“時(shí)間依賴性”_與“濃度依賴性”抗生素

1、時(shí)間依賴性” 與“濃度依賴性”抗生素“時(shí)間依賴型”抗生素：范圍：B-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶 /磺胺甲惡唑定義：當(dāng)4XMIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加特點(diǎn)：無首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長，濃度達(dá)到MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌“時(shí)間依賴型”抗生素要求考慮其“持效時(shí)間”持效時(shí)間=超過MIC的半衰期時(shí)間+藥物的 PAE時(shí)間它已成為臨床療效的重要因素關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí)間而不是藥物濃度血清藥物濃度高于 MIC的時(shí)間 ( % T>MIC值)%T>MIC值=超過 MIC的半衰期

2、時(shí)間+藥物的 PAE時(shí)間+ 40 %50%的有效血藥濃度時(shí)間% T>MIC值時(shí)間段，是衡量時(shí)間依賴性抗生素殺菌活性的主要藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，也是最好的療效預(yù)測參數(shù)。對(duì)于免疫功能正常的患者，B 內(nèi)酰胺類抗生素的 T>MIC至少在40% 50%時(shí)，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細(xì)菌耐藥性為了延長B內(nèi)酰胺類抗生素的血藥濃度，使40%以上的給藥間歇時(shí)間能達(dá)到MIC以上，其方法有以下 5種：采用延長其排出的藥物泰能 =亞胺培南 +西司他丁( cilastatin ) 艾羅迪 =氨芐青霉素 +丙磺舒( probenecid )低劑量多次給藥 持續(xù)靜脈給藥選用長半衰期而作用相等的 3 -內(nèi)酰胺類抗

3、生素先靜滴后口服同類抗生素，作序貫治療“濃度依賴型”抗生素： 范圍：氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素定義：當(dāng)血藥濃度超過 MIC甚至達(dá)到810XMIC時(shí)，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)特點(diǎn)：有首次接觸效應(yīng) (first exposure effect)有較長的抗生素后效應(yīng)，因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥 的時(shí)間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因?yàn)樗幬锒拘耘c峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度 監(jiān)測，以保證其安全性氨基糖苷類抗生素為濃度依賴性抗生素，一日給藥一次，不僅療效與一日2 3次靜點(diǎn)療效相同，而且耳腎毒性也有所減輕，這是因?yàn)槟I臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液中的藥物積聚量

4、較小有關(guān)。6歲以上可選用氨基糖苷類抗生素“時(shí)間依賴型”抗生素：范圍： 3 -內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶 / 磺胺甲惡唑定義：當(dāng)4XMIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加特點(diǎn)：無首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長，濃度達(dá)到MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌時(shí)間依賴型”抗生素要求考慮其“持效時(shí)間” 持效時(shí)間=超過MIC的半衰期時(shí)間+藥物的 PAE時(shí)間它已成為臨床療效的重要因素關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí)間而不是藥物濃度血清藥物濃度高于 MIC的時(shí)間 ( % T>MIC值)%T>MIC值=超過 MI

5、C的半衰期時(shí)間+藥物的PAE時(shí)間+ 40 %50%的有效血藥濃度時(shí)間% T>MIC值時(shí)間段，是衡量時(shí)間依賴性抗生素殺菌活性的主要藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，也是最好的療效預(yù)測參數(shù)。對(duì)于免疫功能正常的患者，B 內(nèi)酰胺類抗生素的 T>MIC至少在40% 50%時(shí)，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細(xì)菌耐藥性為了延長B內(nèi)酰胺類抗生素的血藥濃度，使40%以上的給藥間歇時(shí)間能達(dá)到MIC以上，其方法有以下 5種：采用延長其排出的藥物泰能 =亞胺培南 +西司他丁( cilastatin)艾羅迪 =氨芐青霉素 +丙磺舒( probenecid )低劑量多次給藥持續(xù)靜脈給藥選用長半衰期而作用相等的3 -內(nèi)酰胺類抗

6、生素先靜滴后口服同類抗生素，作序貫治療“濃度依賴型”抗生素： 范圍：氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素定義：當(dāng)血藥濃度超過 MIC甚至達(dá)到810XMIC時(shí)，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)特點(diǎn)：有首次接觸效應(yīng) (first exposure effect)有較長的抗生素后效應(yīng)，因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥的時(shí)間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因?yàn)樗幬锒拘耘c峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性氨基糖苷類抗生素為濃度依賴性抗生素，一日給藥一次，不僅療效與一日2 3次靜點(diǎn)療效相同，而且耳腎毒性也有所減輕，這是因?yàn)槟I臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液中的藥物積聚量較小

7、有關(guān)。6歲以上可選用氨基糖苷類抗生素抗生素后效應(yīng)(Postantibiotic Effects，PAE)是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物消除后，細(xì)菌生長仍能受到一段時(shí)間持續(xù)抑制的現(xiàn)象。早在40年代，就有人發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，但到70年代才對(duì)PAE現(xiàn)象下了定義。近十幾年來，國內(nèi)外對(duì)PAE的研究愈漸深入和廣泛，并將之作為評(píng)價(jià)抗生素的重要 參考依據(jù)，用以指導(dǎo)臨床抗感染性疾病的治療。1 PAE的產(chǎn)生機(jī)制關(guān)于PAE的產(chǎn)生機(jī)制，目前尚不完全清楚，可能因抗生素造成細(xì)菌的非致死性損傷或藥物與靶位持續(xù)結(jié)合，使細(xì)菌恢復(fù)再生的間時(shí)延長。一般認(rèn)為PAE與各類抗生素的作用機(jī)理有關(guān)。1.1內(nèi)酰胺類 此類藥物與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素

8、結(jié)合蛋白(PBPs )結(jié)合，從而抑制細(xì)胞壁粘肽的合成，造成細(xì)菌的細(xì)胞壁缺損，菌體變形，甚至溶解、死亡。藥物去除后，細(xì) 菌的細(xì)胞壁的合成與細(xì)胞分裂則依賴于新合成的PBPs作用，因此呈現(xiàn) PAE。1.2氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)類酯類和氯霉素類這些抗生素各自結(jié)合到細(xì)菌核糖體70s的30s亞基或50s亞基上，造成 mRNA密碼錯(cuò)譯、移位或阻斷，從而抑制蛋白質(zhì)合成，因而此類藥物的PAE代表了恢復(fù)核糖體功能及蛋白質(zhì)合成的時(shí)間。1.3氟喹諾酮類此類藥物與細(xì)菌的 DNA回旋酶結(jié)合，藥物與DNA回旋酶亞基A結(jié)合， 從而抑制酶的切割與連接功能，阻止DNA復(fù)制作用。當(dāng)藥物消除后，細(xì)菌回旋酶功能的恢復(fù)呈現(xiàn)PAE。2

9、影響PAE的因素目前幾乎發(fā)現(xiàn)所有抗生素都具有不同程度的PAE，并且PAE與下列因素有關(guān)：2.1抗生素的種類 例如頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢哌酮、青霉素G、紅霉素、慶大霉素、 克林霉素及萬古霉素的濃度大于MIC。接觸時(shí)間為1.13.8h時(shí)，它們對(duì)金黃色葡萄球菌的PAE分別為3.9、1.24.5、4.6、1.4、7.1、6.8、3.4及4.9h，即不同抗生素對(duì)同種微生物的PAE是不同的。2.2抗生素的濃度與接觸時(shí)間 例如萘替米星的濃度分別在 0. 5、1.0、2.0、4.0、8.0 ug?MI 1時(shí),對(duì)大腸桿菌的PAE分別為1.0、2.4、3.9、6.1和7.1h。環(huán)丙沙星與綠膿桿菌接觸 0.5、

10、3.0h后PAE分別為0.9、5.8h。有實(shí)驗(yàn)表明，測定環(huán)丙沙星對(duì)綠膿桿菌的 PAE時(shí)發(fā)現(xiàn)，2MIC濃度接觸60min、4MIC濃度接觸30min與8MIC濃度接觸15min時(shí)的PAE無顯著性差異。 提示PAE的長短在一定范圍內(nèi)與抗生素濃度及接觸時(shí)間長短呈相關(guān)性，增加濃度或延長接 觸時(shí)間均能延長 PAE。轉(zhuǎn)貼于中國論文下載中心 http:/www.studa. net 國2.3細(xì)菌的種類、接種量例如頭孢西丁在 4MIC濃度時(shí)接觸2h對(duì)化膿性鏈球菌的 PAE超過10h。而當(dāng)15MIC濃度時(shí)接觸2h對(duì)流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡它莫拉氏菌的PAE則分別為1.13.4、1.01.1和1.51.8h。

11、有實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)丙沙星對(duì)大腸桿菌的PAE隨菌液濃度的增加而明顯減少。2.4其他因素 體內(nèi)PAE與機(jī)體的病理生理狀態(tài)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化、免疫功能、 感染部位、組織pH值等有關(guān)。3 PAE的臨床意義隨著對(duì)PAE研究的深入，從根本上改變了抗生素只有超過MIC或MBC才能達(dá)到有效抑菌或殺菌的傳統(tǒng)觀念。而應(yīng)把 PAE與有效血濃度、半衰期、清除率等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)視為同 等重要的地位。3.1在制定給藥時(shí)間間隔時(shí)，可在維持MIC或MBC的時(shí)間上加上 PAE，從而延長給藥時(shí)間間隔。3.2根據(jù)PAE與藥物濃度呈相關(guān)性原理。在臨床用藥時(shí)，采取增大單次給藥劑量，減少 給藥次數(shù)，可獲得更佳療效，降低毒副反應(yīng)，同時(shí)還能降低

12、醫(yī)藥費(fèi)用。有研究表明，慶大霉 素采用每日1次給藥與每日3次給藥相比，臨床療效分別為91%與78%,腎毒性分別為5% 與24%，耳毒性無明顯差異。同樣的道理，青霉素采用大劑量沖擊療法或間隔靜脈滴注給 藥療效明顯優(yōu)于持續(xù)慢速靜脈滴注給藥，同時(shí)青霉素的PAE還彌補(bǔ)了其半衰期短、消除快的缺點(diǎn)。3.3由于PAE作用使細(xì)菌生長受到持續(xù)抑制，更易被吞噬細(xì)胞識(shí)別、吞噬，產(chǎn)生與白細(xì) 胞吞噬作用相協(xié)同的殺菌作用， 從而證實(shí)感染性疾病的治愈往往需要抗生素與機(jī)體免疫機(jī)制 的協(xié)同作用最小抑菌濃度是指 (Minimum inhibitory concentration) 或(Minimal inhibition concentration )的縮寫，測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個(gè)指標(biāo)，指在體外培養(yǎng) 細(xì)菌1824小時(shí)后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度，該實(shí)驗(yàn)通過在 Nuns 96孔板上