6第六章細(xì)胞因子VIP

1、第六章第六章 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（cytokine）是由多種細(xì)胞，特別）是由多種細(xì)胞，特別是免疫細(xì)胞所產(chǎn)生、具有廣泛生物學(xué)活性的小分是免疫細(xì)胞所產(chǎn)生、具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白（分子量約子蛋白（分子量約880kd）。其在免疫細(xì)胞分化）。其在免疫細(xì)胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中均發(fā)揮發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中均發(fā)揮重要作用，并參與人體多種生理和病理過(guò)程的發(fā)重要作用，并參與人體多種生理和病理過(guò)程的發(fā)生和發(fā)展。生和發(fā)展。目前，已發(fā)現(xiàn)目前，已發(fā)現(xiàn)200余種人類細(xì)胞因子，余種人類細(xì)胞因子，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，新的細(xì)胞因子家族隨著人類基因組計(jì)劃的完成，新的

2、細(xì)胞因子家族及其成員還在不斷被發(fā)現(xiàn)。及其成員還在不斷被發(fā)現(xiàn)。第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞因子及其受體概述細(xì)胞因子及其受體概述 一、細(xì)胞因子的來(lái)源和分布一、細(xì)胞因子的來(lái)源和分布 體內(nèi)體內(nèi)多種免疫細(xì)胞多種免疫細(xì)胞（如（如t t細(xì)胞、細(xì)胞、b b細(xì)胞、單核細(xì)胞、單核/ /巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、nknk細(xì)胞等）和細(xì)胞等）和非免疫細(xì)胞非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）均可產(chǎn)生細(xì)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）均可產(chǎn)生細(xì)胞因子。此外，胞因子。此外，某些腫瘤細(xì)胞某些腫瘤細(xì)胞也可產(chǎn)生某些種類也可產(chǎn)生某些種類的細(xì)胞因子。的細(xì)胞因子。 一般情況下，一般情況下，免疫細(xì)胞是細(xì)胞因子的主要來(lái)源免疫細(xì)胞是

3、細(xì)胞因子的主要來(lái)源，尤其是激活的尤其是激活的淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞和和單核單核/ /巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生多種可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子。據(jù)此，細(xì)胞因子。據(jù)此，可根據(jù)細(xì)胞因子的來(lái)源將其分為可根據(jù)細(xì)胞因子的來(lái)源將其分為淋巴因子淋巴因子( (lymphokinelymphokine) )和和單核因子單核因子（monokinemonokine）。）。前者包括前者包括il-2il-2、il-4il-4、il-5il-5、ifnifn等；后者包括腫等；后者包括腫瘤壞死因子瘤壞死因子- - （tnf-tnf- ）、il-1il-1、il-6il-6、il-8il-8等。等。 多數(shù)細(xì)胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于組多數(shù)

4、細(xì)胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于組織間質(zhì)和體液中，但某些細(xì)胞因子（如織間質(zhì)和體液中，但某些細(xì)胞因子（如tnftnf等）可以等）可以跨膜分子形式表達(dá)于產(chǎn)生細(xì)胞的表面?？缒し肿有问奖磉_(dá)于產(chǎn)生細(xì)胞的表面。二、細(xì)胞因子的分類和命名二、細(xì)胞因子的分類和命名 細(xì)胞因子的種類繁多，功能各異。其分細(xì)胞因子的種類繁多，功能各異。其分類可按照細(xì)胞因子來(lái)源（見(jiàn)前）、作用的靶類可按照細(xì)胞因子來(lái)源（見(jiàn)前）、作用的靶細(xì)胞不同或按其主要生物學(xué)功能給予命名并細(xì)胞不同或按其主要生物學(xué)功能給予命名并進(jìn)行歸類。本文介紹后一種常見(jiàn)的分類。進(jìn)行歸類。本文介紹后一種常見(jiàn)的分類。（一）白細(xì)胞介素（一）白細(xì)胞介素（interleukini

5、nterleukin，ilil） 自上世紀(jì)自上世紀(jì)8080年代起，鑒于陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的多數(shù)細(xì)胞因子均年代起，鑒于陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的多數(shù)細(xì)胞因子均來(lái)源于白細(xì)胞，并參與白細(xì)胞間的信息交通來(lái)源于白細(xì)胞，并參與白細(xì)胞間的信息交通，故將它們統(tǒng)，故將它們統(tǒng)稱為白細(xì)胞（間）介素。目前已證實(shí)，白細(xì)胞以外的其他稱為白細(xì)胞（間）介素。目前已證實(shí)，白細(xì)胞以外的其他某些細(xì)胞也可產(chǎn)生某些細(xì)胞也可產(chǎn)生ilil，但仍沿用此命名。迄今已發(fā)現(xiàn)，但仍沿用此命名。迄今已發(fā)現(xiàn)3535種，種，參與免疫調(diào)節(jié)、造血、炎癥反應(yīng)等過(guò)程。參與免疫調(diào)節(jié)、造血、炎癥反應(yīng)等過(guò)程。（二）干擾素（二）干擾素（interferoninterferon，ifnifn） i

6、fn ifn具有干擾病毒復(fù)制的作用，故得名。現(xiàn)具有干擾病毒復(fù)制的作用，故得名。現(xiàn)已證實(shí)，干擾素具有十分廣泛的生物學(xué)活性，已證實(shí)，干擾素具有十分廣泛的生物學(xué)活性，在免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，也是在免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，也是主要的促炎細(xì)胞因子之一。主要的促炎細(xì)胞因子之一。 根據(jù)干擾素的來(lái)源、生物學(xué)性質(zhì)及活性，根據(jù)干擾素的來(lái)源、生物學(xué)性質(zhì)及活性，可將其分為可將其分為ifn-ifn- 、ifn-ifn- 和和ifn-ifn- 。 其中，其中，ifn-ifn- 主要由單核主要由單核/ /巨噬細(xì)胞（及巨噬細(xì)胞（及b b細(xì)胞、細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）產(chǎn)生，至少有成纖維細(xì)胞）產(chǎn)生，至少有1515

7、個(gè)成員；個(gè)成員；ifn-ifn- 主要由主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。二者又稱成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。二者又稱i i型干擾素型干擾素，主要的生物，主要的生物學(xué)活性是學(xué)活性是抑制病毒復(fù)制、抑制多種細(xì)胞增殖、參與抑制病毒復(fù)制、抑制多種細(xì)胞增殖、參與免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等。等。 ifn- ifn- 又稱又稱型干擾素型干擾素，主要由活化的，主要由活化的t t細(xì)胞細(xì)胞和和nknk細(xì)胞產(chǎn)生，其生物學(xué)活性為：細(xì)胞產(chǎn)生，其生物學(xué)活性為：抗病毒、抑制抗病毒、抑制細(xì)胞增殖、激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)多種細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞增殖、激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)多種細(xì)胞表達(dá)mhcmhc抗原、促進(jìn)抗原、促進(jìn)th1th1細(xì)胞分化、參與炎癥反應(yīng)等細(xì)胞分化

8、、參與炎癥反應(yīng)等。（三）腫瘤壞死因子（三）腫瘤壞死因子（tumor necrosis factortumor necrosis factor，tnftnf） 此因子由于其此因子由于其在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名。其家族成員約有而得名。其家族成員約有3030個(gè)。個(gè)。 其中其中tnf-tnf- 主要由單核主要由單核/ /巨噬細(xì)胞及其他多種細(xì)巨噬細(xì)胞及其他多種細(xì)胞產(chǎn)生，具有極為廣泛的生物學(xué)活性，例如：胞產(chǎn)生，具有極為廣泛的生物學(xué)活性，例如：參與參與免疫應(yīng)答、抗腫瘤、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與內(nèi)毒素休免疫應(yīng)答、抗腫瘤、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與內(nèi)毒素休克、引起惡液質(zhì)等克、引起惡液質(zhì)等

9、。 tnf-tnf- 又稱為淋巴毒素（又稱為淋巴毒素（limphotoxinlimphotoxin，ltlt），），主要由淋巴細(xì)胞、主要由淋巴細(xì)胞、nknk細(xì)胞等產(chǎn)生，其生物學(xué)活性與細(xì)胞等產(chǎn)生，其生物學(xué)活性與tnf-tnf- 類似。類似。（四）集落刺激因子（四）集落刺激因子（colony stimulating colony stimulating factorfactor，csfcsf） csfcsf是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細(xì)胞增殖、分化并形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞細(xì)胞增殖、分化并形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子因子，包括巨噬細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞csf

10、csf（m-csfm-csf）、粒細(xì)胞）、粒細(xì)胞csfcsf（g-csfg-csf）和巨噬細(xì)胞）和巨噬細(xì)胞/ /粒細(xì)胞粒細(xì)胞csfcsf（gm-csfgm-csf）等。）等。此外此外，il-3il-3可刺激多譜系細(xì)胞集落形成，又稱為可刺激多譜系細(xì)胞集落形成，又稱為multi-csfmulti-csf；干細(xì)胞因子（；干細(xì)胞因子（scfscf）可刺激干細(xì)胞分）可刺激干細(xì)胞分化為不同譜系血細(xì)胞；紅細(xì)胞生成素（化為不同譜系血細(xì)胞；紅細(xì)胞生成素（epoepo）可促）可促進(jìn)紅細(xì)胞增生、分化和成熟。上述因子也可視為進(jìn)紅細(xì)胞增生、分化和成熟。上述因子也可視為csfcsf家族成員。家族成員。 （五）生長(zhǎng)因子（五

11、）生長(zhǎng)因子（growth factorgrowth factor，gfgf） gfgf乃一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的乃一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞因子細(xì)胞因子，根據(jù)其功能和作用的靶細(xì)胞不同，分，根據(jù)其功能和作用的靶細(xì)胞不同，分別命名為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子別命名為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 （tgf-tgf- ）、神經(jīng)生長(zhǎng)因）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（子（ngfngf）、表皮生長(zhǎng)因子（）、表皮生長(zhǎng)因子（egfegf）、成纖維細(xì)胞）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（生長(zhǎng)因子（fgffgf）、血小板源生長(zhǎng)因子（）、血小板源生長(zhǎng)因子（pdgfpdgf）、）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vegfvegf）等。）等。

12、（六）趨化因子（六）趨化因子（chemokinechemokine） 趨化因子又稱趨化性細(xì)胞因子，是一類對(duì)趨化因子又稱趨化性細(xì)胞因子，是一類對(duì)不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族。趨不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族。趨化因子可由白細(xì)胞和某些組織細(xì)胞分泌，已發(fā)化因子可由白細(xì)胞和某些組織細(xì)胞分泌，已發(fā)現(xiàn)現(xiàn)6060余個(gè)成員，分子量多為余個(gè)成員，分子量多為810kda a。該家族。該家族成員依據(jù)其分子成員依據(jù)其分子n n端半胱氨酸的數(shù)目及其間隔，端半胱氨酸的數(shù)目及其間隔，可分為可分為亞家族（亞家族（n n端含端含cxccxc，x x為任一氨基酸）、為任一氨基酸）、亞家族（亞家族（n n端含端含cc

13、cc）、）、亞家族（亞家族（n n端含端含c c）、）、cx3ccx3c四個(gè)亞家族。四個(gè)亞家族。 三、細(xì)胞因子受體三、細(xì)胞因子受體 細(xì)胞因子的重要生物學(xué)特征之一是其須與相應(yīng)細(xì)胞因子的重要生物學(xué)特征之一是其須與相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用。換言之，受體結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用。換言之，只有表達(dá)只有表達(dá)特定細(xì)胞因子受體的細(xì)胞才能對(duì)相應(yīng)的細(xì)胞因子產(chǎn)特定細(xì)胞因子受體的細(xì)胞才能對(duì)相應(yīng)的細(xì)胞因子產(chǎn)生應(yīng)答生應(yīng)答。 細(xì)胞因子受體主要表達(dá)于細(xì)胞表面。某些情況細(xì)胞因子受體主要表達(dá)于細(xì)胞表面。某些情況下（尤其受強(qiáng)免疫原性物質(zhì)刺激），許多種類的細(xì)下（尤其受強(qiáng)免疫原性物質(zhì)刺激），許多種類的細(xì)胞因子受體可從膜表面脫落，成

14、為可溶性分子。這胞因子受體可從膜表面脫落，成為可溶性分子。這些游離形式的些游離形式的可溶性細(xì)胞因子受體可溶性細(xì)胞因子受體（soluble soluble cytokine receptorcytokine receptor）可與）可與膜型受體膜型受體競(jìng)爭(zhēng)，從而負(fù)競(jìng)爭(zhēng)，從而負(fù)向調(diào)節(jié)相應(yīng)細(xì)胞因子的生物學(xué)作用。向調(diào)節(jié)相應(yīng)細(xì)胞因子的生物學(xué)作用。（一）細(xì)胞因子受體的分類（一）細(xì)胞因子受體的分類 細(xì)胞因子受體主要根據(jù)其胞外結(jié)構(gòu)及細(xì)胞因子受體主要根據(jù)其胞外結(jié)構(gòu)及氨基酸序列的相似性被分為氨基酸序列的相似性被分為5 5個(gè)家族。個(gè)家族。型細(xì)胞因子受體型細(xì)胞因子受體（二）細(xì)胞因子受體的公有亞基（二）細(xì)胞因子受體的公

15、有亞基（圖（圖6-26-2） i i型和型和型細(xì)胞因子受體家族的多數(shù)成員由型細(xì)胞因子受體家族的多數(shù)成員由2 2個(gè)或個(gè)或2 2個(gè)以上亞單位組成，個(gè)以上亞單位組成，其中一個(gè)為信號(hào)轉(zhuǎn)其中一個(gè)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位，另一個(gè)為細(xì)胞因子特異性亞單位導(dǎo)亞單位，另一個(gè)為細(xì)胞因子特異性亞單位。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位常為若干種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位常為若干種細(xì)胞因子的公公有鏈有鏈(common chain)(common chain)，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 例如：例如：il-2il-2受體的受體的 鏈為鏈為il-2il-2、il-4il-4、il-7il-7、il-9il-9、il-15il-15受體的公有鏈；受

16、體的公有鏈；il-3il-3受體的受體的 鏈為鏈為il-5il-5、gm-csfgm-csf受體的公有鏈；受體的公有鏈；il-6il-6受體的受體的gp130gp130為為il-11il-11、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（cntfcntf）、白血病抑）、白血病抑制因子（制因子（liflif）、抑瘤素）、抑瘤素m m（osmosm）受體的公有鏈。）受體的公有鏈。公有鏈則使細(xì)胞因子的效應(yīng)具有重疊性，如公有鏈則使細(xì)胞因子的效應(yīng)具有重疊性，如il-2il-2與與il-4il-4、il-7il-7、il-9il-9等受體共有等受體共有 鏈，均可促進(jìn)鏈，均可促進(jìn)t t細(xì)胞增殖，從而彼此間可顯示代

17、償作用。細(xì)胞增殖，從而彼此間可顯示代償作用。 細(xì)胞因子特異性結(jié)合亞單位，也稱細(xì)胞因子特異性結(jié)合亞單位，也稱私有鏈私有鏈(private chain)(private chain)，其保證每一種細(xì)胞因子生物，其保證每一種細(xì)胞因子生物學(xué)效應(yīng)的特異性，例如：學(xué)效應(yīng)的特異性，例如：il-6il-6與與liflif受體均有受體均有g(shù)p130gp130，但胚胎干細(xì)胞僅表達(dá)，但胚胎干細(xì)胞僅表達(dá)liflif特異性受體亞特異性受體亞單位，故只有單位，故只有l(wèi)iflif才能維持胚胎干細(xì)胞處于不分才能維持胚胎干細(xì)胞處于不分化狀態(tài)。化狀態(tài)。第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞因子作用的共同特點(diǎn)細(xì)胞因子作用的共同特點(diǎn) 細(xì)胞因子種類繁多，

18、生物學(xué)效應(yīng)各異，但其細(xì)胞因子種類繁多，生物學(xué)效應(yīng)各異，但其作用具有某些共同的特點(diǎn)。作用具有某些共同的特點(diǎn)。（一）作用的多樣性（一）作用的多樣性 一種細(xì)胞因子可作用于多種細(xì)胞，取決于細(xì)一種細(xì)胞因子可作用于多種細(xì)胞，取決于細(xì)胞因子濃度、所作用靶細(xì)胞的類型、微環(huán)境中其胞因子濃度、所作用靶細(xì)胞的類型、微環(huán)境中其它細(xì)胞因子等條件，可產(chǎn)生多種生物學(xué)作用。它細(xì)胞因子等條件，可產(chǎn)生多種生物學(xué)作用。 如上所述，細(xì)胞因子的生物學(xué)作用極為多樣如上所述，細(xì)胞因子的生物學(xué)作用極為多樣，包括：參與細(xì)胞增殖和分化、生長(zhǎng)抑制、凋亡，包括：參與細(xì)胞增殖和分化、生長(zhǎng)抑制、凋亡、趨化和隨意運(yùn)動(dòng)；抵御病毒感染；介導(dǎo)細(xì)胞毒、趨化和隨意

19、運(yùn)動(dòng)；抵御病毒感染；介導(dǎo)細(xì)胞毒和促吞噬效應(yīng)；調(diào)節(jié)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)和促吞噬效應(yīng)；調(diào)節(jié)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間黏附；調(diào)節(jié)細(xì)胞膜蛋白（如間黏附；調(diào)節(jié)細(xì)胞膜蛋白（如mhcmhc、黏附分子、共、黏附分子、共刺激分子等）表達(dá)；促進(jìn)或調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、急性刺激分子等）表達(dá)；促進(jìn)或調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、急性期反應(yīng)蛋白、一氧化氮合成酶、磷脂代謝酶、蛋期反應(yīng)蛋白、一氧化氮合成酶、磷脂代謝酶、蛋白分解酶等的產(chǎn)生。白分解酶等的產(chǎn)生。（二）作用的高效性（二）作用的高效性 細(xì)胞因子與其受體高親和力結(jié)合，使細(xì)胞因細(xì)胞因子與其受體高親和力結(jié)合，使細(xì)胞因子的生物學(xué)作用具有高效性。在體內(nèi)，子的生物學(xué)作用具有高效性。在體內(nèi)，pmol

20、pmol（甚（甚至至fmolfmol）水平的細(xì)胞因子即可顯示明顯的生物學(xué)）水平的細(xì)胞因子即可顯示明顯的生物學(xué)效應(yīng)。例如，效應(yīng)。例如，1pg1pg干擾素即能保護(hù)干擾素即能保護(hù)100100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞抵萬(wàn)個(gè)細(xì)胞抵御御10001000萬(wàn)病毒顆粒的感染。萬(wàn)病毒顆粒的感染。（三）作用的局部性三）作用的局部性 細(xì)胞因子常以細(xì)胞因子常以自分泌自分泌（autocrineautocrine）和）和旁分泌旁分泌( (paracrineparacrine) )形式發(fā)揮效應(yīng)形式發(fā)揮效應(yīng)（圖（圖6-36-3），即主要作用于產(chǎn)），即主要作用于產(chǎn)生細(xì)胞本身或產(chǎn)生細(xì)胞的旁生細(xì)胞本身或產(chǎn)生細(xì)胞的旁鄰細(xì)胞。多種細(xì)胞因子在組鄰細(xì)胞。多

21、種細(xì)胞因子在組織局部形成細(xì)胞外信息網(wǎng)絡(luò)，織局部形成細(xì)胞外信息網(wǎng)絡(luò)，成為免疫細(xì)胞間或免疫細(xì)胞成為免疫細(xì)胞間或免疫細(xì)胞與其他細(xì)胞間相互作用的主與其他細(xì)胞間相互作用的主要信息分子之一。要信息分子之一。 此外，某些細(xì)胞因子也此外，某些細(xì)胞因子也可以可以內(nèi)分泌內(nèi)分泌（endocrineendocrine）形）形式作用于全身。式作用于全身。（四）作用的短暫性（四）作用的短暫性 通常情況下，細(xì)胞因子并非儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，通常情況下，細(xì)胞因子并非儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，而是接受特定刺激后，激活細(xì)胞因子基因，通過(guò)而是接受特定刺激后，激活細(xì)胞因子基因，通過(guò)轉(zhuǎn)錄、翻譯而合成蛋白產(chǎn)物并即刻分泌至胞外。轉(zhuǎn)錄、翻譯而合成蛋白產(chǎn)物并即刻

22、分泌至胞外。細(xì)胞因子的半壽期十分短暫，其合成過(guò)程也受到細(xì)胞因子的半壽期十分短暫，其合成過(guò)程也受到嚴(yán)密調(diào)控。因此，臨床上應(yīng)用細(xì)胞因子治療疾病，嚴(yán)密調(diào)控。因此，臨床上應(yīng)用細(xì)胞因子治療疾病，須持續(xù)大劑量給藥，從而易產(chǎn)生毒副作用。須持續(xù)大劑量給藥，從而易產(chǎn)生毒副作用。（五）作用的復(fù)雜性（五）作用的復(fù)雜性 細(xì)胞因子在體內(nèi)的生物學(xué)作用極為復(fù)雜，除細(xì)胞因子在體內(nèi)的生物學(xué)作用極為復(fù)雜，除上述的多樣性之外，還表現(xiàn)為：上述的多樣性之外，還表現(xiàn)為：1 1重疊性（或交叉性）重疊性（或交叉性） 不同的細(xì)胞因子受體可具有公有鏈，故不同不同的細(xì)胞因子受體可具有公有鏈，故不同細(xì)胞因子可能作用于同一種細(xì)胞，顯示相同或相細(xì)胞因子

23、可能作用于同一種細(xì)胞，顯示相同或相似的生物學(xué)作用。似的生物學(xué)作用。2 2雙向性雙向性 特定的細(xì)胞因子，在不同微環(huán)境中或作用的特定的細(xì)胞因子，在不同微環(huán)境中或作用的靶細(xì)胞不同，可能顯示完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。靶細(xì)胞不同，可能顯示完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。3 3網(wǎng)絡(luò)性網(wǎng)絡(luò)性 已證實(shí)：在生理或病理性因素作用下，機(jī)體已證實(shí)：在生理或病理性因素作用下，機(jī)體并非僅產(chǎn)生單一類型細(xì)胞因子，且特定生物學(xué)功并非僅產(chǎn)生單一類型細(xì)胞因子，且特定生物學(xué)功能也并非由單一類型細(xì)胞因子所執(zhí)行。通常情況能也并非由單一類型細(xì)胞因子所執(zhí)行。通常情況下，一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生可影響其他細(xì)胞因子的下，一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生可影響其他細(xì)胞因子的合成、

24、釋放和功能。合成、釋放和功能。 簡(jiǎn)言之，各種細(xì)胞因子在體內(nèi)形成極為復(fù)雜簡(jiǎn)言之，各種細(xì)胞因子在體內(nèi)形成極為復(fù)雜的相互影響、相互制約關(guān)系，并以網(wǎng)絡(luò)的形式發(fā)的相互影響、相互制約關(guān)系，并以網(wǎng)絡(luò)的形式發(fā)揮作用。揮作用。 細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)性具體表現(xiàn)為：細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)性具體表現(xiàn)為： 1 1）一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子；同一種細(xì)胞因）一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子；同一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生；子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生； 2 2）不同細(xì)胞因子對(duì)同一細(xì)胞的作用可表現(xiàn)為相互）不同細(xì)胞因子對(duì)同一細(xì)胞的作用可表現(xiàn)為相互協(xié)同或拮抗；協(xié)同或拮抗； 3 3）某些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)或抑制其他細(xì)胞因子的產(chǎn)）某些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)或抑制其他細(xì)胞因

25、子的產(chǎn)生；生； 4 4）細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)本身及其他細(xì)胞因子受體表達(dá)；）細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)本身及其他細(xì)胞因子受體表達(dá)；膜結(jié)合型細(xì)胞因子可轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛图?xì)胞因子；細(xì)胞膜結(jié)合型細(xì)胞因子可轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛图?xì)胞因子；細(xì)胞因子的生物學(xué)活性可受其他細(xì)胞因子或某些細(xì)胞因因子的生物學(xué)活性可受其他細(xì)胞因子或某些細(xì)胞因子拮抗物的調(diào)節(jié)。子拮抗物的調(diào)節(jié)。4 4細(xì)胞因子的抑制性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的抑制性調(diào)節(jié) 目前已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在如下目前已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在如下4 4類類細(xì)胞因子拮抗物（圖細(xì)胞因子拮抗物（圖6-46-4）：）：（1 1）天然細(xì)胞因子受體拮抗物）天然細(xì)胞因子受體拮抗物：此類分子存在于正常人體內(nèi)，其此類分子存在于正常人體內(nèi)，其與細(xì)胞因子

26、受體結(jié)合，但并不啟與細(xì)胞因子受體結(jié)合，但并不啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，故可競(jìng)爭(zhēng)性抑動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，故可競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞因子與靶細(xì)胞受體結(jié)合。制細(xì)胞因子與靶細(xì)胞受體結(jié)合。例如：例如：il-1il-1受體拮抗劑（受體拮抗劑（il-1rail-1ra）可與可與il-1ril-1r結(jié)合，但無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，結(jié)合，但無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷從而阻斷il-1il-1 、il-1il-1 與與il-1ril-1r結(jié)合。結(jié)合。（2 2）可溶性細(xì)胞因子受體）可溶性細(xì)胞因子受體： 此類受體可與細(xì)胞因子結(jié)合，從而此類受體可與細(xì)胞因子結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞因子與靶細(xì)胞的膜受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞因子與靶細(xì)胞的膜受體結(jié)合。例如：結(jié)合。例如：i

27、l-2il-2、il-4il-4、il-6il-6、il-7il-7、ifnifn 、tnftnf 、tnftnf 、liflif等受體的胞外等受體的胞外段可被酶解為可溶性受體，后者與分泌段可被酶解為可溶性受體，后者與分泌型細(xì)胞因子結(jié)合，從而抑制這些細(xì)胞因型細(xì)胞因子結(jié)合，從而抑制這些細(xì)胞因子的效應(yīng)。子的效應(yīng)。（3 3）具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用）具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子的細(xì)胞因子： il-4 il-4、il-10il-10、il-il-1111、tgf-tgf- 等均為可下等均為可下調(diào)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)調(diào)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)的重要細(xì)胞因子。的重要細(xì)胞因子。第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用及其機(jī)制細(xì)胞因子的

28、生物學(xué)作用及其機(jī)制一、細(xì)胞因子的生物學(xué)作用一、細(xì)胞因子的生物學(xué)作用 （一）參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育（一）參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育 1. 1. 免疫細(xì)胞的起源與分化免疫細(xì)胞的起源與分化（圖（圖6-56-5） 骨髓造血干細(xì)胞分化為不同譜系的血細(xì)胞（免骨髓造血干細(xì)胞分化為不同譜系的血細(xì)胞（免疫細(xì)胞）受各類細(xì)胞因子的嚴(yán)格調(diào)控。疫細(xì)胞）受各類細(xì)胞因子的嚴(yán)格調(diào)控。2 2t t細(xì)胞和細(xì)胞和b b細(xì)胞的分化與成熟細(xì)胞的分化與成熟 t t、b b細(xì)胞分別在胸腺和骨髓分化、發(fā)育、成熟。細(xì)胞分別在胸腺和骨髓分化、發(fā)育、成熟。此過(guò)程中，中樞免疫器官局部微環(huán)境是影響淋巴細(xì)此過(guò)程中，中樞免疫器官局部微環(huán)境是影響淋巴細(xì)胞分

29、化、發(fā)育的關(guān)鍵因素。其中，各類細(xì)胞因子是胞分化、發(fā)育的關(guān)鍵因素。其中，各類細(xì)胞因子是構(gòu)成局部微環(huán)境的重要組份。構(gòu)成局部微環(huán)境的重要組份。3 3免疫細(xì)胞在外周組織中的分化免疫細(xì)胞在外周組織中的分化 某些進(jìn)入外周血的免疫細(xì)胞，其進(jìn)一步分化發(fā)某些進(jìn)入外周血的免疫細(xì)胞，其進(jìn)一步分化發(fā)育也有賴于細(xì)胞因子的參與。例如：外周血單核細(xì)育也有賴于細(xì)胞因子的參與。例如：外周血單核細(xì)胞分化為樹(shù)突狀細(xì)胞或不同組織的巨噬細(xì)胞，均需胞分化為樹(shù)突狀細(xì)胞或不同組織的巨噬細(xì)胞，均需局部細(xì)胞因子參與。局部細(xì)胞因子參與。（二）參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)（二）參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié) 在免疫應(yīng)答的全過(guò)程，不同種類細(xì)胞因子在不在免疫應(yīng)答的全

30、過(guò)程，不同種類細(xì)胞因子在不同環(huán)節(jié)分別發(fā)揮重要作用。同環(huán)節(jié)分別發(fā)揮重要作用。 例如：例如：ifnifn等可誘導(dǎo)抗等可誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞表達(dá)原遞呈細(xì)胞表達(dá)mhcmhc分子，從而促進(jìn)抗原遞呈作用；分子，從而促進(jìn)抗原遞呈作用；il-2il-2、il-4il-4、il-5il-5、il-6il-6等可促進(jìn)等可促進(jìn)t/bt/b細(xì)胞激活、增細(xì)胞激活、增殖和分化；趨化因子可誘導(dǎo)不同免疫細(xì)胞的定向運(yùn)殖和分化；趨化因子可誘導(dǎo)不同免疫細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng)，并參與其激活；動(dòng)，并參與其激活；tnftnf等參與免疫效應(yīng)階段的胞毒等參與免疫效應(yīng)階段的胞毒作用；等等。作用；等等。 此外，細(xì)胞因子還發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。此外，細(xì)胞因

31、子還發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。一般情況下，多數(shù)細(xì)胞因子具有正向調(diào)節(jié)作用；但一般情況下，多數(shù)細(xì)胞因子具有正向調(diào)節(jié)作用；但tgf-tgf- 、il-10il-10等則具有重要的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。等則具有重要的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。 cytokines of innate and adaptive immunity （三）介導(dǎo)固有免疫和炎癥反應(yīng)（三）介導(dǎo)固有免疫和炎癥反應(yīng) 多種細(xì)胞因子參與天然免疫和炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)多種細(xì)胞因子參與天然免疫和炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)及其效應(yīng)。其中，及其效應(yīng)。其中，il-6il-6、il-1il-1、ifnifn、tnftnf和趨化因和趨化因子家族是啟動(dòng)抗菌性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，又被稱子家族是啟

32、動(dòng)抗菌性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，又被稱為促炎細(xì)胞因子（為促炎細(xì)胞因子（pro-inflammatory cytokinepro-inflammatory cytokine）。）。 細(xì)胞因子可介導(dǎo)不同炎癥效應(yīng)，例如：多種促細(xì)胞因子可介導(dǎo)不同炎癥效應(yīng)，例如：多種促炎細(xì)胞因子可促進(jìn)炎癥細(xì)胞表達(dá)黏附分子，從而增炎細(xì)胞因子可促進(jìn)炎癥細(xì)胞表達(dá)黏附分子，從而增強(qiáng)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，促進(jìn)白細(xì)胞強(qiáng)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，促進(jìn)白細(xì)胞的炎性滲出；的炎性滲出；il-1il-1、il-6il-6、tnftnf、趨化因子等可促、趨化因子等可促進(jìn)炎癥細(xì)胞激活，增強(qiáng)它們的吞噬和殺傷作用；趨進(jìn)炎癥細(xì)胞激活，增強(qiáng)

33、它們的吞噬和殺傷作用；趨化因子可介導(dǎo)炎癥細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)它們向炎化因子可介導(dǎo)炎癥細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)它們向炎癥灶集聚；癥灶集聚； 在炎癥反應(yīng)早期，在炎癥反應(yīng)早期，il-1il-1、il-6il-6、tnftnf可促進(jìn)肝臟產(chǎn)可促進(jìn)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白（生急性期蛋白（acute phage proteinacute phage protein），增強(qiáng)機(jī)），增強(qiáng)機(jī)體抵御致病微生物的侵襲（圖體抵御致病微生物的侵襲（圖6-66-6）；）；il-1il-1、il-6il-6、tnftnf還是內(nèi)源性致熱原，可作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，引還是內(nèi)源性致熱原，可作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱；某些細(xì)胞因子具有致痛作用；等等。起發(fā)熱；某些細(xì)胞因子具有致痛作用；等等。 此外，細(xì)胞因子在機(jī)體抗感染的天然免疫機(jī)制此外，細(xì)胞因子在機(jī)體抗感染的天然免疫機(jī)制中發(fā)揮重要作用。例如：干擾素可抑制病毒在體內(nèi)中發(fā)揮重要作用。例如：干擾素可抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制并抗病毒感染；復(fù)制并抗病毒感染；il-15il-15、il-12il-12等可分別促進(jìn)等可分別促進(jìn)nknk細(xì)胞增殖及其胞毒作用；細(xì)胞增殖及其胞毒作用；ifn-ifn- 、tnftnf等可激活巨噬等可激活巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)其吞噬和殺傷作用；等等。細(xì)胞，并促進(jìn)其吞噬和殺傷作用；等等。 （四）決定免疫應(yīng)答類型（四）決定免疫應(yīng)答類型 近年發(fā)現(xiàn)，同