改善難溶性藥物口服固體制劑溶出度生物利用度的新技術(shù)PPT精品文檔

1、Enabling Technologies to Improve Oral Bioavailability of Poorly Soluble Compounds改善難溶性藥物口服固體制劑溶出度改善難溶性藥物口服固體制劑溶出度/生物利用度的新生物利用度的新技術(shù)技術(shù)朱海健朱海健 博士博士December 5, 2015December 5, 2015GuangzhouGuangzhou1Outline 改善難溶性藥物口服固體制劑溶出度/生物利用度的新技術(shù)p納米技術(shù)納米技術(shù)p藥物共晶藥物共晶p固體分散體 總結(jié)2 NCEs的的發(fā)展趨勢(shì)發(fā)展趨勢(shì) 隨著組合化學(xué)和體內(nèi)受體理論的建立，新化學(xué)實(shí)體 （NCE）

2、包括以下特點(diǎn)：p高親脂性p低滲透性p高晶格能且溶解度低的化合物pLipinski（里賓斯基）五規(guī)則變得過(guò)時(shí)了規(guī)則變得過(guò)時(shí)了3BCS）大部分 NCEs 屬于 BCS 2類 (70%) or BCS 4類BCS 1類 （8%)高溶解度高滲透性BCS 2類 (72%)低溶解度高滲透性BCS 3類 (9%)高溶解度低滲透性BCS 4類 (11%)低溶解度低滲透性GL Amidon et al, Pharm Res 1995, 12(3), 4134What is 合適的溶解度？合適的溶解度？CA Lipinski, J Pharmacol Toxicol Meth, 2000, 44, 2355改善藥

3、物溶解度的技術(shù)改善藥物溶解度的技術(shù)GL Amidon et al, Pharm Res 1995, 12(3), 413 物理方法物理方法l微粉化l納米化l固體形式 鹽/多晶型/共晶共晶l增溶劑 pH調(diào)節(jié)劑/助溶劑 絡(luò)合物 自微乳化釋藥系統(tǒng)p無(wú)定形固體分散體 化學(xué)方法化學(xué)方法l溶解度更好的前體藥物l新化學(xué)結(jié)構(gòu)67增溶策略增溶策略Buffer/SurfactantAdditionMICRONIZATIONNANO-SIZINGMOLECULAR SIZE LEVEL(Solid Dispersions/Solutions, SEDDS, Microemulsions)COCRYSTALpH Co

4、ntrol/ WettingMilling 1-100umMilling 250nmSolid Solution, Poly/Amorph/Co-crystalSolutionsTraditionalProcesses/Dosage FormsAIR JET MILLWET/SUSPENSION/COLLOID MILLSPRAY-DRIER(solvent capable)HOT-MELTEXTRUDERHOMOGENIZERMini-WET GRANULATORLIQUID FILL ENCAPSULATORPackagingTablets/Capsules/Liquid Bottle f

5、illPOWDER IN BOTTLE DISPENSER納米化藥物納米載藥系統(tǒng)在BCS 類（低溶解度、高通透性）和類（低溶解度、低通透性）藥物中的應(yīng)用受到國(guó)際研究機(jī)構(gòu)和制藥公司的青睞；納米藥物用于：p解決難溶性藥物的溶解度；p提高藥物生物利用度；p降低臨床藥物的毒副作用；p提高藥效等特性；高效低毒副作用的納米載藥技術(shù)的重大應(yīng)用突破為解決目前臨床腫瘤化療中存在的重大共性問(wèn)題，即低療效和高毒性，提供一條有效解決途徑。納米載體在靶向給藥、藥物緩控釋、提高難溶性藥物與多肽藥物的生物利用度、降低藥物毒副作用等方面顯示出良好的應(yīng)用前景，得到廣泛關(guān)注和重點(diǎn)研究。8納米化藥物 on the Market納米

6、結(jié)晶制備技術(shù)納米結(jié)晶制備技術(shù)公司公司產(chǎn)品產(chǎn)品Dissocubes（水相介質(zhì)中高壓均質(zhì)技術(shù)）SkyePharmaBusulfan（白消安，抗腫瘤藥）Nanopure（非水介質(zhì)中高壓均質(zhì)技術(shù)）PharmaSolNanocrystal（介質(zhì)碾磨技術(shù)）Elan NanosystemsXeplion（棕櫚酸帕利培酮，精神分裂癥）Rapamune（西羅莫司，免疫抑制劑）Emend（阿瑞匹坦，止吐藥）TriCor（非諾貝特，降血脂藥）Megace ES（乙酸甲地孕酮，口服避孕藥）Nanomorph（水相介質(zhì)中高壓均質(zhì)技術(shù)）Soligs/AbbottNanoedge（沉淀法聯(lián)用高壓均質(zhì)技術(shù)）BaxterHyd

7、rosol（介質(zhì)碾磨技術(shù)）NovartisFocalin（鹽酸哌甲酯，治療多動(dòng)癥）910Xeplion（棕櫚酸帕利培酮長(zhǎng)效注射劑）：（棕櫚酸帕利培酮長(zhǎng)效注射劑）：p用于治療精神分裂癥；p2011年獲批上市，首個(gè)使用NanoCrystal技術(shù)的藥物；p一個(gè)月給藥一次，肌肉注射給藥；p可快速達(dá)到血藥濃度。1112p將藥物粉末分散在表面活性劑的水溶液中，通過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)，形成納米混懸液。p高壓均質(zhì)機(jī)的空穴力足夠?qū)⑺幬飶奈⒘７鬯闉榧{米粒。p藥物的微粒大小取決于藥物分子硬度、均質(zhì)壓力及均質(zhì)過(guò)程的循環(huán)次數(shù)。BUSULFEX （ busulfan，白消安，抗腫瘤藥）白消安，抗腫瘤藥）13納米顆粒作為藥物載體，

8、將化療藥物直接傳遞到腫瘤組織，同時(shí)避開健康組織。與傳統(tǒng)的化學(xué)療法相比，納米技術(shù)具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：p防止藥物在到達(dá)腫瘤之前被降解；p促進(jìn)腫瘤組織和癌細(xì)胞對(duì)藥物的吸收；p更好地控制藥物達(dá)到組織的時(shí)間和分布，從而簡(jiǎn)化藥物療效的評(píng)估；p防止藥物與正常細(xì)胞相互作用，從而避免副作用。143、聚合物載體藥物：、聚合物載體藥物：Genexol-PM （Methoxy-PEG-poly（D,L-lactide）：用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌；1、Abraxane （nab-paclitaxel白蛋白紫杉醇）：白蛋白紫杉醇）：用于治療乳腺癌、胰腺癌、肺癌，2005年上市2、脂質(zhì)體載體藥物：、脂質(zhì)體載體藥物：Doxil /

9、Mypcet（liposomal-PEG-doxorubicin，脂質(zhì)體阿霉素）：用于治療卡波氏肉瘤、乳腺癌、卵巢癌；DaunoXome （liposomal daunorubicin）：用于治療卡波氏肉瘤；1516藥物共晶技術(shù)藥物共晶技術(shù)藥物共晶：藥物共晶：是指藥物活性成分API與一種或多種分子在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體。p e.g.卡馬西平-煙酰胺共共晶。p 一種或幾種成分可以是兩性離子。p共晶可能是溶劑化物或水合物：e.g.茶堿-水檸檬酸。p共晶組分中可能包含一種鹽的兩個(gè)成分：e.g. 鹽酸氟西汀-琥珀酸共晶。1718藥物共晶中常見(jiàn)的氫鍵類型藥物共晶中常見(jiàn)的氫鍵類型Sup

10、ermolecular Synthon超分子自組裝IntermolecularInteraction分子間作用力BalanceThermodynamics熱力學(xué)Dynamics動(dòng)力學(xué) Molecular Identification分子識(shí)別Hydrogen bond 氫鍵Halogen bond 鹵鍵- interactionVan der Waals force范德華力19藥物共晶可改善API的物理化學(xué)性質(zhì)而不形成或破壞共價(jià)鍵，所以藥物共晶對(duì)于制藥工業(yè)具有極大的應(yīng)用價(jià)值。共結(jié)晶對(duì)API內(nèi)在性質(zhì)的影響pdissolution rate and solubility（溶出和溶解性）pchemic

11、al and physical stability（穩(wěn)定性）phygroscopicity（吸濕性）pdensity （密度）pmelting point （熔點(diǎn)）pcolor（顏色）pparticle shape (thermodynamic)（顆粒形狀（熱力學(xué)）20紫檀芪:多種漿果中的營(yíng)養(yǎng)成分。不溶于水藥理學(xué)： 細(xì)胞毒性抗癌物質(zhì) 大鼠體內(nèi)血糖降低 倉(cāng)鼠體內(nèi)LDL/HDL比例降低分子量256g/mol1:1 pterostilbene:caffeine cocrystal21McNamara et al Pharm. Res. 2006, 23, 188822呋喃妥因在水介質(zhì)中轉(zhuǎn)化為水合結(jié)晶

12、呋喃妥因與4-羥基苯甲酸的共晶可防止水合物的形成和提高光穩(wěn)定性V.R. Vangala et al, CrystEngComm 2011, 13, 759-76223API的鹽酸鹽化學(xué)穩(wěn)定性較低。通過(guò)共結(jié)晶篩選獲得4種共晶 3種分別于乙醇酸，丙二酸和馬尿酸的無(wú)水1:1共晶 1種與哌嗪的1:1溶劑化物共晶加速穩(wěn)定性試驗(yàn)證實(shí)共晶比鹽酸鹽有更好的化學(xué)穩(wěn)定性。MaterialsT zero60 Cambient RH2 weeks60 C75% RH2 weeksAPI HCl salt99.7%HCl A94.6%HCl A93.6%HCl AAPI-malonic acidcocrystal99.

13、4%API-malonic A99.1%API-malonic A99.0%API-malonic A2425Cocrystals can be polymorphic e.g. carbamazepine-saccharin: example of synthon polymorphism 共晶可以是多晶形的。 e.g. 如卡馬西平-糖精共晶：共晶多態(tài)性。Matzger, A. J. et al. Cryst. Growth Des. 2008, 8, 14-16共晶的共晶的多晶多晶形形26API分子具有多種官能團(tuán)和其復(fù)雜性，使得藥物共晶的形成常面臨挑戰(zhàn)。分子具有多種官能團(tuán)和其復(fù)雜性，使得藥

14、物共晶的形成常面臨挑戰(zhàn)。共結(jié)晶是一個(gè)復(fù)雜的分子識(shí)別過(guò)程，可受包括幾何形狀，官能團(tuán)位置和空間共結(jié)晶是一個(gè)復(fù)雜的分子識(shí)別過(guò)程，可受包括幾何形狀，官能團(tuán)位置和空間位阻等多種因素的影響。位阻等多種因素的影響。了解共晶結(jié)構(gòu)和形成的影響因素對(duì)于共晶的設(shè)計(jì)是必要的了解共晶結(jié)構(gòu)和形成的影響因素對(duì)于共晶的設(shè)計(jì)是必要的。研究研究包包括：括：Two model compounds:卡馬西卡馬西平平; ;吡拉西坦吡拉西坦 Alkyl Chain Length 烷基鏈長(zhǎng)烷基鏈長(zhǎng) Functional Groups 官能團(tuán)官能團(tuán) Position Isomerism 位置異位置異構(gòu)構(gòu)藥物共晶形成和物理化學(xué)性質(zhì)研究藥物共晶

15、形成和物理化學(xué)性質(zhì)研究27CarbamazepineStructure of API and Cocrystal formersAPIAPI和共晶形成物的結(jié)構(gòu)和共晶形成物的結(jié)構(gòu) All six dicarboxylic acids could form co-crystal with carbamazepine 所有六種二元羧酸均可與卡馬西平形成共晶乙二酸乙二酸卡馬西平卡馬西平丙二酸丙二酸丁丁二酸二酸戊二酸戊二酸乙二酸乙二酸庚二酸庚二酸烷基鏈長(zhǎng)的影烷基鏈長(zhǎng)的影響響共晶共晶研研究（卡馬西平）究（卡馬西平）卡馬西平卡馬西平共晶共晶Carbamazepine乙二酸乙二酸卡馬西平卡馬西平丙二酸丙二酸丁

16、丁二酸二酸戊二酸戊二酸乙二酸乙二酸庚二酸庚二酸2829 Only oxalic acid and glutaric acid could form co-crystal with piracetam. 僅乙二酸和戊二酸可與吡拉西坦形成共晶 Piracetam-glutaric acid cocrystal is a hemihydrate. 吡拉西坦-戊二酸共晶是一個(gè)半水合物 Piracetam-oxalic acid cocrystal is anhydrous. 吡拉西坦-乙二酸共晶是一個(gè)無(wú)水合物Structure of API and Cocrystal formers API API和

17、共晶形成物的結(jié)構(gòu)和共晶形成物的結(jié)構(gòu)Piracetam2,3-DHBA2,4-DHBA2,5- DHBA2,6-DHBA3,4-DHBA3,5-DHBAPiracetam（吡拉西坦）（吡拉西坦）Oxalic acid乙二酸乙二酸Malonic acid丙二酸丙二酸Succinic acid丁丁二酸二酸Glutaric acid戊二酸戊二酸Adipic acid乙二酸乙二酸Pimelic acid庚二酸庚二酸烷基鏈長(zhǎng)的影響研究（吡拉西坦）烷基鏈長(zhǎng)的影響研究（吡拉西坦）30Structure of API and Cocrystal formersAPIAPI和共晶形成物的結(jié)構(gòu)和共晶形成物的結(jié)構(gòu) G

18、roup A: only malic acid and tartaric acid form co-crystals with piracetam A組：僅蘋果酸和酒石酸與吡拉西坦形成共晶 Group B: glutaric acid and citric acid forms co-crystals with piracetam B組：僅谷氨酸和檸檬酸與吡拉西坦形成共晶Piracetam（吡拉西坦）（吡拉西坦）Fumaric acid富馬酸富馬酸Malic acid蘋果酸蘋果酸Tartaric acid酒石酸酒石酸Group AGroup BCitric acid 檸檬酸檸檬酸Glutami

19、c acid谷氨酸谷氨酸Glutaric acid戊二酸戊二酸官能團(tuán)的影響研究（吡拉西坦）官能團(tuán)的影響研究（吡拉西坦）31Structure of API and Cocrystal formersAPIAPI和共晶形成物的結(jié)構(gòu)和共晶形成物的結(jié)構(gòu) All co-crystal formers formed co-crystal with piracetam except 2,6-DHBA. 除了2,6-二羥基苯甲酸之外，其他5種二羥基苯甲酸均可與吡拉西坦形成共晶。 Zhu et al. J. Pharm. Sci. 2010, vol 99, 246-254位置異構(gòu)的影響研究（吡拉西坦）位置異

20、構(gòu)的影響研究（吡拉西坦）32PXRD Patterns of Resulting Co-crystals共晶的粉末共晶的粉末X X射線衍射圖譜射線衍射圖譜 (A) piracetam-2,3-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-2,3-二羥基苯甲酸(B) piracetam-2,4-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-2,4-二羥基苯甲酸(C) piracetam-2,5-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-2,5-二羥基苯甲酸(D) piracetam-3,4-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-3,4-二羥基苯甲酸(E

21、 ) piracetam-3,5-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-3,5-二羥基苯甲酸位置異構(gòu)的影響研究（吡拉西坦）位置異構(gòu)的影響研究（吡拉西坦）33Crystallographic Data of Co-Crystals共晶的晶體數(shù)據(jù)共晶的晶體數(shù)據(jù) P_23DHBA belongs to orthorhombic system while P_24DHBA, P_25DHBA, P_34DHBA, P_35DHBA are monoclinic. P_24DHBA and P_25DHBA belong to C2/c space group while P_34-DHBA and P_35DHBA are in