離子，運用自編的基于Matlab平臺的共有離子搜索軟件，根據平臺的共有離子搜索軟件，根據共有離子信息對化合物進展分類與橋接；共有離子信息對化合物進展分類與橋接；u確定共有離子化學構造，根據亞構造信息，確定共有離子化學構造，根據亞構造信息，對數據庫中所獲得的候選構造進展再挑選，對數據庫中所獲得的候選構造進展再挑選，進而根據碎裂規(guī)律推測化合物構造。進而根據碎裂規(guī)律推測化合物構造。脈絡寧注射液的制劑成分分析脈絡寧注射液的制劑成分分析分析戰(zhàn)略分析戰(zhàn)略Anal Chem,2021;80:8187-94 脈絡寧注射液的制劑成分分析LC-MS-IT-TOF技術從脈絡寧中檢出技術從脈

7、絡寧中檢出87種成分種成分脈絡寧注射液的制劑成分分析OOOHOR2OR1GlcOO R1 R2 64 H H87 Glc-Glc X5X5=R1R2OR3OH R1 R2 R3 1 CH2 H H 2 O H H 3 O OH H28 O OH GlcOOHR R 69 H73 FormylR1OR2 R1 R2 Double bonds49 Xyl-Glc H 3,450 Xyl-Glc H 62 Glc-Glc OH 3,434O-Glc-Ara R1 R2 R3 R4 Double bonds 7 H H H OH - 10 OH H H OH 2,334 H Glc CH3 H -R2

8、OR423OHOR1R3OR3R4OR1 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Double bonds14 H H OH H OH H 7,841 Glc H H H OH H 7,844 Glc H H OH H H 47 Glc H OH H OH H 7,851 Glc CH3 OH H OH H 7,853 Glc CH3 OH H CH2OH H 7,854 Glc H OH Vinyl OH CH3 7,858 Glc H H OH CH2COOH H 61 Glc CH3 OH OCH3 OH H 71 Glc H OH 3,4-dihydroxyl phenyl OH H 7,

9、8R5R6OOR278OR2R1R3HOR434 R1 R2 R3 R4 Double bonds20 H H H CHCOOH 3,422 OH H H CHCOOH 3,431 H COOH Ethynyl CHCOOH 3,457 OH CH2OH H O-Glc OOOR5OR1OR3OHR2OOR4 R1 R2 R3 R4 R529 H H H H H65 H H Rha H H68 H H Rha CH3 H82 H Caffeoyl Rha H H83 H Caffeoyl Rha CH3 H84 H Feruloyl Rha CH3 H 86 Ara Feruloyl Rha

10、H CH3OOHOR3R2OR1OOOHR4 R1 R2 R3 R4 Double bonds32 H H H H 1,233 H OH H H 36 H OH H OH 39 H OH H OCH3 75 H OH Caffeoyl OH 12 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Double bonds38 OH OH CH3 OH Vinyl H H -48 OH CH3 CH3 H OCH3 CH3 OCH3 -55 H H Glc H H H H 2,363 H H Glc H OH H H 2,380 H H Glc-Rha H H H H 2,381 H H Glc-Rha

11、 H OH H H 2,385 H X4 H H OH Glc H 2,3OOHOR3OOR6R5R1R2R4R723OOOHOHOHOHOX4=OHOHOOOHOHHOOHOHR45 R Double bonds74 H 4,577 OH -脈絡寧注射液成分分類脈絡寧注射液成分分類脈絡寧注射液的制劑成分分析成分類別成分類別個數個數有機酸類有機酸類30糖苷類糖苷類17環(huán)烯醚萜類環(huán)烯醚萜類10黃酮類黃酮類10苯乙醇苷類苯乙醇苷類7醌類醌類4生物堿類生物堿類3甾酮類甾酮類3脈絡寧注射液動態(tài)血漿成分分析脈絡寧注射液動態(tài)血漿成分分析從血漿中共鑒從血漿中共鑒定出定出175175種成分，種成分，包括包括6

12、060種原構種原構成分及成分及115115種代種代謝產物，其中謝產物，其中一半以上成分一半以上成分具有明確的血具有明確的血漿移行消長規(guī)漿移行消長規(guī)律律脈絡寧注射液動態(tài)血漿成分分析脈絡寧注射液動態(tài)血漿成分分析為原構成分，為代謝產物，為原構成分，為代謝產物，4h后體內可檢出成分多為代謝物后體內可檢出成分多為代謝物脈絡寧注射液血漿中原構成分的動態(tài)移行規(guī)律脈絡寧注射液血漿中原構成分的動態(tài)移行規(guī)律脈絡寧注射液動態(tài)血漿成分分析脈絡寧注射液動態(tài)血漿成分分析脈絡寧注射液動態(tài)血漿成分分析脈絡寧注射液動態(tài)血漿成分分析脈絡寧注射液血漿中代謝物的動態(tài)移行規(guī)律脈絡寧注射液血漿中代謝物的動態(tài)移行規(guī)律體內外成分組的關聯分析

13、戰(zhàn)略體內外成分組的關聯分析戰(zhàn)略藥后血漿藥后血漿指紋譜指紋譜空白血漿空白血漿指紋譜指紋譜藥源性藥源性指紋譜指紋譜制劑制劑指紋譜指紋譜原形原形成分組成分組代謝代謝產物組產物組制劑制劑成分組成分組代謝物歸屬與代謝物歸屬與確定代謝途徑確定代謝途徑不同時相不同時相藥效物質組藥效物質組現正在編寫相應的化學信息處置軟件，包括差示譜分析現正在編寫相應的化學信息處置軟件，包括差示譜分析軟件及代謝物與原構成分關聯分析軟件軟件及代謝物與原構成分關聯分析軟件脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析代謝物代謝物代謝物化學結構代謝物化學結構代謝途徑代謝途徑M15-Hydroxymethyl-2-f

14、urancarboxylic acidY(5-Hydroxymethyl furaldehyde)+OM23-Methyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acidY11_C2H4_CH2M3Oospolide?M42-(1-Hydroxypropan-2-yl)-4-oxocyclopentanecarboxylic acidY7_2 HM5Glucuronic acid?M64-Hydroxybenzamidoacetic acidY3_O+GlyM72-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acidY4+2 H+O+CH2M84

15、-(Methoxycarbonyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acidY11_C2H4+OM92-(1-Formylethyl)-2-hydroxy-4-oxocyclopentanecarboxylic acidY10_2 HM102,4-Bis(hydroxymethyl)-6-methylenecyclohexanecarboxylic acidY13_H2OY代表相應的原構成分代表相應的原構成分M11 Vanillactic acidY9+H2OM121,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-hydroxy-7-(h

16、ydroxymethyl)cyclopentacpyran-4-carboxylic acidY14_O+2 HM13 6,11-Dihydroxy-2,8-undecadienoic acid?M14 Homononactinic acid?M15 4-Hydroxy-3,5-dimethoxycinnamic acidY9+O+CH2M161,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-hydroxy-6-methoxy-7-methylcyclopentacpyran-4-carboxylic acidY44_Glc+CH2M171,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1,4

17、a-dihydroxy-7-(hydroxymethyl)cyclopentacpyran-4-carboxylic acidY14+2 HM18 (2E,4E)-6,8,11-Trihydroxyundeca-2,4-dienoic acid?M19 (E)-8,12-Dihydroxydodec-2-enoic acidY16_O+2 HM20 (E)-6,10,11-Trihydroxyundec-2-enoic acid?脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析M100Methyl 6-(hexadecahydro-2,3,5,14-tetrahydroxy-1

18、0,13-dimethyl-6-oxo-1H-cyclopentaaphenanthren-17-yl)-2,5,6-trihydroxy-2-methylheptanoateEDS+O+O+CH2M1013,6,7,8-Tetramethoxy-3-O-glucopyranoside-4,5-heptahydroxyflavone?M1027-O-E-Feruloylloganic acidY44+Y9_H2OM10311-Cinnamoyl-20-Ac-2,3,11,14,20-pentahydroxypregn-6-oneY74_-+2 H+AC+Y4M10410-(3,4-Dimeth

19、oxy-E-cinnamoyl) geniposidic acidY41+Y9+CH2M1052,22-O-Diacetyl-2,3,14,20,22,25-Hexahydroxycholest-7-en-6-oneEDS+2 ACM1067-FeruloylloganinY44+Y9_H2O+CH2M1071-O-Acetyl-3,5-Di-O-feruloylquinic acidY75+2 CH2+ACM108Osmanthuside BY82_2 OM109Pregnane-3,5,6,8,11,12,14,20-octolY74+4 H_-M1105-O-Glucuronopyran

20、oside-3,4,7-trimethoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6-methylchroman-5-olY48+2 H+2 CH2+GAM1112-(1-Hydroxyethyl)-3-hydroxy-5,7-dimethoxy-1,4-naphthoquinone +2 GAY67_-+2 GAM1124-Methoxy-5-O-acetyl scolymosideY81+CH2+O+ACM113Oleanolic acid +2 GA ?Y(Oleanolic acid)+2 GAM114CandidosideY(Oleanolic acid)_O+2

21、H+2 Glc+Ara+XylM1153-O-Glucopyranosyl-glucopyranosyl-glucopyranosyl-glucopyranoside-12-oleanene-3,28-diolY(Oleanolic acid)_O+2 H+4 Glc脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析對其中對其中80%以上的代謝物勝利地進展了代謝途徑推斷及與原構成分的關聯分析以上的代謝物勝利地進展了代謝途徑推斷及與原構成分的關聯分析小小 結結 建立了一種具有普適性的體內外中藥復雜建立了一種具有普適性的體內外中藥復雜組份鑒定方法脈絡寧，生脈等；組份鑒定方法脈絡寧，生

22、脈等； 初步建立了中藥體內外物質組的信息處置初步建立了中藥體內外物質組的信息處置技術，嘗試了體內外物質組的關聯研討；技術，嘗試了體內外物質組的關聯研討； 如何進展體內物質組的藥效評價，需求探如何進展體內物質組的藥效評價，需求探求新的研討思緒求新的研討思緒中藥多組份整合藥代動力學研討中藥多組份整合藥代動力學研討與臨床合理用藥與臨床合理用藥 關鍵難點：中藥含有多個有效組份，各自有不同關鍵難點：中藥含有多個有效組份，各自有不同的藥代動力學特征，單一成分特征不能用于的藥代動力學特征，單一成分特征不能用于表征中藥的整體行為；表征中藥的整體行為； 如何定量描畫中藥組份的整體藥代動力學特征，如何定量描畫中藥

23、組份的整體藥代動力學特征，是中藥藥代動力學研討的關鍵科學問題之一；是中藥藥代動力學研討的關鍵科學問題之一； 我們在我們在2006年國家自然科學基金重點工程年國家自然科學基金重點工程 30630076 中明確提出了中明確提出了“中藥多組份整中藥多組份整合藥代動力學研討的創(chuàng)新思緒。合藥代動力學研討的創(chuàng)新思緒。中藥多組份藥時曲線擬合04812162024020406080100 A B C D E Fc(ng/ml)t(h)t(h)c(ng/ml)04812162024081624324048藥代模型擬合藥代模型擬合各成分各成分PK參數參數整合整合PK參數參數中藥多組份整合藥代動力學研討中藥多組份整

24、合藥代動力學研討中藥多組份整合藥代動力學研討中藥多組份整合藥代動力學研討TCMIdentifying Multiple markersCombined analytical, PK and PD methodsDeveloping bioanalytical methodStandards: abundant content, exact PD effects and satisfied plasma concentrationsPK and PD studies PK and PD properties for each markerIntegrated ModelsHolistic PK

25、properties for TCMClinical PK studies and dosage regimen design血塞通注射液的多組份整合血塞通注射液的多組份整合藥代動力學研討與臨床給藥方案設計藥代動力學研討與臨床給藥方案設計臨床順應癥臨床順應癥: 腦中風腦中風, 冠冠心病心病藥理活性藥理活性: 抗凝血，抗氧抗凝血，抗氧化，擴張血管，添加腦化，擴張血管，添加腦血流量等；血流量等；給藥方案給藥方案: 靜滴靜滴, 200-400 mg/天天實踐臨床給藥劑量實踐臨床給藥劑量200-1600mg/天不等，天不等，醫(yī)生多根據臨床閱歷判別醫(yī)生多根據臨床閱歷判別血塞通注射液主要活性成分血塞通注射

26、液主要活性成分MarkersMarkers確實定確實定定性定量分析所含成分定性定量分析所含成分 藥效活性挑選評價藥效活性挑選評價體內外抗血小板聚集作用體內外抗血小板聚集作用 血管內皮細胞維護作用血管內皮細胞維護作用 血塞通主要活性成分的定量分析血塞通主要活性成分的定量分析Li X Y, Wang GJ, Sun JG,et al. Biol. Pharm. Bull. 30(5):847-51(2007)5種成分含量占總量的種成分含量占總量的80%以上以上血塞通及主要成分的體外血塞通及主要成分的體外抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用 TPNS and ginsenoside Rd, Rb1 sh

27、ow good and concentration dependent inhibitory effect on platelet aggregation induced by ADP-2Na (n=6)MTT study show TPNS and its major components except Re possess protecting role on rBMECs damaged by hydrogen peroxidePretreatmentPost damage血塞通及主要成分的血管內皮血塞通及主要成分的血管內皮細胞維護作用細胞維護作用LDH determination re

28、ached same resultsLi X Y, Sun JG, Wang GJ, et al. Chin. Pharm. Bull. 23(8):1030-34, (2007)PretreatmentPost damage血塞通及主要成分的血管內皮血塞通及主要成分的血管內皮細胞維護作用細胞維護作用人參皂苷人參皂苷 Rb1,Rg1,Rd, Re Rb1,Rg1,Rd, Re 和三七皂苷和三七皂苷 R1 R1 為血塞通為血塞通所含的主要組份，且具有與血塞通注射液類似的所含的主要組份，且具有與血塞通注射液類似的藥效活性。藥效活性。人參皂苷人參皂苷 Rb1,Rg1,Rd, Re Rb1,Rg1,R

29、d, Re 和三七皂苷和三七皂苷 R1R1可作為血可作為血塞通注射液藥代動力學研討的塞通注射液藥代動力學研討的 MarkersMarkers。小小 結結LC-MS法同時測定血漿中法同時測定血漿中5種皂苷成分種皂苷成分Li X Y, Sun JG, Wang GJ, et al. Chromatogr. 21(7):735-46(2007)定量下限定量下限: 2.77-4.00 ng/mLLC-MS法同時測定血漿中法同時測定血漿中5種皂苷成分種皂苷成分iv: 10mg/kg 靜注給藥后各成分藥代動力學靜注給藥后各成分藥代動力學ig: 300mg/kg 灌胃給藥后各成分藥代動力學灌胃給藥后各成分藥

30、代動力學各成分各成分PK參數各異參數各異基于基于AUC0- AUC0- 自定義權重系數的自定義權重系數的三七總皂苷多組份整合藥代動力學研討三七總皂苷多組份整合藥代動力學研討原理與根據原理與根據* *評價藥物在吸收機體內吸收的重要目的評價藥物在吸收機體內吸收的重要目的AUC0-* *反映了藥物在機體內的曝露程度反映了藥物在機體內的曝露程度* *符合中藥藥代動力學研討的符合中藥藥代動力學研討的“整體觀思想整體觀思想* *多數情況下與藥效作用呈正相關多數情況下與藥效作用呈正相關權重系數的計算權重系數的計算0101RbRAUCjjAUC j 分別代表三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、Rd、Re和Rb110

31、010100Re011RbRRgRdRbRAUCAUCAUCAUCAUCAUC 1111ReRe11*TRRRgRgRdRdRbRbCCCCCC其中：其中：整合濃度計算公式為：整合濃度計算公式為：基于基于AUC0- AUC0- 自定義權重系數的自定義權重系數的三七總皂苷綜合濃度的計算方法三七總皂苷綜合濃度的計算方法結果結果1 1、基于、基于AUC0-AUC0-自定義的整合權重系數自定義的整合權重系數jj 受試對象給藥方式項目R1Rg1RdReRb1大鼠口服AUC0-(mg/L*h)6.0214.122.463.0737.66j0.0720.1690.2700.0370.452靜注AUC0-(m

32、g/L*h)2.167.7631.721.45106.44j0.0140.0520.2120.0100.712人靜滴AUC0-(mg/L*h)3.355.4523.562.66102.77j0.0240.0400.1710.0190.746血塞通注射液在大鼠及安康志愿者體內的血塞通注射液在大鼠及安康志愿者體內的AUC0-及相應的權重系數及相應的權重系數(j) 結果結果2、整合前后的藥動學參數及藥、整合前后的藥動學參數及藥-時曲線時曲線大鼠口服給予大鼠口服給予300mg/kg300mg/kg的三七總皂苷后整合前后藥時曲線圖的三七總皂苷后整合前后藥時曲線圖藥動學參數整合前整合后R1Rg1RdReR

33、b1T1/2(h)1.115.0118.151.8120.1518.88Tmax(h)0.710.750.880.790.830.79Cmax(g/mL)2.9376.4242.3561.5145.0854.11AUC(0-)( g/mL*h)6.01814.10422.4583.07437.66225.33大鼠口服給予大鼠口服給予300mg/kg300mg/kg三七總皂苷后各成份整合前后藥動學參數三七總皂苷后各成份整合前后藥動學參數 大鼠靜脈注射大鼠靜脈注射10mg/kg10mg/kg的血塞通注射液后整合前后藥時曲線圖的血塞通注射液后整合前后藥時曲線圖藥動學參數整合前整合后R1Rg1RdRe

34、Rb1T1/2(h)1.674.0319.250.7222.1622.40CL(L/h/kg)5.221.910.4610.720.120.14AUC(0-)( g/mL*h)2.1617.76431.7261.449106.43684.83大鼠靜脈給予大鼠靜脈給予10mg/kg10mg/kg血塞通注射液后各成份整合前后藥動學參數血塞通注射液后各成份整合前后藥動學參數 結果結果 大鼠大鼠PK/PD 相關性分析相關性分析Good PK/PD match 血塞通注射液臨床藥代動力學血塞通注射液臨床藥代動力學研討及給藥方案設計研討及給藥方案設計安康志愿者整合藥代動力學研討安康志愿者整合藥代動力學研討

35、腦中風病人群體藥代腦中風病人群體藥代/ /藥效研討藥效研討安康志愿者靜脈注射安康志愿者靜脈注射400mg/kg400mg/kg的血塞通注射液整合前后藥時曲線圖的血塞通注射液整合前后藥時曲線圖藥動學參數整合前整合后R1Rg1RdReRb1T1/2(h)1.972.0625.491.3031.3728.1CL(L/h/kg)9.5724.641.368.031.690.068AUC(0-)( g/mL*h)3.355.4523.562.66102.77100.81安康志愿者靜脈給予安康志愿者靜脈給予400mg400mg血塞通注射液后三七總皂苷各成份整合前后藥動學參數血塞通注射液后三七總皂苷各成份整

36、合前后藥動學參數 結果結果 倫理委員會論證，倫理委員會論證，57個腦中風病人，搜集流行病學數據個腦中風病人，搜集流行病學數據800 mg/天，延續(xù)給藥天，延續(xù)給藥14天，于第天，于第7, 14天藥后天藥后1 h或或3 h取取血血5mL，測定血藥濃度，并于藥后第，測定血藥濃度，并于藥后第14天取全血測定凝血四天取全血測定凝血四項項PT, TT, APTT and FibR1, Rg1, Rd, Re 及及 Rb1 血藥濃度數據血藥濃度數據腦中風病人血塞通注射液整合血藥濃度數據腦中風病人血塞通注射液整合血藥濃度數據腦中風病人血塞通注射液群體藥代動力學參數腦中風病人血塞通注射液群體藥代動力學參數血塞

37、通注射液藥動血塞通注射液藥動/ /藥效相關性分析藥效相關性分析 Index 1 PT prolong ratio (PT%) TT prolong ratio (TT%) APTT prolong ratio (APTT%) Fib inhibit ratio (Fib%) Index 2 Dosage (mg/kg) Integrated concentration PT(%), Fib(%), TT(%), APTT(%) With the r values were of 0.598, 0.551, 0.590 and 0.505 (p0.01). Data transformation

38、 to determine the ideal therapeutic windows15-40g/mL can make good results, 25-35 g/ml are the best整合濃度與藥效作用的相關性整合濃度與藥效作用的相關性 PT(%), Fib(%), TT(%), APTT(%) With the r values were of 0.560, 0.438, 0.593 and 0.351). 12-17mg/kg can make good resultsData transformation to determine the ideal dosage給藥劑量與

39、藥效作用的相關性給藥劑量與藥效作用的相關性 基于SAAM軟件的藥代動力學建模與預測根據前述結果，根據前述結果， 建立靜注二房室模型建立靜注二房室模型所用數據所用數據: PPK 參數參數:k10, k12, k21;靜滴速率靜滴速率; 整合濃度整合濃度;給給藥劑量藥劑量: 200, 400, 800 and 1200mg/天天不同給藥劑量與滴注速率的擬合曲線不同給藥劑量與滴注速率的擬合曲線Best infusion ratioOptimized Dosage: 12-17mg/kg (800-1200mg/day) Optimized Infusion ratio: 10-14mg/min多劑量

40、給藥藥代動力學模型預測多劑量給藥藥代動力學模型預測The actual determined concentrations correlated well with the predicted concentrations中藥制劑中藥制劑臨床療效評價臨床療效評價多組份藥代評價多組份藥代評價PK-PD結合結合整合整合PK參數參數調整給藥方案調整給藥方案臨床療效終點評價臨床療效終點評價模型擬合模型擬合中藥多組份整合藥代動力學與臨床合理用藥中藥多組份整合藥代動力學可以定量描畫中藥多組份整合藥代動力學可以定量描畫中藥的整體藥代動力學特征，在指點臨床給中藥的整體藥代動力學特征，在指點臨床給藥方案設計中具

41、有實踐意義；藥方案設計中具有實踐意義； 需求探求更多的整合建模方法。需求探求更多的整合建模方法。George E. P Box: All models are wrong, but some are useful!小小 結結基于代謝組學的中藥整體藥效研討基于代謝組學的中藥整體藥效研討代謝組是生物體整體功能形狀的代謝組是生物體整體功能形狀的“生化表型，因此對于表征中藥生化表型，因此對于表征中藥“多組份、多靶點弱效應協同、有機整合整體效應具有突出優(yōu)勢多組份、多靶點弱效應協同、有機整合整體效應具有突出優(yōu)勢多成分多成分多靶點效應多靶點效應血管維護血管維護 擴張冠脈擴張冠脈 降低耗氧量降低耗氧量 強心作

42、用強心作用 綜協作用評價綜協作用評價 特異藥效特異藥效作用弱作用弱臨床療效確切臨床療效確切 ？國家自然科學基金面上工程國家自然科學基金面上工程 30572228 及及“十一五支撐方案中醫(yī)藥專項十一五支撐方案中醫(yī)藥專項 2006BAI08B04-05 資資助助基于GC/MS測定技術的代謝組學研討方法衍生化衍生化氣相質譜分析氣相質譜分析轉換為數據文件轉換為數據文件MCR或積分或積分多變量數多變量數據分析據分析SIMCA三維數據譜圖。三維數據譜圖。 X(左左_右右):保管時間保管時間,Y(前前_后后):荷質比數荷質比數, Z(上上_下下): 峰強度峰強度.提取提取模型識別模型識別數學模型數學模型 分

43、類、預測、診斷分類、預測、診斷 生物標志物生物標志物 GC-TOF/MS代謝組學研討方法代謝組學研討方法GC-TOF/MS代謝組學研討技術代謝組學研討技術,可在可在15min內鑒內鑒定出定出600個以上的內源性小分子化合物個以上的內源性小分子化合物Anal Chem. 2005;77(24):8086-94. 的數個峰經校正、重新陳列、解析和拆分后情的數個峰經校正、重新陳列、解析和拆分后情形，不同的顏色表示不同化合物，包含最終化形，不同的顏色表示不同化合物，包含最終化合物鑒定的信息的。合物鑒定的信息的。專業(yè)數據處置方法專業(yè)數據處置方法人參總皂苷調理血壓作用的人參總皂苷調理血壓作用的代謝組學研討

44、代謝組學研討自發(fā)性高血壓大鼠模型自發(fā)性高血壓大鼠模型SHR：延續(xù)給予人參：延續(xù)給予人參總皂苷總皂苷8周，研討動態(tài)代謝周，研討動態(tài)代謝組變化，并與相應的化學降組變化，并與相應的化學降壓藥相比較。壓藥相比較。人參總皂苷和西藥的降壓作用以及停藥后續(xù)效果人參總皂苷停藥后具有較明顯的繼續(xù)降壓和后續(xù)降壓效果人參總皂苷停藥后具有較明顯的繼續(xù)降壓和后續(xù)降壓效果10周停藥周停藥給藥給藥10周后停藥周后停藥黃芪黃芪人參總皂苷人參總皂苷卡托普利卡托普利氨氯地平氨氯地平-10-8-6-4-20246810-10010t2t10S0S0S0S0S0S0S0S2S2S2S2S2S2S4S4S4S4S4S4S6S6S6S6S6S8S8S8S8S8S8S0W0W0W0W0W0W2W2W2W2W2W2W4W4W4W4W4W4W6W6W6W6W6W6W8W8W8W8W8W8W2G2G2G2G2G2G2G4G4G4G4G4G4G4G6G6G6G6G6G6G8G8G8G8G8G8GSIMCA-P 11 - 2008-4-8 13:24:36正常組正常組 高血壓組高血壓組 人參組人參組 人參總皂苷治療后對SHR代謝組的影響W W表示正常對照表示正常對照WKYWKY；G G為人參治療組；為人參治療組；S S為模型為模型組組SHRSHR大鼠人參總皂苷治療第大鼠人參總皂苷治療第2 2、4 4、6 6、8 8周周中西藥對