第十一章細(xì)胞環(huán)境與互作

1、第十四章 細(xì)胞環(huán)境與互作第二節(jié) 細(xì)胞黏著分子細(xì)胞黏著分子（cell adhesion molecule，CAM）是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的分子?？纱笾路譃槲孱悾衡}粘素、選擇素、免疫球蛋白超家族、整合素及透明質(zhì)酸粘素。細(xì)胞黏著分子都是跨膜糖蛋白，分子結(jié)構(gòu)由三部分組成：胞外區(qū)，肽鏈的N端部分，帶有糖鏈，負(fù)責(zé)與配體的識(shí)別；跨膜區(qū)，多為一次跨膜；胞質(zhì)區(qū)，肽鏈的C端部分，一般較小，或與質(zhì)膜下的骨架成分直接相連，或與胞內(nèi)的化學(xué)信號(hào)分子相連，以活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。多數(shù)細(xì)胞黏著分子的作用依賴于二價(jià)陽(yáng)離子，如Ca2，Mg2。細(xì)胞黏著分子的作用機(jī)制有三種模式（圖14-16）：兩相鄰細(xì)胞表面

2、的同種CAM分子間的相互識(shí)別與結(jié)合（親同性黏著）；兩相鄰細(xì)胞表面的不同種CAM分子間的相互識(shí)別與結(jié)合（親異性黏著）；兩相鄰細(xì)胞表面的相同CAM分子借細(xì)胞外的連接分子相互識(shí)別與結(jié)合。圖14-16 細(xì)胞黏著分子的作用方式一、鈣粘素鈣粘素（cadherin）屬親同性CAM，其作用依賴于Ca2。至今已鑒定出30種以上鈣粘素（表14-2），分布于不同的組織。圖14-17 鈣粘素結(jié)構(gòu)模型鈣粘素分子結(jié)構(gòu)同源性很高，其胞外部分形成5個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中4個(gè)同源，均含Ca2結(jié)合部位（圖14-17）。決定鈣粘素結(jié)合特異性的部位在靠N末端的一個(gè)結(jié)構(gòu)域中，只要變更其中2個(gè)氨基酸殘基即可使結(jié)合特異性由E-鈣粘素轉(zhuǎn)變?yōu)镻-鈣粘

3、素。鈣粘素分子的胞質(zhì)部分是最高度保守的區(qū)域，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。鈣粘素通過(guò)不同的連接蛋白質(zhì)與不同的細(xì)胞骨架成分相連，如E-鈣粘素通過(guò)-、-、-連鎖蛋白（catenin）以及粘著斑蛋白（vinculin）、錨蛋白、輔肌動(dòng)蛋白等與肌動(dòng)蛋白纖維相連；橋粒中的desmoglein及desmocollin則通過(guò)橋粒致密斑與中間纖維相連。表14-2 哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面的主要鈣粘素分子名稱主要分布組織E-鈣粘素著床前的胚胎、上皮細(xì)胞（在帶狀粘合處特別集中）P-鈣粘素胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞、心、肺、小腸N-鈣粘素胚胎中胚層、神經(jīng)外胚層、神經(jīng)系統(tǒng)（腦、神經(jīng)節(jié)）、心、肺M-鈣粘素成肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞R-粘素視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠

4、質(zhì)細(xì)胞Ksp-鈣粘素腎OB-鈣粘素成骨細(xì)胞VB-鈣粘素脈管內(nèi)皮細(xì)胞desmoglein橋粒desmocollin橋粒鈣粘素的作用主要有以下幾個(gè)方面：1介導(dǎo)細(xì)胞連接，在成年脊椎動(dòng)物，E-鈣粘素是保持上皮細(xì)胞相互粘合的主要CAM，是粘合帶的主要構(gòu)成成分。橋粒中的鈣粘素就是desmoglein及desmocollin。2參與細(xì)胞分化，鈣粘素對(duì)于胚胎細(xì)胞的早期分化及成體組織（尤其是上皮及神經(jīng)組織）的構(gòu)筑有重要作用。在發(fā)育過(guò)程中通過(guò)調(diào)控鈣粘素表達(dá)的種類與數(shù)量可決定胚胎細(xì)胞間的相互作用（粘合、分離、遷移、再粘合），從而通過(guò)細(xì)胞的微環(huán)境，影響細(xì)胞的分化，參與器官形成過(guò)程。3抑制細(xì)胞遷移，很多種癌組織中細(xì)胞表

5、面的E鈣粘素減少或消失，以致癌細(xì)胞易從瘤塊脫落，成為侵襲與轉(zhuǎn)移的前提。因而有人將E鈣粘素視為轉(zhuǎn)移抑制分子。二、選擇素選擇素（selectin）屬親異性CAM，其作用依賴于Ca2。主要參與白細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞之間的識(shí)別與粘合。已知選擇素有三種：L選擇素、E選擇素及P選擇素（圖14-18）。圖14-18 選擇素結(jié)構(gòu)模型選擇素的胞外區(qū)由三個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：N端的C型凝集素結(jié)構(gòu)域，EGF樣結(jié)構(gòu)域、重復(fù)次數(shù)不同的補(bǔ)體結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)域；通過(guò)凝集素結(jié)構(gòu)域來(lái)識(shí)別糖蛋白及糖脂分子上的糖配體。E選擇素及P選擇素所識(shí)別與結(jié)合的糖配體為唾液酸化及巖藻糖化的N乙酰氨基乳糖結(jié)構(gòu)（sLeX及sLeA）。sLeA結(jié)構(gòu)存在于髓系白細(xì)

6、胞表面（其中包括L選擇素）分子中。多種腫瘤細(xì)胞表面也存在sLeX及sLeA結(jié)構(gòu)。P選擇素貯存于血小板的顆粒及內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體。炎癥時(shí)活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面首先出現(xiàn)P選擇素，隨后出現(xiàn)E選擇素。它們對(duì)于召集白細(xì)胞到達(dá)炎癥部位具有重要作用。E選擇素存在于活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。炎癥組織釋放的白細(xì)胞介素I（IL-1）及腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子可活化脈管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激E選擇素的合成。L選擇素廣泛存在于各種白細(xì)胞的表面，參與炎癥部位白細(xì)胞的出脈管過(guò)程。白細(xì)胞表面L選擇素分子上的sLeA與活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面的P選擇素及E選擇素之間的識(shí)別與結(jié)合，可召集血液中快速流動(dòng)的白細(xì)胞在炎癥部

7、位的脈管內(nèi)皮上減速滾動(dòng)（即通過(guò)黏著、分離、再黏著，如此循環(huán)往復(fù)），最后穿過(guò)血管進(jìn)入炎癥部位。三、免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，Ig-SF）包括分子結(jié)構(gòu)中含有免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域的所有分子，一般不依賴于Ca2。免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域系指借二硫鍵維系的兩組反向平行折疊結(jié)構(gòu)（圖14-19）。圖14-19 Ig-SF的結(jié)構(gòu)模型除免疫球蛋白外，還包括T細(xì)胞受體，B細(xì)胞受體，MHC及細(xì)胞黏著分子（Ig-CAM）等。有的屬于親同性CAM，如各種神經(jīng)細(xì)胞黏著分子（N-CAM）及血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏著分子（Pe-CAM）；有的屬于親異性CAM，如細(xì)胞間黏著分子（I-CAM）及脈

8、管細(xì)胞黏著分子（V-CAM）等。I-CAM及V-CAM的配體都是整合素。N-CAM有20余種異型分子，它們?cè)谏窠?jīng)發(fā)育及神經(jīng)細(xì)胞間相互作用上有重要作用。I-CAM及V-CAM在活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。炎癥時(shí)，活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面的I-CAM可與白細(xì)胞表面的L2及巨噬細(xì)胞表面的M2相結(jié)合；V-CAM則可與白細(xì)胞的41整合素相結(jié)合。它們繼上述選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘合作用之后使在內(nèi)皮上滾動(dòng)的白細(xì)胞固著于炎癥部位的脈管內(nèi)皮，并發(fā)生鋪展，進(jìn)而分泌水解酶而穿出脈管壁。四、整合素整合素（integrin）大多為親異性細(xì)胞黏著分子，其作用依賴于Ca2。介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互

9、作用（圖14-20）。幾乎所有動(dòng)植物細(xì)胞均表達(dá)整合素。圖14-20 整合素結(jié)構(gòu)模型整合素是由 （120185kD）和（90110kD）兩個(gè)亞單位形成的異二聚體。迄今已發(fā)現(xiàn)16種亞單位和9種亞單位。它們按不同的組合構(gòu)成20余種整合素。亞單位的N端有結(jié)合二價(jià)陽(yáng)離子的結(jié)構(gòu)域，胞質(zhì)區(qū)近膜處都有一個(gè)非常保守的KXGFFKR序列，與整合素活性的調(diào)節(jié)有關(guān)。含1亞單位的整合素主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分之間的黏著。含2亞單位的整合素主要存在于各種白細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用。3亞單位的整合素主要存在于血小板表面，介導(dǎo)血小板的聚集，并參與血栓形成。除4可與肌動(dòng)蛋白及其相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)合，64整合素以層粘連蛋白為配體，參與形成半橋粒（圖14-21）。圖14-21 半橋粒處的64整合素五、透明質(zhì)酸粘素透明質(zhì)酸粘素（hyaladherin）包括可結(jié)合透明質(zhì)酸糖鏈的一類分子，具有相似的氨基酸序列和空間構(gòu)象。CD44族是其中的一個(gè)成員，分子量范圍為85 KD250KD，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用，同樣是由胞外，跨膜及胞質(zhì)三個(gè)部分構(gòu)成的糖蛋白，糖鏈為硫酸軟骨素及硫酸乙酰肝素。CD44肽鏈的N端可結(jié)合透明質(zhì)酸