病例對照研究casecontrolstudy實用教案

1、本章(bn zhn)要點1.病例對照研究的基本原理、概念(ginin) 2.病例對照研究的實施3.病例對照研究資料分析4.病例對照研究常見的偏倚及其控制5.病例對照研究的優(yōu)缺點第1頁/共75頁第一頁，共76頁。第一節(jié) 概述(i sh)一、定義(dngy)、基本原理及有關(guān)概念二、用途三、特點第2頁/共75頁第二頁，共76頁。1.定義： 選定患某病病例和未患該病的對照，分別調(diào)查其既往暴露于某個（或某些）危險因子的情況及程度，以判斷暴露危險因子與某病有無關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小(dxio)的一種觀察研究方法。第3頁/共75頁第三頁，共76頁。2.基本原理病例對照未暴露暴露未暴露acbd（1）a/a+c=

2、b/b+d 暴露因素與疾病無關(guān)(wgun)（2）a/a+cb/b+d 暴露因素為疾病危險因素（3）a/a+c1：RR1：RR=1)()()()(22dbcadcbanbcadx第25頁/共75頁第二十五頁，共76頁。 RR 關(guān)聯(lián)強度0.91.0 1.0-1.1 無0.70.8 1.2-1.4 弱0.40.6 1.5-2.9 中等0.10.3 3.0-9.9 強0.1 10- 很強第26頁/共75頁第二十六頁，共76頁。病例對照研究無法計算病例對照研究無法計算RR。比值比（比值比（OR）：）：ORad/bc 又稱優(yōu)勢比，交叉又稱優(yōu)勢比，交叉(jioch)乘乘積比，指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人積比

3、，指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值露人數(shù)的比值OR95%可信區(qū)間：可信區(qū)間：OR 95%C.I.=）（2/96. 11OR第27頁/共75頁第二十七頁，共76頁。 如果所研究(ynji)疾病的發(fā)病率（死亡率）很低 OR RR 4)得出結(jié)論：有無聯(lián)系，聯(lián)系強度。第28頁/共75頁第二十八頁，共76頁?？诜?kuf)避孕藥（OC）與心肌梗死關(guān)系的病例對照研究X2第29頁/共75頁第二十九頁，共76頁。（2）不匹配分層資料分析層組分層的目的：排除混雜(hnz)因素的干擾。1)不分層分析2)分層資料的整理：第30頁/共75頁第

4、三十頁，共76頁。第31頁/共75頁第三十一頁，共76頁。3)計算各層OR值：若各層OR值無顯著性差別，則計算ORMH。否則，不宜計算ORMH，應(yīng)計算標準化死亡率或標準化率比。4)計算總的OR值： ORMH。如OR與ORMH有差別，則有混雜(hnz)存在。如OR與ORMH無差別，則無混雜(hnz)存在。5)計算總的x2：6)得出結(jié)論：第32頁/共75頁第三十二頁，共76頁。 OR12.80 OR2 ORMH2.79 ORMH95C.I.： X2MH11.79 第33頁/共75頁第三十三頁，共76頁。暴露分級 0 1 2 3 4 合計病例對照a0(=c) a1 a2 a3 a4 m1b0(=d)

5、 b1 b2 b3 b4 m2合計n0 n1 n2 n3 n4 t（3）分級資料(zlio)的分析1）資料(zlio)整理2）卡方檢驗3)計算各級的OR值：應(yīng)進行(jnxng)趨勢檢驗4）得出結(jié)論第34頁/共75頁第三十四頁，共76頁。x2=43.15 趨勢(qsh)檢驗： x2=40.01 第35頁/共75頁第三十五頁，共76頁。（4）個體匹配資料的分析1)將資料整理(zhngl)成四格表： 病例 對照 有暴露史 無暴露史 對子數(shù) 有暴露史 無暴露史 a b c d a+b c+d 對子數(shù) a+c b+d t=a+b+c+d 病例(bngl) 對照暴露史 a c b d第36頁/共75頁第三

6、十六頁，共76頁。cbcbxcbcbx2222) 1()(或3)計算(j sun)OR及OR95%可信區(qū)間：bcOR 4)得出結(jié)論：2)x2檢驗(jinyn)：第37頁/共75頁第三十七頁，共76頁。 外源性雌激素與子宮(zgng)內(nèi)膜癌的關(guān)系X219.53 P0.005 OR=9.67(2.31-40.41)第38頁/共75頁第三十八頁，共76頁。(5)病因分值（EF）： 又稱：歸因分值（AF）、歸因危險百分比（ARP） 表示在一個有代表性且穩(wěn)定的目標人群中，歸因于某暴露因素(yn s)的比例。第39頁/共75頁第三十九頁，共76頁。暴露人群的病因分值 （歸因危險百分比)（EFe ） 指暴露

7、人群內(nèi)，某種疾病的發(fā)病率中，歸因于暴露引起(ynq)的發(fā)病占全部發(fā)病的比例。%1001%100)(0ORORIIIEFeee第40頁/共75頁第四十頁，共76頁。人群(rnqn)病因分值（EFP） (人群(rnqn)歸因危險度百分比) 人群(rnqn)中某疾病的發(fā)病率中，歸因于某種暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的百分比。1)1()1(0ORPORPIIIAFeeppp第41頁/共75頁第四十一頁，共76頁。第七節(jié)病例(bngl)對照研究中的偏倚及其防止（一）選擇性偏倚:由于選入的研究對象與未選入的研究對象在某些特征上存在差異而應(yīng)起的誤差。1.入院率偏倚：Berkon偏倚。由于患某病的人及具有某特征的

8、人住院機會(j hu)不一樣，就可能使與疾病無關(guān)的某特征與疾病出現(xiàn)假關(guān)聯(lián)?？刂疲涸诙鄠€醫(yī)院選擇病例，同時選擇醫(yī)院和社區(qū)的對象。第42頁/共75頁第四十二頁，共76頁。2.現(xiàn)患病例新發(fā)病例偏倚：Neyman bias 病例對照研究或橫斷面研究中，尤其是病死率高的疾病研究對象通常只是那些存活的病例，而對于那些已經(jīng)死亡(swng)的病例通常很難進行調(diào)查。 這些幸存者，可能會改變他們原來的暴露狀況，如改變其生活習(xí)慣。 這樣在病例對照研究或橫斷面研究中選用的病例的暴露情況可能會與隊列研究中不同。 由此造成的偏倚就是現(xiàn)患病例新發(fā)病例偏倚?？刂疲哼x用新發(fā)病例 與隊列研究結(jié)合起來進行。第43頁/共75頁第四十

9、三頁，共76頁。3.檢出癥候偏倚：病人因某些與致病無關(guān)的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，導(dǎo)致過高地估計了暴露程度，而產(chǎn)生(chnshng)的偏倚?？刂疲哼x擇中、晚期病例作為對象。第44頁/共75頁第四十四頁，共76頁。4.時間效應(yīng)偏倚：將處于(chy)潛伏期或疾病早期的病人選為對照所造成的偏倚。控制：采用敏感的疾病早期檢查技術(shù)； 開展觀察期充分長的縱向調(diào)查。第45頁/共75頁第四十五頁，共76頁。（二）信息偏倚：1.回憶偏倚：由于被調(diào)查者記憶失真或不完整造成的偏倚?？刂疲翰捎每陀^的標準獲得資料； 用新發(fā)病例。2.調(diào)查偏倚：控制：改善(gishn)調(diào)查方法或環(huán)境； 對調(diào)查員進行培訓(xùn)； 同

10、一個時間，同一調(diào)查員調(diào)查病例及其對照； 校準儀器或試劑。第46頁/共75頁第四十六頁，共76頁。（三）混雜偏倚 當(dāng)研究暴露于某因素與疾病的關(guān)系時，由于一個(y )或多個既與疾病有制約關(guān)系，又與暴露密切相關(guān)的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系，這種誤差稱為混雜偏倚或混雜?？刂疲?設(shè)計階段：限制；匹配；隨機分組。 分析階段：分層分析；多因素數(shù)學(xué)模型。 第47頁/共75頁第四十七頁，共76頁。第八節(jié) 病例對照(duzho)研究的優(yōu)缺點（一）優(yōu)點：1.特別適用于罕見病的研究。2.省時間(shjin)、省人力、省經(jīng)費，易于組織實施。3.一次可調(diào)查多個因素。第48頁/共75頁第四十八

11、頁，共76頁。（二）缺點：1.不能判斷因果聯(lián)系。2.不能計算發(fā)病率、相對(xingdu)危險度。3.易產(chǎn)生偏倚：回憶偏倚、選擇偏倚等。第49頁/共75頁第四十九頁，共76頁。第九節(jié) 病例對照研究(ynji)衍生的方法一、巢式病例(bngl)對照研究： (nested case-control study) 又稱套疊式病例(bngl)對照研究或隊列內(nèi)病例(bngl)對照研究 (case-control study nested in a cohort)第50頁/共75頁第五十頁，共76頁。1巢式病例對照(duzho)研究的設(shè)計原理 確定某一個人群作為(zuwi)研究的隊列,收集隊列中每個成員的有

12、關(guān)資料信息和/或生物標本(血清,是白細胞或其他組織), 隊列隨訪,由發(fā)生在該隊列內(nèi)的某病(即所要研究的疾病)的新發(fā)病例組成病例組 為每個病例選取一定數(shù)量的研究對象作為(zuwi)對照組 對照應(yīng)為該隊列內(nèi)部,在其對應(yīng)的病例發(fā)病時尚未發(fā)生相同疾病的人,并且按年齡、性別、社會階層等因素進行匹配(此即危險集抽樣), 分別抽出病例組和對照組的相關(guān)資料及生物標本 按病例對照研究(主要是匹配病例對照研究)的分析方法進行資料的統(tǒng)計分析和推論。 巢式病例對照研究是將病例對照研究與隊列研究的設(shè)計思路重新組合雜交后形成的一種新的設(shè)計思路第51頁/共75頁第五十一頁，共76頁。2巢式病例(bngl)對照研究的類型按時

13、間分：前瞻性巢式病例對照研究(ynji)回顧性巢式病例對照研究(ynji)按設(shè)計分：匹配巢式病例對照研究(ynji)不匹配巢式病例對照研究(ynji)第52頁/共75頁第五十二頁，共76頁。3巢式病例對照(duzho)研究的特點 與傳統(tǒng)的病例對照研究相比 有以下優(yōu)點: （1）巢式病例對照研究中的病例與對照來自于同一隊列,因此降低了效應(yīng)估計時的選擇偏倚且可比性好; （2）巢式病例對照研究中的暴露資料(zlio)是在疾病診斷前收集的,如果研究結(jié)果顯示暴露與疾病存在關(guān)聯(lián),那么該關(guān)聯(lián)與因果推斷的時間順序相符合,而且回憶偏倚小或可以避免,因果聯(lián)系的推斷更有力 （3）巢式病例對照研究的統(tǒng)計效率和檢驗效率高

14、于病例對照研究,而且可以計算疾病頻率。第53頁/共75頁第五十三頁，共76頁。 與傳統(tǒng)隊列研究相比 有以下優(yōu)點: （1）比隊列研究節(jié)約(jiyu)了大量的人力、物力和財力; （2）巢式病例對照研究可用于罕見病的研究。第54頁/共75頁第五十四頁，共76頁。4巢式病例對照研究(ynji)的設(shè)計步驟 確定研究目的本次研究所要分析的疾病、暴露、協(xié)變量等。 確定研究隊列 一般(ybn)人群 職業(yè)人群 特殊人群第55頁/共75頁第五十五頁，共76頁。 樣本量： 根據(jù)(gnj)病例對照研究的樣本量估計公式計算出所需病例的例數(shù) 用病例的估計例數(shù)除以發(fā)病率計算巢式病例對照研究所需的研究隊列的人數(shù)。第56頁/共

15、75頁第五十六頁，共76頁。 確定觀察期限 收集資料和生物標本 基礎(chǔ)資料(姓名、年齡、性別、職業(yè)、文化程度、民族、婚姻史、住址等), 相關(guān)暴露資料,協(xié)變量資料(吸煙、飲酒、流產(chǎn)史、社會階層、飲食習(xí)慣、家族史等), 生物標本(研究所需要的血清標本、白細胞、或其它組織標本)并妥善保存以備將來(jingli)檢查所用。 第57頁/共75頁第五十七頁，共76頁。 隨訪并確定病例組 除了收集發(fā)病情況外,還可收集生活質(zhì)量、疾病負擔(dān)、傷殘情況、死亡等方面的信息。 對照的確定 有2種方法, 從研究隊列中未發(fā)病的人中隨機抽取, 每個病例發(fā)病時立即在該隊列中選擇一定數(shù)量的到該病例發(fā)病時尚未發(fā)展成該病病例的人,按年

16、齡、性別(xngbi)等與該病例進行匹配,從而確立對照(該方法稱密度抽樣或危險集抽樣)。第58頁/共75頁第五十八頁，共76頁。 采用匹配對照選擇時應(yīng)注意以下幾點: 每個病例匹配對照的數(shù)量不定,一般(ybn)為15個; 時間匹配是本研究設(shè)計最本質(zhì)的特征; 在某一個時間點上作為對照的成員,在后來的隨訪中可能會發(fā)展為病例,這不影響巢式對照研究的設(shè)計和分析步驟; 某一個隊列成員也許可以被選擇作為幾種疾病的對照。第59頁/共75頁第五十九頁，共76頁。 抽出病例組成員和對照組成員的有關(guān)資料和生物標本 資料的分析 率的計算 疾病與暴露的關(guān)聯(lián)程度分析 匹配(ppi)巢式病例對照研究的多因素分析第60頁/共

17、75頁第六十頁，共76頁。6巢式病例對照研究的應(yīng)用(yngyng)實例 研究目的欲研究銀屑病病人發(fā)生癌癥(i zhn)的相對危險性,及不同的銀屑病治療方法與癌癥(i zhn)發(fā)生的關(guān)系。 確定隊列將1973年4月從芬蘭醫(yī)院出院記錄處獲得的5687名銀屑病病人作為觀察隊列。 觀察期研究從19731995年共22年。 資料收集對研究隊列內(nèi)的每個成員都記錄其一般情況,銀屑病的有關(guān)情況(發(fā)病過程、病情、治療過程、治療方法等)及其他有用的信息。 隨訪發(fā)現(xiàn)癌癥(i zhn)病人研究隊列中自1973年至1995年共發(fā)生癌癥(i zhn)病人533例,有何杰金病、磷狀細胞皮膚癌、非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等。第6

18、1頁/共75頁第六十一頁，共76頁。 用匹配(ppi)的方法選擇對照每當(dāng)發(fā)生一個癌癥病人時,即從該隊列中選擇幾名同性別,年齡相差不超過兩歲的未發(fā)生癌癥的銀屑病病人作為對照。 資料分析病例組與對照組確定后,分別抽出兩組有關(guān)資料進行分析。第62頁/共75頁第六十二頁，共76頁。 率 累積發(fā)病率=533/5687=9.37% 發(fā)病密度=593/77578人年萬人年 總的標化癌癥發(fā)病比 磷狀細胞皮膚癌的 喉癌的 非何杰金淋巴瘤的 何杰病的 SIR=研究(ynji)隊列的實際發(fā)病人數(shù)/研究(ynji)隊列的總?cè)藬?shù)全人群發(fā)病率第63頁/共75頁第六十三頁，共76頁。 癌癥與銀屑病的治療之間的關(guān)系分析 用P

19、UVA療法治療銀屑病對發(fā)生(fshng)磷狀細胞皮膚癌的OR值為。 用阿維A酯與阿維A治療銀屑病時發(fā)生(fshng)磷狀細胞皮膚癌的OR為。 結(jié)論銀屑病病人的癌癥發(fā)生(fshng)率高于一般人群(總SIR為1.3,P0.05),銀屑病的某些治療與癌癥的發(fā)生(fshng)有關(guān)。第64頁/共75頁第六十四頁，共76頁。二、病例(bngl)交叉設(shè)計 日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會伴隨某些結(jié)果的發(fā)生。 究竟(jijng)是這些突發(fā)事件導(dǎo)致了結(jié)果的發(fā)生,還是僅僅由于機會所致? 為了闡明這種關(guān)系的性質(zhì),1991年美國Maclure提出了病例交叉設(shè)計(casecross over design)。 這項新

20、的流行病學(xué)設(shè)計既可以闡明上述問題,也可用于研究短暫暴露對罕見急性疾病發(fā)生的作用。第65頁/共75頁第六十五頁，共76頁。1.概述(i sh) (1)基本思想: 比較相同研究對象在急性事件發(fā)生前一段時間的暴露情況與未發(fā)生事件的某段時間內(nèi)的暴露情況。 如果暴露與少見的事件(或疾病)有關(guān),那么剛好在事件發(fā)生前一段時間內(nèi)的暴露頻率(pnl)應(yīng)該高于更早時間內(nèi)的暴露頻率(pnl)。 例如,據(jù)報道某種藥物可以引發(fā)猝死,如果該報道正確,則應(yīng)該可以觀察到服用此藥物后一段時間內(nèi)猝死增多,或者說在猝死前幾天或幾周內(nèi)應(yīng)有服藥增多的報道。第66頁/共75頁第六十六頁，共76頁。 病例交叉設(shè)計的研究對象包含病例和對照兩

21、個部分,但兩部分的信息均來自于同一個體。 “病例部分”被定義為危險期,該期是疾病或事件發(fā)生前的一段時間; “對照部分”為對照期,該期是指危險期外特定(tdng)的一段時間。 研究就是對個體危險期和對照期內(nèi)的暴露信息(如服藥、運動等)進行比較。第67頁/共75頁第六十七頁，共76頁。 暴露的效應(yīng)期：它是指因為暴露導(dǎo)致事件發(fā)生改變的時間(shjin)。 如果暴露的效應(yīng)存在延遲或滯留現(xiàn)象,那么效應(yīng)期并不正好等于暴露期,而是事件發(fā)生前最小延遲時間(shjin)與最大滯留時間(shjin)之差。 每一次暴露與之相應(yīng)都有一段效應(yīng)期。 例如,如果某種藥物的作用持續(xù)30,則每次服藥后30將被視為效應(yīng)期,在這3

22、0內(nèi)每個人都有更高的風(fēng)險。第68頁/共75頁第六十八頁，共76頁。 危險期的長度應(yīng)與暴露的效應(yīng)期長度相等,其長短可根據(jù)研究者過去的經(jīng)驗進行推斷。 危險期長短的估計非常(fichng)重要,因為相對危險度()的估計值直接取決于效應(yīng)期的持續(xù)時間(即危險期長短)。 如果過長估計了危險期,許多假暴露變成了暴露因子; 如果過短估計了該期,一些真實的暴露就會被排除在外。 無論哪種情況發(fā)生,都會導(dǎo)致錯分,從而降低事件與暴露的關(guān)聯(lián)程度,使事件與暴露的關(guān)聯(lián)不能得到正確評價。第69頁/共75頁第六十九頁，共76頁。三 病例時間(shjin)對照研究 病例交叉( jioch)設(shè)計僅適用于短暫效應(yīng)的研究 因為信息完全

23、來源于病例,如果將該設(shè)計擴展至研究慢性暴露,值可能會受到影響。 病例交叉( jioch)設(shè)計，另設(shè)一組對照,對照組中每個研究對象也觀測兩次,則可以消除該影響。這種在病例交叉( jioch)設(shè)計中結(jié)合傳統(tǒng)病例對照研究設(shè)計即為病例 時間 對照設(shè)計(case time control design )。第70頁/共75頁第七十頁，共76頁。四、病例隊列(duli)研究 選取一個隊列人群 從隊列中隨機抽取一個隨機樣本(yngbn)作為對照組，例如一個20的樣本(yngbn) 隨訪，可以是一種結(jié)局，或多種疾病結(jié)局 隊列人群中發(fā)生的病例為病例組 對照組發(fā)生的病例既作為病例又當(dāng)作對照第71頁/共75頁第七十一頁，共76頁。五、單純