小分子靶向治療藥物簡介

1、化學(xué)抗腫瘤藥物經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，已經(jīng)進(jìn)入靶向治療藥物時(shí)代。小 分子靶向藥物在臨床上的應(yīng)用日益增多，在一些腫瘤類別中已經(jīng)進(jìn)入一線用藥 地位，比如腎癌、慢粒白、多發(fā)性骨髓瘤等。本文對小分子靶向治療藥物做一 綜述。小分子靶向治療藥物簡介一、受體酪氨酸激酶抑制劑作為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的酪氨酸激酶有兩類， 一類是受體酪氨酸激酶（RTKs）， 另一類是非受體酪氨酸激酶（n rRTKs）。如圖2,作為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的RTKs是一種生長因子受體，其本質(zhì)為跨膜 蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)與生長因子結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有激酶活性。當(dāng)RTKs與生長因子結(jié)合后，胞內(nèi)的激酶活性被激活，繼而使底物蛋白的酪氨酸殘基磷 酸化，被磷酸

2、化的蛋白質(zhì)再引發(fā)多種信號(hào)通路的瀑布效應(yīng)，并進(jìn)一步引發(fā)基因 轉(zhuǎn)錄，達(dá)到調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生長與分化的作用。圖2受體酪氨酸激酶（RTKs ）的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑按照其結(jié)合的生長因子的不同，又可以將RTKs分為多種類型，主要包括表 皮生長因子受體家族、血小板衍生因子受體家族、成纖維細(xì)胞生長因子受體家 族、胰島素樣生長因子受體家族、血管內(nèi)皮生長因子受體家族。受體酪氨酸激酶抑制劑：小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。 當(dāng)TKI進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，與RTKs在胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻斷受體下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用。從作用機(jī)制上看

3、，受體酪氨酸激酶抑制劑作用于信號(hào)傳導(dǎo)途徑的最上游， 同時(shí)阻斷多條通路，具有治療范圍廣、療效高的優(yōu)點(diǎn)。目前上市的受體酪氨酸激酶抑制劑有兩代。第一代為單靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼表已上市的酪氨酸激酶抑制劑分類品名靶點(diǎn)作用特點(diǎn)單靶占八、伊馬替尼Abl-Bcr（非受體酪氨酸激酶）單靶點(diǎn)，出現(xiàn)了耐藥性問題。達(dá)沙替尼和 尼洛替尼可以克服伊馬替尼耐藥吉非替尼EGFR厄洛替尼EGFR多靶占八、索拉非尼VEGFR-2,3， PDGFR，Raf，F(xiàn)lt-3多靶點(diǎn)，既抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，又抑制 了腫瘤血管的形成。達(dá)沙替尼PDGFR， Bcr-Abl， Src， c-kit舒尼替尼VEGFR，PDGF

4、R，F(xiàn)lt-3， c-kit拉帕替尼EGFR，HER2尼洛替尼PDGFR，Bcr-Abl，c-kit帕唑帕尼VEGFR-1,2,3， PDGFR- a , 3， c-kit凡德他尼EGFR、VEGFR、Ret注：EGFR :表皮生長因子受體，屬 HER家族；VEGFR :血管內(nèi)皮生長因子；PDGFR :血小板衍生因子；HER2 : HER家族的一種受體；Abl-Bcr :種非受體酪氨酸激酶；Raf:酪氨酸激酶的下游信號(hào)通路中的一種蛋白；Flt-3 :Src： 一種非受體酪氨酸激酶；c-kit:Ret：膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的受體吉非替尼為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，主要用于非小細(xì)胞肺癌，對酪氨

5、酸 激酶基因編碼區(qū)突變型腫瘤的有效率高達(dá)80%以上。厄洛替尼為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，該藥對非小細(xì)胞肺癌復(fù)治患者的有效率為10%左右。酪氨酸激酶的研發(fā)仍然面臨著一些很關(guān)鍵的問題，一是耐藥性的出現(xiàn)，二 是腫瘤通常有一條以上的激酶通路被激活，信號(hào)通路存在交叉和代償。因此， 研究人員開發(fā)出第二代酪氨酸激酶抑制劑，包括：凡德他尼、達(dá)沙替尼、舒尼 替尼、拉帕替尼、達(dá)沙替尼和尼洛替尼，它們對伊馬替尼耐藥的白血病有一定 的治療效果。二、非受體酪氨酸激酶抑制劑和RTKs不同，nrRTKs不與配體結(jié)合，但是當(dāng)其他受體與配體結(jié)合后，nrRTKs將被激活，后者再激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)類似RTKs的反應(yīng)。nr

6、RTKs能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展。與細(xì)胞生存和增 殖相關(guān)的nrPTK有Src家族，如Src、Abl、Lck 等,以及其他酪氨酸激酶，如JAK、 FAK 和 Ack 等。圖3非受體酪氨酸激酶（nrRTKs ）的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑首個(gè)上市的小分子酪氨酸激酶抑制劑一一伊馬替尼，為Abl-Bcr蛋白激酶抑制劑，主要用于慢性粒細(xì)胞白血病。其他多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑也可以作 用于由非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如達(dá)沙替尼除作用于 PDGFR外，也作用于Bcr-Abl和Src。尼洛替尼除作用于 PDGFR外，也作用于 Bcr-Abl （參表）。三、Ras-Raf-M

7、EK-MAPK信號(hào)通路阻滯劑如圖2、3所示，酪氨酸激酶的激活將引發(fā)下游信號(hào)通路的啟動(dòng)。其中 Ras/MAPK通路是研究最多的一種，除此之外還有 PI3K等通路。Ras/MAPK通路是調(diào)控細(xì)胞增殖和細(xì)胞生存過程的信號(hào)通路，可以由EGF、PDGF和IGF-1等多種細(xì)胞外生長因子激活。受體酪氨酸激酶激活后，將依次激 活Ras、Raf、MEK和MAPKs，活化的MAPKs進(jìn)入細(xì)胞核，通過磷酸化作用激 活轉(zhuǎn)錄因子，從而干擾細(xì)胞周期和細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程。MAPKs還能誘導(dǎo)蛋白及基質(zhì)降解，促進(jìn)細(xì)胞遷移，維持腫瘤生長。上游信號(hào)酪氨酸激酶激活其他通路其他通路前成熟的Ras蛋白R(shí)as激活的Ras激活的Raf激活的激活的

8、MEKMAPKMEK抑制劑細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn) 錄因子激活法尼酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Raf激酶抑制劑p38 MAPK抑制劑為酪氨酸激酶下游的一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖 4 Ras-Raf-MEK-MAPK 信號(hào)通路法尼酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Ras蛋白必須經(jīng)過 法尼基轉(zhuǎn)移酶”法尼基化后才能成長為成熟蛋白，參與 Ras-Raf-MEK-MAPK信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化。故，抑制 法尼基 轉(zhuǎn)移酶”可以抑制Ras蛋白的法尼基化，阻斷癌細(xì)胞的增殖。目前上市的法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑只有arglabin，其為一種從多花蒿植物中提取的倍半萜烯內(nèi)酯，已在薩哈特斯坦和前蘇聯(lián)上市，目前正準(zhǔn)備在美國等ClArglabinIon afarn

9、ibtipifarnib其他國家上市。處于川期臨床的法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑有tipifarnib ，處于U 期臨床的有IonafarnibRaf 激酶抑制劑目前上市的 Raf 抑制劑只有索拉非尼。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑， 可以同時(shí)抑制 VEGFR-2,3 , PDGFR, Raf 和 Flt-3。MEK 抑制劑MEK抑制劑目前沒有上市，trametinib處于川期臨床階段。p38 MAPK 抑制劑沒有上市四、mTOR 激酶抑制劑mTOR是 一種絲/蘇氨酸激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和增殖過程中起重要作用。 mTOR直接或間接調(diào)節(jié)翻譯其實(shí)、肌動(dòng)蛋白構(gòu)建、t-RNA的合成、核蛋白體的形 成及其他許

10、多關(guān)鍵細(xì)胞的功能維持，包括蛋白質(zhì)降解和轉(zhuǎn)錄、抑制mTO是通過阻止細(xì)胞從G1期到S期。mTOF激酶抑制劑尚未在中國上市用于抗腫瘤。西羅莫司在中國上市用于治 療排異反應(yīng)，國內(nèi)有 5 家企業(yè)生產(chǎn)，其用于治療非小細(xì)胞肺癌處于臨床 2 期試 驗(yàn)。依維莫司最早于 2004年在德國上市， 2009年在美國上市，尚未在中國上市。、其他信號(hào)傳導(dǎo)途徑阻斷劑五、組蛋白脫乙?；敢种苿?HDACIs）除基因序列外，還有一些因素也參與決定基因的表達(dá)與否，并可穩(wěn)定遺傳給子代細(xì)胞。這些因素稱為“表觀遺傳密碼”，包括DNA勺后天性修飾（如甲基 化修飾）和組蛋白的各種修飾（如乙酰化修飾）等。核心組蛋白尾部發(fā)生的翻譯后修飾可以

11、影響組蛋白與DNA的親和性，而改變?nèi)旧|(zhì)的狀態(tài)，也可以影響轉(zhuǎn)錄因子與DNA序列的結(jié)合。腫瘤細(xì)胞主要表現(xiàn)為低乙?；癄顟B(tài)，組蛋白去乙酰化酶活性異常，組蛋白過度去乙?；?，從而引 起抑癌基因表達(dá)抑制、癌基因激活或過度表達(dá)。組蛋白脫乙?；敢种苿℉DACIS抑制組蛋白的去乙?；?，增強(qiáng)抑癌基因的表達(dá)和抑制癌基因的表達(dá)。與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比，HDACIs有兩個(gè)治療優(yōu)勢：可以直接作用于基因 的異常表達(dá)這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而抑制和糾正腫瘤細(xì)胞的增殖過度、逃逸凋亡、分化能力下降，這將有別于傳統(tǒng)抗腫瘤藥物僅針對細(xì)胞增殖過度單一表型，對因基因表達(dá)異常所致的其他表型作用較弱的缺點(diǎn)?？梢葬槍颊呋熤谐Ｒ?的耐藥問題， H

12、DACIs 不僅可以增加抗腫瘤藥物種類的選擇性，還可以與不同作 用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用，有利于避免耐藥的發(fā)生，提高患者的生產(chǎn)率。組蛋白脫乙酰基酶抑制劑用于抗癌大多處于臨床前研究，僅 romidepsin 和 伏立諾他兩個(gè)品種上市。另外，有14個(gè)化合物進(jìn)入2期臨床：ACY-1215、resminostat、 DAC-60 、AR-42 、chidamide 、SB-939 、panobinostat 、abexinostat 、vorinostat 、belinostat 、entinostat 、 mocetinostat、 givinostat 、 romidepsin。Romidepsin

13、于 2009年在美國上市，用于治療 T 細(xì)胞淋巴瘤，其他適應(yīng)癥， 如乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和腎癌，處 于U期臨床研究。我國尚無 Romidepsin的注冊申報(bào)信息。伏立諾他 于年在上市，用于治療。尚未在我國上市，目前有家申報(bào)。Romidepsin 和伏立諾他的具體申報(bào)信息見附錄，專利信息見附錄 ,五、泛素 - 蛋白酶體抑制劑 腫瘤是一類漸進(jìn)性細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制破壞的疾病。 細(xì)胞周期的正常運(yùn)行依賴于正負(fù)調(diào)控機(jī)制的平衡，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK是細(xì)胞周期運(yùn)行的動(dòng) 力，它的活性受細(xì)胞周期蛋白 （ cycli n ）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 （CDKI） 的

14、調(diào)控。當(dāng)cyclin與CDK吉合時(shí)，細(xì)胞周期開始運(yùn)行，而CDKI是細(xì)胞周期的負(fù) 調(diào)控機(jī)制， 對細(xì)胞周期運(yùn)行起抑制作用。 故上述調(diào)控因子的消失和出現(xiàn)的平衡維 持著正常的細(xì)胞周期。在腫瘤細(xì)胞中， 正調(diào)控機(jī)制往往被上調(diào)， 而負(fù)調(diào)控機(jī)制被下調(diào)。 可以理解為 CDKI 被過多的降解了，故細(xì)胞不斷的分裂生長。在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞周期調(diào)控蛋白 的降解工作由“泛素蛋白酶體”負(fù)責(zé)。如下圖示，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)有待降解時(shí)，它 首先被泛素標(biāo)記，被泛素標(biāo)記的蛋白再被26S蛋白酶體識(shí)別并予以降解，泛素被 釋放出來再次參與循環(huán)。硼替佐米可逆性地抑制26S蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性，防止靶蛋白的分解, 調(diào)整細(xì)胞周期正負(fù)調(diào)控機(jī)制之間的關(guān)系，引

15、起細(xì)胞凋亡。硼替佐米于2003年在美國上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和外套細(xì)胞淋 巴瘤。2005年進(jìn)口到我國。六、血管生成抑制劑血管生成是實(shí)體腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移的必要條件，血管生成能夠?yàn)槟[瘤細(xì) 胞提供更多的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，阻止腫瘤血管網(wǎng)的形成能夠使腫瘤變小， 并阻止 腫瘤的轉(zhuǎn)移。盡管抗血管治療在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、預(yù)防轉(zhuǎn)移形成中具有重要作用，但該療法 只能延緩腫瘤的生長，難以徹底消滅腫瘤細(xì)胞，對體積較大的腫瘤治療效果并不 樂觀。此外，該療法在臨床試驗(yàn)中仍存在一定的問題 ：（1）有形成血栓、出血、 生殖功能障礙、傷口愈合延遲等多種毒副作用；（2）最佳用藥時(shí)間和劑量的確定；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中療效顯著，但在臨

16、床試驗(yàn)中效果不佳。如何解決這些問題已經(jīng) 成為當(dāng)前抗血管生成藥物研究工作的重點(diǎn)，有待于進(jìn)一步探討研究。小分子靶向藥物臨床使用現(xiàn)狀：從抗腫瘤用藥指南來看，傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物仍然為主流用藥，小分子靶向治 療藥物主要集中在腎癌、多發(fā)性骨髓瘤及血液瘤，在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃 癌中也有應(yīng)用，內(nèi)分泌治療主要集中在乳腺癌、卵巢癌、子宮腫瘤、前列腺癌。2011年NCCNt薦的一線抗腫瘤藥物適應(yīng)癥推薦藥物備注乳腺癌內(nèi)分泌治療他莫西芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來 曲唑、依西美坦、氟維司群、醋酸甲 地孕酮、甲羥孕酮小分子靶向藥物一一拉帕替尼作為聯(lián)合用藥的一線藥物選擇化療方案單藥：多西他賽、紫杉醇、長春瑞濱、多柔 比星、

17、表柔比星、卡培他濱、吉西他 濱聯(lián)合用藥：除上述單藥外，還包括環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、氟尿嘧啶、卡鉑靶向曲妥珠單抗、拉帕替尼宮頸癌化療單藥：順鉑（首選）、卡鉑、紫杉醇未見有小分子靶向治療藥物進(jìn)入 推薦用藥聯(lián)合用藥：除上述單藥外，還包括托泊替康、吉西他濱結(jié)腸癌化療奧沙利鉑、氟尿嘧啶、卡培他濱、伊 立替康未見有小分子靶向治療藥物進(jìn)入 推薦用藥。靶向治療藥物以單抗為 主靶向貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗直腸癌化療絲裂霉素、氟尿嘧啶、順鉑胃癌化療聯(lián)合用藥：順鉑、氟尿嘧啶、多西他賽、卡培他 濱、奧沙利鉑、伊立替康、紫杉醇厄洛替尼作為替代方案，可以與其 他藥物聯(lián)合用于胃癌。靶向治療藥 物以單抗為主靶向曲妥珠單

18、抗腎癌化療聯(lián)合用藥：吉西他濱、多柔比星酪氨酸激酶抑制劑已廣泛地用于 腎癌一、二線治療靶向索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、厄洛替尼、替西羅莫司貝伐珠單抗多發(fā)性骨髓瘤化療聯(lián)合用藥：環(huán)磷酰胺、多柔比星、長 春新堿、苯達(dá)莫司汀、依托泊苷、順 鉑小分子藥物硼替佐米、來那度胺、 沙利度胺已作為聯(lián)合用藥廣泛地 用于多發(fā)性骨髓瘤一二線靶向硼替佐米、來那度胺、沙利度胺非小細(xì)胞肺癌化療聯(lián)合用藥：順鉑、卡鉑、紫杉醇、多 西他賽、培美曲賽、長春瑞濱、吉西 他濱、伊立替康、依托泊苷、長春花 堿厄洛替尼、吉非替尼可以作為EGFR 突變陽性患者的一線用藥。 其他情 況下作為二、三線藥物靶向西妥昔單抗、貝伐珠單抗、厄洛替尼、 吉非替尼上皮性卵巢癌/ 輸卵管癌/ 原發(fā)性腹膜癌化療卡鉑、順鉑、多西他賽、依托泊苷、 吉西他濱、多柔比星、紫杉醇、托泊 替康未見小分子靶向治療藥物的運(yùn)用。 內(nèi)分泌治療，如阿那曲唑、來曲唑、 亮丙瑞林、他莫西芬、醋酸甲地孕 酮，用于二線治療靶向貝伐珠單抗胰腺癌化療氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱未見有靶向治療藥物用于胰腺癌淋巴間質(zhì)