以新技術(shù)發(fā)展中藥滴丸劑

1、以新技術(shù)發(fā)展中藥滴丸劑作為中藥制劑中蓬勃發(fā)展的一品種， 滴丸的研發(fā)生產(chǎn)吸引了眾多的制藥企業(yè)。 近年來，隨著對(duì)滴丸制劑的深入了解以及科技的發(fā)展， 采用新技術(shù)使中藥滴丸劑 發(fā)展趨完善成為眾多制藥企業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)問題。工藝及質(zhì)量評(píng)價(jià)研究更深入常用的滴丸制劑是將提取物 （包括部分難溶性成分） 或主藥加入特定的載體 （基質(zhì)或輔料），通過熔融法、溶劑法或溶劑 - 熔融法等技術(shù)制成的藥物呈高度分 散的固體分散物， 業(yè)內(nèi)也將其稱為固態(tài)溶液， 簡稱固化液。 由于載體對(duì)藥物具有 濕潤、阻礙聚集、增溶和抑晶作用，藥物在基質(zhì)中主要以分子、微晶或膠體狀態(tài) 存在，藥物總表面積增大， 樣不僅增加了某些難溶性中藥有效成分的溶解

2、度、 溶 出速度和吸收速率，還提高了有效成分的生物利用度。中藥滴丸的配方、藥液表面張力、 滴制溫度及速度、 滴管口徑、冷凝液的黏 度、表面張力及溫度均影響滴丸的特征性指標(biāo)，包括圓整度、硬度、溶散時(shí)間、 丸重差異和收率等。 中藥滴丸往往不是單一成分組成， 因此在生產(chǎn)中為保證滴丸 的上述特征性指標(biāo)， 多采用正交試驗(yàn)、 均勻設(shè)計(jì)等方法優(yōu)選工藝。 如我國研究人 員林亞平等用均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)選了咽立爽滴丸的滴制工藝條件， 葛月賓等用正交試 驗(yàn)法進(jìn)行了銀杏葉滴丸的處方和滴制工藝條件的篩選。滴丸是一種固態(tài)的液體制劑， 其制備成型過程涉及流體動(dòng)力學(xué)范疇的理論和 實(shí)驗(yàn)。為使制備的滴丸能滿足其特征性指標(biāo)， 使其制備工

3、藝科學(xué)、 可控和程序化， 工藝研究已深入到以流體動(dòng)力學(xué)理論指導(dǎo)研究的階段， 如利用流體動(dòng)力學(xué)的理論， 研究滴丸成型過程的藥液表面張力、 冷凝液表面張力和兩者的界面張力范疇， 從 而使制備過程更科學(xué)、合理。對(duì)滴丸整體的質(zhì)量評(píng)價(jià)除 中國藥典 規(guī)定項(xiàng)下的丸重差異、 溶散時(shí)限等項(xiàng) 外，工業(yè)生產(chǎn)中還注重考核其硬度、 圓整度和收率等必要的指標(biāo)。 滴丸劑是一種 固體分散體，因此藥物成分在載體中的分散狀態(tài)， 如藥物成分在載體中是以分子、 膠體、微晶等形式存在，還是以較大的結(jié)晶體形式存在等，是反映滴丸穩(wěn)定性、 生物利用度和療效的最重要的客觀指標(biāo)。目前主要采用平衡相圖法、X-射線衍射 法、差示掃描量熱法、紅外光譜

4、測定法、顯微鏡法或電鏡掃描，以及利用溶出度 和生物利用度的試驗(yàn)結(jié)果來評(píng)價(jià)固體分散體的質(zhì)量。開發(fā)大滴丸以減少服用粒數(shù) 據(jù)了解，目前中藥滴丸劑除可口服或含服的速效救心丸、 復(fù)方丹參滴丸等速 效、高效滴丸外，還有緩釋和控釋滴丸、包衣滴丸（如薄膜包衣清咽滴丸） 、栓 劑滴丸、硬膠囊滴丸、腸溶滴丸、藥液固化滴丸（藥物為油狀的滴丸，如舒腦欣 滴丸）等。從治療范圍來看，目前中藥滴丸治療范圍主要集中在心血管疾病、呼 吸系統(tǒng)疾病、抗風(fēng)濕、肝病及耳鼻喉科相關(guān)疾病等方面。但是，目前市場上的中 藥滴丸存在服用粒數(shù)較多、應(yīng)用范圍擴(kuò)大困難、質(zhì)量有待進(jìn)一步提高等問題。傳統(tǒng)中藥由兩味以上中藥組成的復(fù)方制劑， 要保持原有的療效

5、和特色， 必須 盡可能保存原藥成分， 所以常采用傳統(tǒng)的水煎或水提醇沉工藝等對(duì)中藥進(jìn)行提取 分離及純化， 但獲得的提取物量較大， 加之目前常用的幾種載體對(duì)藥物的分散能 力有限， 以及現(xiàn)有滴丸設(shè)備的影響， 使滴制出的中藥滴丸含藥量較低， 丸重較小 （大多在 70 毫克以下），因此造成服用粒數(shù)較多的現(xiàn)象， 如藿香正氣滴丸每次服 2.6 克（約 100 粒）。這在一定程度上影響了服用的方便性。從理論上講， 大多數(shù)藥物都能制成滴丸。 但由于目前中藥理論認(rèn)識(shí)和中藥有 效成分及復(fù)方配伍變化等方面的研究不夠深入全面， 以致載體的載藥量相對(duì)較小， 可供選擇的基質(zhì)少， 而難以擴(kuò)大滴制的范圍。 目前大多數(shù)中藥滴丸的

6、處方組成少 于 6 味藥。如果藥味過多，就會(huì)出現(xiàn)服用粒數(shù)多的問題。據(jù)了解，針對(duì)目前滴丸劑型在中藥現(xiàn)代化領(lǐng)域的應(yīng)用前景和特點(diǎn)， 為解決丸 重在 70 毫克以下的小滴丸服用粒數(shù)多、載藥量小、擴(kuò)大應(yīng)用范圍困難等問題， 北京一些醫(yī)藥科技企業(yè)聯(lián)手對(duì)滴丸成型理論進(jìn)行反復(fù)研究和實(shí)踐， 開發(fā)出可制備 70 毫克以上大規(guī)格滴丸的滴丸機(jī)。此類裝備在不改變傳統(tǒng)滴丸常用的滴制法條 件下，利用定量程控方法，可成功制出一系列大于 100 毫克、丸重在 300500 毫克的中藥大滴丸。如六味地黃滴丸，小滴丸為 60 毫克，每次服用 30 丸；大滴 丸有 300 毫克，每次服用 4 丸。這從設(shè)備角度為滴丸技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)

7、用拓 寬了范圍。 但要從根本上解決上述問題， 還應(yīng)從中醫(yī)藥理論角度結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技 術(shù)對(duì)傳統(tǒng)中藥進(jìn)行分析、 整理，制定出合理的現(xiàn)代化的中藥提取分離路線， 并開 發(fā)出具有高度分散能力的載體材料等。建立硬度和圓整度控制標(biāo)準(zhǔn)滴丸的溶散時(shí)限與其硬度直接相關(guān)： 硬度過大往往溶散時(shí)限也延長； 但硬度 過小，在常溫條件下，特別是夏季在我國南方，常會(huì)發(fā)生變形、溶化，甚或溶成 塊狀物的現(xiàn)象。 如某單位研究的舒冠滴丸， 就由于對(duì)工藝處方設(shè)計(jì)存在缺陷， 造 成滴丸硬度過小，在稍高的溫度下易發(fā)生軟化、變形、溶成塊狀物。而中國藥 典對(duì)滴丸的硬度沒有制定相應(yīng)的檢測標(biāo)準(zhǔn)。因此，在工藝研究中，應(yīng)將硬度作 為一個(gè)控制指標(biāo)， 篩選

8、出科學(xué)合理的工藝處方和制備條件。 隨著滴丸劑的研究和 應(yīng)用的深入，滴丸硬度的控制標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)逐漸完善起來。滴丸的圓整度雖然與療效等無直接關(guān)系， 但它會(huì)影響滴丸外觀和工業(yè)生產(chǎn)的 合格率，甚至影響滴丸的選丸和灌裝等，使工業(yè)成本增加。為了解決這一問題， 首先要考慮影響圓整度的因素，如原輔料的性質(zhì)、工藝處方、工藝條件（包括藥 液溫度和張力、冷凝劑溫度與黏度和張力、滴距、滴速等） ，并在反復(fù)實(shí)驗(yàn)的基 礎(chǔ)上，建立可控的指標(biāo)和方法。采用新工藝防“老化”從固體分散體制備方法來分析， 無論是熔融法還是溶劑法都轉(zhuǎn)變了藥物的物 理結(jié)構(gòu)，使其成為無定形、 部分無定形或藥物的過飽和固態(tài)溶液。 從熱力學(xué)上講， 這些狀態(tài)都是不

9、穩(wěn)定的， 有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的藥物結(jié)晶的趨勢。 在藥劑學(xué)上， 一般將 固體分散體經(jīng)長時(shí)間貯存后， 出現(xiàn)硬度變大、 析出結(jié)晶或結(jié)晶粗化、 藥物溶出度 降低等情況稱作“老化” 。老化是固體分散體常見的問題之一。 經(jīng)一段時(shí)間放置后， 藥物分子或微晶重 新聚集，分散程度減小，溶出度下降，甚或含量隨時(shí)間的延長而減少，使藥物的 穩(wěn)定性和生物利用度降低，進(jìn)而影響藥物的療效和應(yīng)用。引起滴丸老化的因素很多，除載體和藥物因素外，還有貯存、制備工藝、水 分、溫度和光照等因素。 老化是滴丸劑常見的現(xiàn)象， 選擇適宜的方法解決老化問 題尤為重要。 目前，常用的抗老化方法有應(yīng)用表面活性劑作為載體的改性劑， 從 而在制備滴丸過程中起到良好的增溶作用； 應(yīng)用多元載體提高藥物穩(wěn)定性； 加入 崩解劑、抗氧化劑等， 從而在一定程度上抑制老化現(xiàn)象的發(fā)生， 增加滴丸劑的穩(wěn) 定性。此外，現(xiàn)有制備大滴丸的技術(shù)可能使載藥量增加， 服用粒數(shù)減少， 制成緩釋 制劑的可能性增大， 適應(yīng)組方范圍更廣 （組方藥